1. Afektivne motnje – motnje čustvovanja (str. 386)



2. KOLOKVIJ – PSIHOFARMAKOLOGIJAContents TOC \o "1-3" \h \z \u 1.1. Afektivne motnje – motnje ?ustvovanja (str. 386) PAGEREF _Toc441734805 \h 1Zna?ilnosti motenj ?ustvovanja PAGEREF _Toc441734806 \h 1Major depression PAGEREF _Toc441734807 \h 2Bipolar disorder PAGEREF _Toc441734808 \h 2Risk factors PAGEREF _Toc441734809 \h 3?tudije na ?ivalih PAGEREF _Toc441734810 \h 3Terapije za afektivne motnje PAGEREF _Toc441734811 \h 4Neurochemical basis of mood disorders PAGEREF _Toc441734812 \h 7Measuring neurochemical differences: PAGEREF _Toc441734813 \h 92.Tesnobnostne motnje (anxiety disorders) PAGEREF _Toc441734814 \h 9Glavne skupine tesnobnostnih motenj PAGEREF _Toc441734815 \h 10Animal models/tests PAGEREF _Toc441734816 \h 13Zdravljenje PAGEREF _Toc441734817 \h 13Nevrobiologija anksioznosti in anksiolitikov PAGEREF _Toc441734818 \h 153.SHIZOFRENIJA PAGEREF _Toc441734819 \h 18Vrste PAGEREF _Toc441734820 \h 18?tudije na ?ivalih PAGEREF _Toc441734821 \h 19Etiologija PAGEREF _Toc441734822 \h 20Nevrobiologija PAGEREF _Toc441734823 \h 20Zdravljenje PAGEREF _Toc441734824 \h 201. Afektivne motnje – motnje ?ustvovanja (str. 386)Zna?ilnosti motenj ?ustvovanjaDSM-IV govori o dveh osnovnih tipih motnje: o depresivni (unipolarni) in bipolarni motnji. Pri obeh so zna?ilna ekstremna (ali neustrezna?) ?ustvena stanja. Unipolarna motnja predstavlja cikli?ne spremembe z obdobji globoke ?alosti (disforije), nezmo?nostjo ob?utenja veselja (anhedonija), nezainteresiranosti in negativnega mi?ljenja. Bipolarna motnja je prav tako cikli?na, poleg depresivnih obdobij ?alosti pa ima oseba ?e mani?na obdobja, ko ob?uti katarzi?no veselje, mo?no samozavest, ob?utek nepremagljivosti ipd.Major depressionOb?utki ?alosti, nemo?i, pasivnost, pomankanje energije. Ti ob?utki so obi?ajni in jih do?ivljamo vsi, ?e pa trajajo predolgo ali so zelo intenzivni in ovirajo posameznikovo ?ivljenje, potem to stanje prepoznamo kot klini?no depresijo. Spremljajo jih tudi ob?utki osamljenosti (po navadi se oseba izolira od okolice), (du?evne) bole?ine, razmi?ljanje in na?rtovanje samomora, ?e omenjeni anhedonija in disforija, ob?utki ni?vrednosti, brezupnosti, krivde, obupa. Pove?a se obrat navznoter in dvom, skepti?nost. Vedenjsko se poka?e v pasivnosti, izoliranosti od socialnih odnosov, izgubi apetita ali pa ravno obratno – po?re?nost. Zna?ilni znaki so tudi nespe?nost (sprememba ritma spanja), pogostej?i jok, izgubljeni ali zmanj?anji ?elji po spolnih odnosih, izgubo ambicij, ciljev in motivacije, utrujenost, neodlo?nost, te?ko se koncentrirajo. Nizko samovrednotenje in nizka samopodoba, brezupnost v prihodnosti, nesmiselnost. Velikokrat veliko ?asa pre?ivijo v postelji oz. v hi?i, ne skrbijo za osebno higieno. Lahko se razvijejo kroni?ne bole?ine (DSM-IV).15-20% populacije naj bi do?ivljalo ob?utke depresije v vsakem trenutku.?e je ne zdravimo, naj bi en cikel trajal nekje 6-9 mesecev, potem pa se oseba po?asi stabilizira. Ko se enkrat pojavi se lahko ponovi, ?e bolj intenzivno.Onset (Za?etek pojavnosti) se vedno bolj zmanj?uje, vedno mlaj?i so diagnosticirani z depresijo.Pri mo?ki populaciji zboli nekje 3-4%, pri ?enski pa nekje 5-9%.Bipolar disorderZna?ilna so cikli?na stanja depresije (opisane zgoraj) in manije. V mani?ni fazi je glavni oz. osnovni ob?utek vzhi?enosti, osebi se mo?no pove?a samozavest in ob?utek pomembnosti, polni so energije, zmanj?a se potreba po spanju. Govorijo ve? kot po navadi in hitreje, z mo?nej?imi poudarki in ritmom. Misli so lahko zmedene, jih je veliko (?flight of ideas or that thoughts are racing?), lahko pa besede hitreje asociirajo, se jim tako izbolj?a govor in besedni zaklad. Hitro jim ska?e pozornost, te?ko se osredoto?ijo na eno stvar, ve?ino ?asa so vznemirjeni. Nekateri se bolj ukvarjajo z aktivnostmi, ki so usmerjene k dolo?enem cilju in lahko dose?ejo vrhunske rezultate, ?e je energija primerno usmerjena. Sprejemajo impulzivne odlo?itve ?excess involvement in pleasurable activities that have a high potential for painful consequences (sexual indiscretions, foolish investment, excessive buying)?. Nekatere osebe so tudi bolj razdra?ljive, agresivne in nepotrpe?ljive do drugih, ki ne zmorejo toliko kot one. La?ja oz. sorodna obliko bipolarne motnje se imenuje ?cyclothymia? - ciklotimija. S tem izrazom ozna?ujemo trajno nestabilnost razpolo?enja, ki vsebuje periode bla?je depresije in periode bla?je ?ustvene privzdignjenosti. Motnja mora trajati vsaj 2 leti in prizadeta oseba ni nikoli ve? kot 2 meseca brez opisanih simptomov. Pogosto jo sre?ujemo pri sorodnikih bolnikov z bipolarno motnjo in pri nekaterih se s ?asoma res razvije bipolarna motnja. Pacienti s ciklotomijo velikokrat zaidejo v bolezni odvisnosti, saj ?utijo nenehno potrebo po bla?enju razpolo?enjskih motenj. ponavadi se ciklotomija za?ne v zgodnjem odraslem obdobju.Incidenca bipolarne motnje je enaka pri obeh spolih: 1%Onset je po navadi med 20 in 30 let, cikli?no pa naj bi trajala celo ?ivljenje.Veliko oseb z bipolarno motnjo se ukvarja z umetnostjo, so ustvarjalni.Genetska predispozicija igra ve?jo vlogo kot pri depresivni motnji.Risk factorsGenetics and heritability:Da genetika vpliva, ka?ejo predvsem ?tudije med enojaj?nimi in dvojaj?nimi dvoj?ki. Verjetnost, da bosta oba enojaj?na dvoj?ka imela depresivno motnjo je 65%, medtem ko je pri dvojaj?nih dvoj?kih 20% mo?nosti. Genetika pa ni vse.Stress: Almost all depressed patients have increased level of cortisol and related stress hormon. Also, in the early morning&evening blood cortisol level of normal controls goes down but not so much in depressed patients. Prav tako se za razliko od kontrolne skupine pri depresivnih ne zmanj?a delovanje HPA osi, ?e dodamo glukokortikoid kot je DEX (dexamethasone), ki naj bi aktiviral negativno povratno zanko in zaviral delovanje hipotalamusa.Dolgoro?en stres slabo vpliva na na? organizem: oslabi imunski sistem in delovanje organov; pove?a se atrofija nevronov v hipokampusu, ki povzro?a manj?e kognitivne sposobnosti (okvarjena koncentracija, delovni spomin); povzro?i neravnovesje serotonina, kar lahko povzro?a anksioznost in hormonske spremembe v hipotalamusu.Mladi?ki podgan, ki so jih izpostavili zgodnjemu stresu, ka?ejo stresno povi?ane ACTH in kortizol, stalno povi?an mo?ganski CRF in trajno povi?ano izra?anje gena za CRF.Spremenjeni biolo?ki ritmi: Osebe z depresivno motnjo imajo okvarjene cirkadiadne ritme, ki vodijo na? ritem spanja in budnosti. Za razliko od kontrolne skupine, so ti dalj ?asa budni v postelji in ne morejo zaspati; v spanju imajo ve? REM faz, ki so bolj kratkotrajne in intenzivnej?e (njihove o?i se v tej fazi bolj intenzivno premikajo) in manj faz globokega spanca (3 in 4). Pomankanje tega povzro?i ve?kratno zbujanje oseb ?ez no? in utrujenost zjutraj.Melatonin lahko resinhronizira cirkadiane ritme in cikle spanja. Agonist melatoninskih R agomelatin uporabljajo za ponastavitev cirkadianega ritma. Agomelatin lahko ima tudi antidepresivno delovanje.?tudije na ?ivalihNe moremo preve? posplo?evati. Najbolj podobni so psihomotori?ni znaki, tudi nevroendokrini odzivi, preu?ujejo pa tudi kognitivne spremembe in spremembe pri spanju ter prehranjevanju.Metode:Z rezerpinom izzvana sedacija je uporabljena za preverjanje delovanja novih antidepresivov. Poskusni ?ivali dajo reserpin, ki ireverzibilno zavre vezikularni monoaminski transporter (VMAT), iz?rpa vse zaloge monoaminov in zavira delovanje monoaminov – dopamina, noradrenalina in serotonina. Deluje dolgotrajno, saj organizem potrebuje nekaj ?asa, da spet obnovi rezerve). Tako jo umirijo (?sedation?) in povzro?ijo ?depresivne u?inke?, potem pa dodajo novo zdravilo in gledajo, ?e ta zavira delovanje reserpina (je antagonist) ali pa deluje obratno od njega (?reverse effects?) in zmanj?a depresivne znake. Gledajo predvsem razlike v psihomotori?nih dejavnostih, ki se ob uporabi reserpina zmanj?ajo, upo?asnijo, pa tudi ?ptosis? (pove?enje vek), hipersekrecijo solz in sline.Minus je, da deluje le na monoamine in njihovo neravnovesje. – depresija ima veliko vzrokovVedenjski obup ali vsiljeni test plavanja: Mi?i so postavljene v majhen okrogel prostor z vodo, kjer morajo plavati, ?e ho?ejo ostati nad vodo in nimajo mo?nosti izhoda. Po dolo?enem ?asu se mi?ke nehajo truditi in izvajajo minimalno gibanje, ki jih ?e dr?i nad vodo (?freezing?). To vedenje lahko primerjamo s pasivnim vedenjem pri depresiji ali vedenjem pri testih nau?ene nemo?i (?learned helplessness?). Ko mi?ki dodamo dolo?eno zdravilo – antidepresiv, bo mi?ka dlje ?asa posku?ala plavati in se bo kasneje vdala. Glede na sam zapozneli ?as predaje se meri u?inkovitost zdravila, merijo pa se tudi drugi parametri.Test vpetosti za rep: Mi?i pritrdijo za rep in opazujejo trajanje premikov, ko se mi? poskusi re?iti (?as aktivnosti do otrplosti). Nepremi?nost ka?e manj?o razpolo?enjsko aktivnosti, vdanost v usodo.Test nau?ene nemo?i: ?ivali izpostavimo neprijetnemu dra?ljaju kot je elektri?ni ?ok v tleh, za ve? ur ali dni. ?e jih premestimo v varno okolje, kjer lahko izid spremenijo (se umaknejo), ne bodo znale pravilno odreagirati.Model Kroni?nega stresa zaradi socialnega umika Uporablja za nastanek stresa princip vdora tujega osebka v dom drugega. ?ival namestimo k dominantni ?ivali v njeno kletko, kar spro?i neletalno agresivnost. ?ivali ka?ejo depresivno vedenje, vklju?no z manj?o motori?no aktivnostjo, raziskovanjem, paritvenim obna?anjem in socialnim umikom.Lo?itev mladi?a od matere: S testom se lahko poka?e vpliv zgodnjega stresa na razvoj depresivnih znakov. Stres se inducira z nekajurno, dnevno, a ve?tedensko prekinitvijo stika z materjo ?e takoj ob rojstvu nove mi?ke. S tem testom lahko merimo tudi dolgoro?ne nevroendokrine in vedenjske u?inke stresa. Rezultati ka?ejo (Nemeroff, 1998), da ?early stress? povzro?i dolgoro?ne spremembe v delovanju kortikotropnih hormonov (CRF – corticotropin-releasing factors) in delovanju gena za CRF.Omejevanje spanja: ?ivali ka?ejo mani?ne simptome, insomnijo, hiperaktivnost, razdra?ljivost, agresijo, hiperseksualnost, stereotipno vedenje. Mi?i brez Clock gena ka?ejo vse navedene simptome, mani?no vedenje, motene cirkadiane ritme, manj spanja, iskanje drog (kokain, stimulacije).Terapije za afektivne motnjeAntidepresiviZaviralci MAO (MAOIs) : Zavirajo monoaminsko oksidazo, encim, ki razgrajuje monoaminske nevrotransmiterje (dopamin, noradrenalin in serotonin). Tako povzo?ajo ve? 5-HT, NA in DA v sinapti?nih ?pranjah in (v ve?ini?) ve?jo eksitacijo nevronov, na katere delujejo. Vseeno se antidepresivni u?inki pojavijo ?ele ?ez nekaj tednov, kar pripisujejo vlogo adaptaciji receptorjev (down-regulation) in sekundarnih obve??evalcev (up-regulation of cAMP). ?tevilo receptorjev se zmanj?a in so tako bolj ob?utljivi na nevrotransmiterje in njihovo delovanje, ?tevilo cAMP pa se pove?a in tako tudi celi?no delovanje (pove?a se neodvisno od ?tevila receptorjev). Prvi uporabljeni antidepresivi, (v 50ih je bil odkrit iproniazid, po naklju?ju) imajo veliko nevarnih stranskih u?inkov, zaradi ?esar se zelo malo uporabljajo: nespe?nost, pove?anje te?e, hipertenzija, drug interactions, imajo posebno dieto. Zaradi pove?anja nivoja NA v simpati?nem delu PNS in v CNS, se pove?a tudi u?inek drugih zdravil, ki modulirajo NA odziv (nosni spreji, antiastmatiki, amfetamini, kokain), kar povzro?i ?e ve?ji krvni pritisk (in posledi?no glavobol, potenje, omedlevico, bruhanje, v?asih kap) in telesno T. Negativno vplivajo tudi na jetra (MAO-Is inhibirajo delovanje citokroma P450, encima, odgovornega za razgradnjo barbituratov, alkohola, opiatov, aspirina in veliko drugih snovi. ?e ta ne deluje, je velik problem. Prav tako MAO-Is deaminira tiramin, njegovo pove?anje pa vodi v ve?je spro??anje NA, kar je opisano ?e zgoraj) in mo?gane. npr. Phenelzine (Nardil)RIMA: Reverzni inhibitorji MAO-A. Delujejo na enak na?in kot MAO-Is, le da niso ireverzibilni. Npr. maklobemidTricikli?ni antidepresivi (TCAs): Imajo tricikli?no obliko. Delujejo tako, da se ve?ejo na presinapti?ne transportne proteine in posledi?no zavirajo ponovni prevzem nevrotransmiterjev, predvsem NA in 5-HT. Prav tako kot pri MAOIs akutni u?inki niso tako pomembni kot dolgoro?na (nekajtedenska) sinapti?na adaptacija. Nekateri TCAs so bolj selektivni za en in nekateri za drugi NT. Od te lastnosti pa so odvisni tudi stranski u?inki zdravila. TCAs zavirajo tudi Ach (kar povzro?a suha usta, zaprtje, te?je uriniranje, omotico, moten spomin in vid), Histamin (pove?a utrujenost in umiritev) in alfa-adrenergi?ne R (kardiovaskularne motnje), ki ravnotako pove?ajo ?tevilo stranskih u?inkov. npr. Imipramin (Tofranil), TianeptinAntidepresivi druge generacije: SSRI in SNRI (?selective serotonin (noradrenalin) reuptake inhibitors?). SSRI so prva izbira, saj so v splo?nem najbolj varni. Dajejo jih tudi osebam s pani?nimi in anksioznimi motnjami, OCD, obesity & alcoholism. Delujejo na podoben na?in kot TCAs, prav tako niso ni? hitrej?i ali bolj u?inkoviti, so pa bolj selektivni za 5-HT in NA, zato povzro?ajo manj nevarnih stranskih u?inkov. Stranski u?inki so zato druga?ni od drugih antidepresivov, tudi zato, ker vplivajo na povi?anje 5-HT v celotnem CNS, lahko povzro?ajo pove?ano anksioznost, nemirnost, motori?ne motnje, mi?i?no rigidnost, slabost, nespe?nost, motnje GI sistema, motena seksualnost (?sexual dysfunction?), serotonin syndrome (?e SSRIs interacts z ostalimi agonisti 5-HT receptorjev ali normalnim metabolizmom SSRI-jev; povzro?ajo nemir, vznemirjenost, zmedenost, ataksijo, mi?i?ne kr?e, tresavico, drisko, povi?an krvi pritisk in sr?ni utrip). SSRI prav tako za razliko od ostalih povzro?ajo fizi?no odvisnost (~60%). SSRI: npr. Fluoxetine (Prozac), Sertraline (Zoloft), Citalopram (Celexa). SNRI: Reboksetin (Edronax). Novej?i antidepresivi spet posku?ajo vplivati tako na NA in 5-HT (?dual NA/5-HT modulators?) in biti ?e bolj selektivni. Dober primer je Mirtazapin (Remeron). Antidepresivi tretje generacije – so v fazi testiranj. Z ve?jo selektivnostjo posku?ajo zmanj?ati side effects; i??ejo na?ine za hitrej?e delovanje; posku?ajo najti nove na?ine delovanja, kot so CRF receptor antagonism (zaviranje delovanja CRFs) in oja?anje delovanje cAMP (BNDFs delujejo na cAMP sistem in ga up-regulirajo na ve? delih v kaskadi. Antidepresivi pove?ajo delovanje med G-proteini in adenil ciklazo, pove?a koli?ino PKA (cAMP dependent protein kinase A), pove?a koli?ino ?cAMP response element binding? proteina (CREB). CREB je ?transductor factor?, ki spro?i izdelovanje, sintezo proteinov: BDNFs in nekatere druge).Atipi?ni antidepresivi Stranski u?inki so precej odvisni od posameznika. npr. Maprotiline (Ludiomil)NMDA receptorski antagonist in AMPA agonist ketamin ima hiter nastop delovanja (nekaj ur) in zmanj?a simptome depresije. Ketamin zni?a delovanje NMDA receptorjev in krepi aktivnost glutamata na AMPA R – antidepresivni u?inek. Hitri antidepresivni u?inek pri odtegnitvi spanja oja?a AMPA-spro?eno sinapti?no plasti?nost. U?inek deluje od 1-3 tedne. Galanin je nevropeptid s pomembno vlogo v razpolo?enjskih motnjah. Uravnava hranjenje, kognitivne sposobnosti spanje, spolno aktivnost, odgovore na stres.Je zaviralni modulator NA in 5-HT s hiperpolarizacijo in zmanj?anjem spro??anja prena?alcev v limbi?nem sistemu in v korteksu. Agonisti GalR2 imajo antidepresivne u?inke, agonisti GalR1 in GalR3 povzro?ijo depresiji podobno vedenje.Elektrokonvulzivna terapija (ECT) Predstavljena v 1938. Je bolj varna kot uporaba drog, z manj stranskimi u?inki in je nebole?a (zaradi anestezije, mi?i?ne relaksacije in oksigenacije). Ka?e med 80-90% u?inkovitost. Zaradi dra?jega in kompliciranega postopka se uporablja le pri tistih, na katere psihofarmaki ne delujejo. ECT povzro?i pove?ano delovanje 5-HT, NA, DA in GABA. Postopek je treba ponoviti ve?krat tedensko nekaj tednov za najbolj?o u?inkovitost. Uporaba ECT se je zmanj?ala tudi zaradi javnega pritiska. Stranski u?inki so moten spomin, zmedenost, anterogradna amnezija (nekaj tednov po terapiji si te?je/ne morejo zapomniti).Transkranialna magnetna stimulacija3987800283845Receptor ?sequestration? - umik receptorja iz membrane. Ne ve pa se, kam in kako to?no gre (ve? mo?nosti). Malo (!) vpliva na desenzitizacijo celice na dolo?en receptor. Veliko je vplivov, ki desenzitizirajo receptor (npr. fosforilacija) in tako spremenijo njegovo aktivnost. Zmanj?anje ?tevila receptorjev lahko povzro?i manj?a transkripcija mRNA ali pa pove?ana degradacija receptorjev. ?tevilo receptorjev ni nujno povezano z aktivacijo cAMP.Pove?anje ?tevila receptorjev je po navadi povezano s pove?ano transkripcijo mRNA.00Receptor ?sequestration? - umik receptorja iz membrane. Ne ve pa se, kam in kako to?no gre (ve? mo?nosti). Malo (!) vpliva na desenzitizacijo celice na dolo?en receptor. Veliko je vplivov, ki desenzitizirajo receptor (npr. fosforilacija) in tako spremenijo njegovo aktivnost. Zmanj?anje ?tevila receptorjev lahko povzro?i manj?a transkripcija mRNA ali pa pove?ana degradacija receptorjev. ?tevilo receptorjev ni nujno povezano z aktivacijo cAMP.Pove?anje ?tevila receptorjev je po navadi povezano s pove?ano transkripcijo mRNA.Zdravljenje z litijevim karbonatom (Carbolith, Eskalith) predvsem za zdravljenje bipolarne motnje, saj uravnovesti tako pozitivna kot negativna ekstremna razpolo?enja. Pri osebah z bipolarno motnjo je omililo in skraj?alo mani?no epizodo za 60-80%, manj pa deluje na depresivno fazo, zato bolniki ve?krat dobivajo tudi antidepresivna zdravila. Zdravilo zelo (!) zmanj?a pogostost mani?no-depresivnih faz (str. 400). Litijev karbonat pove?a nivo mo?ganskega triptofana, deluje na NTs, pove?a spro??anje 5-HTs in zavira spro??anje kateholaminov. Predvideva pa se, da je njegova funkcija bolj pomembna zaradi delovanja na sekundarne obve??evalce, saj lahko tudi neodvisno od NTs vpliva na adenil ciklazo, PIP (?phosphoinositide?), GPCR in nevrotrofi?ne faktorje. Stranski u?inki so blagi: pove?ana ?eja in uriniranje, zmanj?ana koncentracija in spomin, utrujenost, tresavica in pove?anje telesne te?e. Ob prevelikih dozah je lahko tudi zelo toksi?no, stalno spremljanje nivoja litija v krvi. Odstrani se preko ledvic. Za zdravljenje bipolarne motnje so se razvila tudi druga zdravila s podobnim delovanjem, a druga?nimi stranskimi u?inki. (Valproat, Karbamazepin: antikolvunzanta)Vsa zdravljenja ne pomagajo vsem, nimamo tak?nega zdravila, zato treba poiskati najbolj?i na?in za vsakega posameznika (dolgotrajno). Zdravljenje je kroni?no, rabi nekaj tednov, da sploh za?ne delovati (antidepresivi).Kroni?ni u?inki antidepresivov ka?ejo down-regulacijo predvsem beta-adrenergi?nih receptorjev in 5-HT2 receptorjev ter pove?an fiziolo?ki odziv na 5-HT.Important to add (str 395): Although we are treating antidepressant drugs and drugs used for anxiety as seperate entities, we would like to make it clear that the distinction is often more semantic than real. As we noted earlier, stress and anxiety are components od affective disporders and the trend in drug treatment further blurs the distinction. Antidepressant drugs reduce the anxiety that acompanies depression and they are increasingly being used to treat anxiety disorders unrealated to depression. Nefarmakolo?ki pristop je omejevanje spanja, elektrokonvulzivne terapije, TMS, vzpodbujanje vagusa in globoka mo?ganska stimulacija.Dodajanje nutriento v/pravilna prehrana/zdrav ?ivljenjski slog Neurochemical basis of mood disordersMonoaminska hipotezaDepression is caused by low levels of monoamines and mania with excess monoamine activity.Sklepali na podlagi delovanja reserpina (zaradi zaviranja VMAT povzro?a pomankanje monoaminov in njihovega delovanja; vedenje, predvsem motorika, ob tem je podobna depresivnem stanju); zaradi delovanja antidepresivov MAO-Is in TCAs (pove?ajo spro??anje monoaminov (5HT in NA) in zmanj?ujejo ponovni prevzem – zmanj?ujejo depresivna vedenja); zaradi u?inkov amfetaminov in kokaina (ob spro??anju kateholaminov najprej stanje podobno mani?nemu, po porabi in pomankanju NTs pa stanje podobno depresiji).SerotoninMerjenje serotonina: lahko merimo metabolite v krvi, urinu ali CSF (5-HIAA) ali pa prekurzorja (Triptofan) – Triptofanski test. ?e se pojavijo znaki depresije, pomeni, da je oseba ob?utljiva in ?e samo pomankanje serotonina lahko vodi v depresijo, druga?e pa je oseba zdrava.Gen za SERT ima dva alela – dolgega (l) in kratkega (s), ki je okvarjen in lahko ob stresnem dra?ljaju vpliva na razvoj depresije. Interakcija stres-gen lahko razlo?i, zakaj se ne odzovejo vsi na stres z depresijo in zakaj vsi s kratkim alelom ne razvijejo depresije.Predvsem se pri avtopsijah nezdravljenih oseb poka?e pove?ana gostota postsinapti?nih 5-HT2 R,kar nakazuje na prilagoditev receptorjev na pomankanje serotonina (up-regulacija). Antidepresivi zmanj?ajo ?tevilo 5-HT2R.Pove?ana aktivnost v orbitofrontalni skorji in amigdali. Ve? spodaj.NAElectrical stimulation of the LCoreuleus, v ponsu, povzro?i pove?ano opreznost, anksioznost, inhibicijo raziskovalnega vedenja. NA vpliva na delovanje nevroendokrinega sistema, nagrajevalnega sistema, pozornosti in vzburjenja, odziva na stres. Zmanj?ano nastajanje β-receptorjev po kroni?nem dajanju antidepresivov traja od 7 do 21 dni, kar je ?asovni zamik, ki je enak zamiku terapevtskega u?inka antidepresivov.NA ali 5-HT? Vedno bolj velja prepri?anje, da sta pomembna oba in tudi drugi. Da je vse precej kompleksno in prepleteno med seboj. Ta dva se med seboj tudi modulirata in sicer med NA nevroni v LC (locus coreuleus) in 5-HT nevroni v srednjih mo?ganih (midbrain raphe nuclei). V ve? povratnih zankah naj bi poleg NA in 5–HT sistema delovali tudi Ach, DA, GABA in opiatni peptidi.Degradacija 5-HT nevronskih kon?i?ev zavira down-regulacijo beta-adrenergi?nih receptorjev (in tako prepre?uje delovanje antidepresivov). Agonisti 5-HT vplivajo tudi na stimulacijo noradrenergi?nega sistema in down-regulacijo beta-adrenergi?nih receptorjev.Aktivacija noradrenergi?nega sistema spro?i aktivnost tudi v raphe nuclei.Kritika: kako razlo?iti ?asovno diskrepanco med akutnim delovanjem NTs in ?ele nekajtedenski vedenjski u?inek?Raziskave na ?ivalih ka?ejo, da je lahko eden od mo?nih vzrokov ta, da SSRI ne delujejo le postsinapti?no, ampak tudi na presinapti?ne avtoreceptorje, ki zavirajo 5-HT sintezo in sprostitev. Tako oba mehanizma izni?ita drug drugega. Vseeno s?asoma nevroni razvijejo toleranco, zato se zmanj?a aktivnost avtoreceptorjev (down-regulacija), zaviralci ponovnega privzema serotonina pa ?e vedno delujejo in tako se pove?a ?tevilo serotonina v sinapsi. Down-regulacija receptorjev je opa?ena po 15 dneh administracije. Podobno naj bi se dogajalo pri NA sistemu, saj antidepresivi delujejo tako na beta-adrenergi?ne receptorje kot alfa-adrenergi?ne avtoreceptorje. Down-regulacija beta-adrenergi?nih receptorjev naj bi se zgodila v 7-21 dneh.Monoaminska hipoteza je sicer v redu osnova, ampak veliko presplo?na in zato nepopolna. Veliko drugih faktorjev tudi vpliva na etiologijo afektivnih (razpolo?enjskih) motenj.Glukokortikoidna hipotezaSe osredoto?a na nevroendokrine spremembe, ki se opa?ene pri ve?ini oseb z depresijo. Nepravilno delovanje stresne negativne povratne zanke povzro?a neuravnavano in pove?ano vsebnost kortizola in drugih stresnih hormonov v krvi (glukokorikoidov), kar vpliva na delovanje organizma, predvsem dolgoro?no (Ve? o tem!) – stalno aktiven imunski sistem, zato ?ez ?as ?pregori?, upo?asni se rast in delitev celic ... ?Povi?ana aktivacija amigdale spro?a aktivnost v hipotalamusu, posledi?no ima ta zelo visoko raven spro??anja CRF, hipofiza sprosti veliko ACTH in v nadledvi?ni ?lezi se veliko glukokortikoidov sprosti v kri. Ob tem bi morali dolo?eni centri zaznati (dovolj) povi?an nivo stresnih hormonov in zmanj?ati njihovo izlo?anje, vendar ta povezava ne deluje. Eden izmed razlogov je zmanj?anje hipokampusa, pove?ana degradacija in zmanj?ana nevrogeneza hipokampalnih nevronov. Hipokampus je eden izmed sodelujo?ih centrov pri zaviranju hipotalami?nega CRF odziva.Antidepresivi in ECT zni?ajo CRF level, pove?ajo nastajanje hipokampalnih celic in povezav. Izdelujejo se nova zdravila za zni?anje CRF levela – CRF receptor antagonists.Neurotrofi?na hipotezaOb stresu se zmanj?a koli?ina nevrotrofi?nih faktorjev – BDNF (?brain-derived neurotrophic factor?). Ti proteini so pomembni za rast in razvoj, kasneje pa tudi za uravnavanje celi?nih sprememb in za dalj?anje ?ivljenja celic. Ideja je, da naj bi pomankanje BDNFs spro?ilo tudi degeneracijo hipokampalnih in drugih tkiv ter zmanj?ano nevrogenezo hipokampusa. Pri osebah z depresijo je koli?ina BDNF nizka v hipokampusu in PFC. Polimorfizem gena za BDNF je povezan z razpolo?enjskimi motnjami in spremenjeno izra?anje gena za BDNF pri mi?ih vodi v depresivno vedenje.BNDFs delujejo na cAMP sistem in ga up-regulirajo na ve? delih v kaskadi. Ta del se ob administraciji antidepresivov up-regulira navkljub down-regulaciji receptorjev.Antidepresivi pove?ajo delovanje med G-proteini in adenil ciklazo, pove?a koli?ino PKA (cAMP dependent protein kinase A), pove?a koli?ino ?cAMP response element binding? proteina (CREB). CREB je ?transductor factor?, ki spro?i izdelovanje, sintezo proteinov: BDNFs in nekatere druge.Pove?ana aktivnost katerega koli dela v kaskadi bi pomenila ve? BDNF in bolj?e rezultate. Na tem testirajo nova zdravila.Hipoteza, ki preu?uje nepravilnosti v delovanju nagrajevalnega sistema(Nestler & colleagues, 2002)Measuring neurochemical differences: Measuring biological fluids: vrednosti 5-HIAA, metabolita 5-HT, v urinu in CSF; vrednosti triptofana v krvi, prekurzorja serotonina; ; ; zmanj?ani NA metaboliti - MHPG.Measuring brain tissue postmortem (nezdravljene osebe z depresivno motjo imajo ve?jo gostoto 5-HT2R (up-regulacija zaradi pomankanja serotonina)Evaluating response to drug challenge: opazovanje razlik ob administraciji zdravila (endokrine – hormonalne spremembe, telesna T pri administraciji serotonina)Visualizing the brain with PET scan or MRI (pove?ana metaboli?na aktivnost v amigdali pove?uje mo?nost depresivnih znakov, pove?ana metaboli?na aktivnost v orbitofrontalni skorji nakazuje na posameznikov trud, da bi kontroliral neprijetne misli in ob?utke); ; ; aktivnost LC se pove?a ob stresnih, nevarnih situacijah in zmanj?a ob rutinskih dejavnostih. Aktivnost se zmanj?a tudi ob administraciji antidepresivov.; na MRI se vidi zmanj?an hipokampus.Measuring long-term effects of antidepressant drugs on animalsProblem: Je velika variabilnost med simptomi, v zgodovini uporabe drog vsakega posameznika, ?ivljenjskih te?avah in okoli??inah ...Tesnobnostne motnje (anxiety disorders)Tesnobnostne motnje so prav tako motnje razpolo?enja, njihova glavno, skupno po?utje pa je prekomerna anksioznost, ki negativno vpliva na ?ivljenje posameznika. Povezava teh motenj z razpolo?enjskimi je mo?na, kar 58% oseb z depresijo ka?e tudi znake pretirane anksioznosti. Anksioznost je subjektiven ob?utek zaskrbljenosti, stanje ?iv?ne napetosti, strahu, ki se ka?e v obrazni in telesni mimiki. Je bojazen pred mo?nimi prihajajo?imi neprijetnimi dogodki in ob?utku o na?i sposobnostih, da se z njimi spoprimemo. Na?in, kako se anksioznost manifestira v vedenju je zelo razli?en in variira pri vsakem posamezniku, prav tako itenziteta (od neprijetnega ob?utka do ob?utkov groze). Velikokrat so vklju?eni znaki, kot so mi?i?na napetost, razdra?ljivost, nemir, vznemirjenost, motena koncentracija, moten ritem spanja. Povi?ana aktivacija simpatika povzor?a pove?an sr?ni utrip in krvni pritisk, potenje in druge znake ?fight/flight/freeze response?. Sam ob?utek anksioznosti je za nas pomemben in nam koristi za pre?ivetje, ko se moramo odzvati v nevarnih situacijah. Kratkoro?no je nujen ob?utek za optimalno delovanje tudi v dana?njem svetu (pove?a aktivacijo, motivacijo), ?e pa je ob?utek premo?an, vodi v preokupacijo z negativnimi mislimi in tako zmanj?ano koncentracijo na nalogo, povzro?i oslabljen imunski sistem, motnje spanja vodijo v utrujenost, zmanj?ajo se na?e kognitivne sposobnosti (mislimo in smo osredoto?eni le na neuspeh). Ko prekomerna anksioznost zares vpliva na delovanje osebe, se velikokrat razvijejo negativni ob?utki do samega sebe, zni?a se samovrednotenje, pove?a se nekonstruktivno vedenje (izogibanje nalogam, neodlo?nost, agresija, slaba presoja, zloraba substanc) kar vodi do tesnobnostnega kroga in ve?je verjetnosti razvoja depresije.?Anxiety may be interpreted as an emotional anticipation of an aversive situation and is refl ected by species-specific behavioural fear responses to stressful and threatening stimuli characteristic for individual trait anxiety.?Diagnosticirane 10-30% populacije.?enske imajo vi?jo stopnjo kot mo?ki.Glavne skupine tesnobnostnih motenjTesnobnostne motnje APA deli v pet glavnih skupin:GENERALIZIRANA ANKSIOZNA MOTNJA (?generalized anxiety disorder - GAD?)Za razliko od akutne anksiozne motnje ali fobije v tem primeru oseba nima dolo?enega razloga oz. specifi?nega vzroka, da se po?uti tesnobno. Ob?utki in vedenja, na?teta zgoraj v opisu anksioznosti, ob?uti ve?ino dneva, ve? mesecev ali celo let. Stalno so v skrbeh in premi?ljujo ter si predstavljajo mo?ne stra?ne dogodke. Ska?ejo iz ene skrbi v drugo in se v nobeno ne poglobijo dovolj, da bi jo zares razre?ili in se lahko umirili. Pribli?no 5% oseb med 15-45 let naj bi imelo to motnjo. Za?ne se zgodaj, najve?krat v otro?tvu in mladostni?tvu in se postopoma stopnjuje, ?e ni obravnavana oz. zdravljena (ne nujno s psihofarmaki). Genetika naj ne bi igrala bistvene vloge.PANI?NA MOTNJAKo oseba ob?uti intenziven strah in se celotno telo odzove nanj (aktivira se simpati?ni A?S – pove?an sr?ni utrip, potenje, globoko dihanje, omedlevico, strah pred pomankanjem kontrole in pred smrtjo), vendar pa ni nobenega zunanjega dra?ljaja, ki bi spro?il ob?utek strahu, oseba do?ivlja pani?ni napad. Lahko se zgodi zaradi i) odziva na dolo?en okoljski dejavnik in posameznikove fobije (ga uvr??amo pod fobije), ii) brez posebnega vzroka, nepri?akovano in iii) tam, kjer se je ?e zgodil, je verjetnost, da se bo ?e enkrat, ve?ja. Zadnji dve mo?nosti sta zna?ilna znaka pani?ne motnje. 35477453272790?In contrast to anxiety, which is the anticipation of potential danger, fear is the physiological reaction to immediate danger that prepares us to fight or run away.?4000020000?In contrast to anxiety, which is the anticipation of potential danger, fear is the physiological reaction to immediate danger that prepares us to fight or run away.?Genetska predispozicija, dednost po star?ih je mo?an faktor, ki vodi v razvoj pani?ne motnje. Po navadi se prvi pani?ni napad zgodi v poznih dvajsetih, potem pa si sledijo z razli?nimi frekvencami in intenziteto, odvisno od posameznika. Velikokrat se zaradi pani?nih napadov razvije anksioznost pred napadi, agorafobija (strah pred javnimi prostori in pred vsakodnevnimi situacijami, kot izogibanje pred mo?nostjo pani?nega napada na mestu, kjer ni varno ali preve? javno in se oseba boji odziva drugih). SPECIFI?NE FOBIJEKo oseba ob?uti mo?an strah, ki ga ozna?i kot iracionalenega in vpliva na kvaliteto njenega ?ivljenja. Lahko je vezana na specifi?en objekt (ka?e), socialne situacije (javni prostor, socialna fobija), ali abstraktne ideje (?tevilke 13). Fobije so v nekem smislu povezane s kulturo. Ve?inoma se da dobro fobijo u?inkovito omiliti (odstraniti) z (kognitivno) vedenjsko terapijo: vedenjsko desenzitizacijo (behavioral desensitization), kjer je oseba postopno in varno konfrontirana z objektom (s strahom). Zelo pogosta je dru?bena tesnobnostna motnja (SAD), ko se oseba izogiba medosebnim stikom. OBSESIVNO-KOMPULZIVNA MOTNJA (?OCD?)Za motnjo so zna?ilne stalno ponavljajo?e, vsiljive, vztrajne in neprijetne misli – obsesije (o oku?bi, nasilju, seksu, religiji), ki osebi povzro?ajo ob?utke krivde, sramu in tesnobnosti. Kompulzije so vedenjski vzorci ponavljajo?ih se dejanj, s katerimi oseba posku?a zmanj?ati ob?utke tesnobe. Te kompulzije so lahko direktno povezane z obsesijami (ne?isto?a - umivanje) ali pa so lahko nepovezani (?tetje mimoido?ih koli?kov zaradi misli, da bo druga?e nekdo od bli?njih zbolel). Osebe so prepri?ane, da ?e ne bodo izvedle rituala, se bodo zgodile stra?ne posledice. Osebe lahko te obsesije in kompulzije zaposlujejo cel dan, kar jih ?ustveno iz?rpava, lahko so tudi ?kodljive in osebi nevarne. Nekateri raziskovalci povezujejo motnjo z motori?nimi motnjami in ne tesnobnostnimi (kognitivnimi oz. ?ustvenimi). Ideja je, da osebe ne morejo kontrolirati svojega vedenja, prav tako PET scans ka?ejo visoko metaboli?no aktivnost v bazalnih ganglijih (caudate, globus pallidus) in prefrontalni skorji (predvsem orbitofrontalni). Velikokrat imajo osebe z OCD tudi druge motori?ne motnje – Turetov sindrom, PD, Sydenhamova horea, za katere je zna?ilna nekontrola gibanja. Pove?ano delovanje anteriornega cingulatnega girusa je prav tako povezano s kompulzivnim vedenjem. Razvil se je model o prekomerni aktivaciji kro?nih povezav med BG, talamusom, (anteriornim) cingulatnim girusom in prefrontalnem (orbitofrontalnem) korteksu. Poleg PET in SPECT raziskav to potrjujejo tudi nevrokirur?ki posegi, ki kateremkoli delu prekinejo ta krog in zmanj?ajo intenzivnost OCD. Dokaz za ta model je tudi delovanje SSRI kot zdravilo za OCD. Pove?anje koli?ine serotonina v raphe nuclei in aktivacija serotonergi?nih nevronov med drugim povzro?a inhibicijo caudate v BG. Tudi VKT –vedenjsko kognitivna terapija (?CBT?) zmanj?a delovanje caudate. Predvideva se, da je ?ivljenjska prevalenca med 2-3% celotne populacije.POST-TRAVMATI?NA STRESNA MOTNJA (?PTSD?)Ko do?ivimo travmo, ki nam ni le stra?na in takrat do?ivimo tudi ob?utke groze, nemo?i in obupa, nam ti spomini lahko mo?no spremenijo na?e ?ivljenje (vojaki). Po travmi imajo osebe no?ne more in nenadne ?flashbacks?, motnje spanja in ?ustvenega odziva. Velikokrat se po?utijo odmaknjene od drugih, nezmo?ne do?ivljati celotnega spektra ?ustev. Pove?a se verjetnost samomora, depresije, ob?utkov krivde in jeze, uporaba drog, zakonske te?ave. Tudi otroci lahko razvijejo PTSD, vendar so njihovi simptomi lahko druga?ni.Intenzivnost motnje je najbolj odvisna od same intenzivnosti travme, vseeno pa so nekateri bolj nagnjeni k razvoju PTSD, nekateri pa je ob istem dogodku ne bodo razvili. Genetske ?tudije ka?ejo na vpliv dedovanja. Prav tako je pomembna socialna podpora direktno po travmi in lahko negativne ob?utke in posledice precej zmanj?a.Za PTSD je zna?ilen nizek nivo kortizola v krvi.Akutna anksiozna motnja, ki se razvije ob dolo?eni travmi (izgubi ljubljene osebe), je racionalna, smiselna, vzro?no-posledi?na in nujna za pre?ivetje. Simptomi se razvijejo le takrat zaradi dolo?enega dogodka in po dolo?enem ?asu si oseba opomore. Na to vrsto anksioznosti zelo dobro delujejo tudi anksiolitiki, predvsem benzodiazepini. ?eprav jo treba v?asih zdraviti, po navadi ne traja dolgo in se je ne opredeljuje kot klini?no motnjo.967105143510Slika 1: Pogostost pojavljanja dolo?enih du?evnih motenj v ?ivljenju Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19; Stein MB, et al. JAMA 1998;280:708-713 ; Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:1048-106000Slika SEQ Slika \* ARABIC 1: Pogostost pojavljanja dolo?enih du?evnih motenj v ?ivljenju Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19; Stein MB, et al. JAMA 1998;280:708-713 ; Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:1048-1060Animal models/testsLight-dark crossing test (black-white box)4476115513080Slika 2: Elevated plus-maze0Slika SEQ Slika \* ARABIC 2: Elevated plus-mazeMi?i imajo na voljo temen in svetel prostor. Mi?i imajo raje temnega, vendar je tam elektri?ni ?ok, ki je dovolj neprijeten. Tako se mora mi? odlo?iti, kje bi bila raj?i in z anksiolitiki mi? bolj mirno in dlje ?asa zdr?i v svetlem prostoru (tako ugotovimo, ali anksiolitik deluje). Intenzivnost oz. mo? anksiolitika lahko vidimo tudi po ?tevilu prehodov iz temnega v svetel prostor – manj kot jih je, mo?nej?e je zdravilo.Na isti na?in se testira tudi z metodama Elevated plus-maze (ko se mi? izogiba odprtih delov in ima raj?i ograjene dele) in Social interaction test (manj anksiozna mi? bo bolj socialna in radovedna).Water-lick suppression testMi?i pustijo, da so ?ejne in jih nau?ijo, da dobijo vodo, ?e se dotaknejo kovinske brizgalke, ki jim jo da. Nau?ijo jih, da imajo na voljo nekaj ?asa (3min), potem pa vode ne bo ve?. Vendar, po 20 lizjajih jih strese elektro?ok in mi? do?ivi konflikt med tem ali naj nadaljuje (vendar jo bo vsaki? stresel rahel elektro?ok) ali pa neha (in po 3 min ne bo ve? vode). To v njej spro?i anksiozno, konfliktno stanje in anksiolitiki povzro?ijo, da mi? bolj pogosto ?e naprej li?e vodo.Operant conflict test: conditioned-response suppressionMi?, ki je npr. ?e nau?ena pritiskanja na ro?ico ali kak?nega drugega kompleksnega vedenja, nau?ijo, da pogojno pove?e dolo?en znak in elektro?ok, ki mu sledi. Ta mi? neha pritiskati ro?ico, ko zazna ta prvi dolo?en znak, ?e pred elektro?okom (klasi?no pogojevanje). Anksiolitiki povzro?ijo, da mi? ve?krat ne neha pritiskati ro?ite ob tem dolo?enem znaku.ZdravljenjeUvrstitev anksiolitikov: CNS depresorji – Hipnotiki (uspavala) in sedativi (pomirjevala) – Anksiolitiki. Povzo?ajo zmanj?anje mo?ganske aktivnosti s pove?anjem aktivnosti GABA inhibitornega sistema. Ker delujejo precej splo?no na celotne mo?gane (GABA se nahaja povsod), se CNS depresorje uporablja tudi za motnje spanja (v vi?jih koncentracijah kot uspavala), motori?ne motnje (zmanj?a mi?i?ni tonus, kr?e; sprosti telo), kot antiepileptiki (zmanj?ajo mo?ganosko eksitacijo, vzburjenost). Ob terapevtskih dozah osebe do?ivljajo umirjenost, spro??enost (tako fizi?no kot mentalno), dremavost, pa tudi du?evno zamegljenost, slab?o koordinacijo in upo?asnjen reakcijski ?as. Motijo tudi na?o kognicijo. Tudi Alkohol je eno od snovi, ki ekscitatorno deluje na GABA sistem, vendar je te?ko dozirati, povzro?a neprijetne stranske u?inke in odvisnost, zato ima nizek terapevtski indeks. Se ga ne uporablja v zdravstvene namene.Barbiturati Methohexital (Brevital); Phenobarbital (Luminal)Prvi sedativi in hipnotiki, vsi imajo podobno strukturo-obro? in se razlikujejo po stranski verigi. Danes jih obstaja ve? kot 50, ki se razlikujejo po nastopu u?inka in ?asu delovanja. Po tem kriteriju jih razdelimo v tri skupine: ultrakratko/kratko/dolgo delovanje. Na to vpliva lipotopnost. Ultrakratki so tudi najbolj lipotopni in najhitreje prehajajo membrane in pridejo v mo?gane. Uspavajo nas v nekaj sekundah (10-20), ?e jih administriramo intravenozno. Delujejo nekje 20-30 minut, potem se deportirajo v mi?ice in ma??obo. Kratko delovanje imajo barbiturati s srednjo lipotopnostjo. U?inki nastopijo po 20-30 min, delujejo pa 5-8ur. Danes se bolj uporabljajo za anastezijo in insomnio. Dolgotrajajo?i imajo slabo lipotopnost, potrebujejo ve? kot 1 uro za delovanje, potem pa delujejo 10-12 ur (used also for seizure control). Na prenehanje delovanja kratkotrajnih in dolgotrajnih ne vpliva redistribucija snovi ampak njihova presnova v jetrih.Danes se ne uporabljajo ve? toliko kot anksiolitiki, saj imajo preve? (nevarnih) stranskih u?inkov: motnje REM faze spanca, kognitivne motnje (du?evno zamegljenost, upo?asnjeni refleksi in mi?ljenje), so zelo nevarne v kombinaciji z alkoholom, zaradi metaboli?ne (ve? encimov v jetrih) in farmakodinamske (na ravni nevronov) tolerance se njihov u?inek zmanj?a. Pri ?emer se toleranca razvije hitreje in bolj za razpolo?enjske in uspavalne u?inke, pri nevarnih u?inkih na dihalni sistem (ki ga lahko smrtonosno zavira) pa ne ka?e tak?ne tolerance, zato je kroni?na uporaba vedno bolj nevarna. Pove?anje encimov v jetrih zmanj?a u?inkovitost drugih zdravil – zgodi se navzkri?na toleranca. Prav tako povzro?ajo mo?no fizi?no odvisnost. Imajo visok potencial za zlorabo, veliko uporabljena kot rekreativna droga. Zaradi vsega tego so jih za zdravljenje anksioznosti v 1960 zamenjali benzodiazepini. ?e vedno se uporabljajo kot anestetiki, verjetno ?e kje..Benzodiazepini (BDZ) Diazepam (Valium); Lorazepam (Ativan)Vsi imajo podobno strukturo in na?in delovanja. Vseeno se razlikujejo po nastopu u?inka in ?asu trajanja, zaradi razli?nih na?inov biotransformacije (presnove) in razli?no velike redistribucije po mi?i?nih in ma??obnih tkivih. Dlje kot se metabolizira (ve? kot je vmesnih korakov), dalj ?asa deluje. Kratkotrajni imajo razpolovno dobo med 2 do 24 ur, dolgotrajni pa med 20-100ur.BDZ imajo dober anksioliti?en u?inkek, delujejo pomirjevalno, zni?ajo skrbi, stah, stres, prav tako fizi?ne simptome, ki spremljajo tesnobnostne motnje, hkrati pa manj stranskih u?inkov kot ostali sedativi in hipnotiki (?sedative-hypnotics? z eno besedo?). ?eprav nekateri bdz povzro?ajo tudi utrujenost, organizem na to razvije toleranco v nekaj dneh, anksioliti?ni u?inki pa ostanejo enaki. Imajo veliko bolj blage u?inke na kognicijo in ne povzro?ajo du?evne zamegljenosti, dekoncentracijo in slab?ega reakcijskega ?asa (razen ob visokih dozah!). Vseeno nekateri povzro?ajo nekajurno anterogradno amnezijo (date-rape drug), pri starej?ih (zaradi po?asnej?ega metabolizma) pa tudi stanje podobno demenci. Prav tako pri nekaterih pove?ajo agresivnost, razdra?ljivost in anksioznost. Dalj ?asa trajajo?i BDZ imajo tudi uspavalne u?inke (hitreje zaspimo in za dalj ?asa), uporabljajo se kot mi?i?ni relaksanti in antikonvulzanti (antiepileptiki), tudi ko ho?emo zmanj?ati odtegnitvene sindrome alkohola ali barbituratov. Predvsem imajo visok terapevtski indeks, ker za razliko od barbituratov nimajo u?inkov na dihalni sistem v podalj?ani hrbtenja?i, ker redko povzro?ijo smrt (razen v kombinaciji z drugimi CNS depresorji ala alkohol), ker ne povzro?ijo pove?anja koli?ine metabolnih encimov v jetrih (ni navzkri?ne tolerance z drugimi zdravili), ker povzro?ajo manj?o fizi?no odvistnost (glede na teste samoadministracije pri mi?ih), se pa pojavi ob kroni?ni uporabi, povzro?ajo bolj blago abstinen?no krizo.Razvijajo se tudi novi delni agonisti BDZ receptorja (na GABA receptorju) s sicer manj?im anksioliti?nim u?inkom, a prav tako z manj kognitivnimi stranskimi u?inki, manj?o fizi?no odvisnostjo in manj?i vpliv interakcije drugih CNS depresorjev.Anksiolitiki druge generacijeBuspirone (BuSpar)Je delni agonist serotonergi?nega 5-HT1AR in ne deluje na GABA. Ti serotonergi?ni receptorji so najbolj pogosti v limbi?nem sistemu, amigdali, frontalnih delih in entorinalnem korteksu, nahajajo pa se tudi kot avtoreceptorji v raphe nuclei.Ima druga?en na?in delovanja in druge u?inke. Ne deluje toliko na fizi?ne u?inke, dobro pa deluje na mentalne (zmanj?a skrbi, strah, izbolj?a koncentracijo). Ima tudi antidepresivne u?inke. Ne povzro?a uspavalnih ali pomirjevalnih u?inkov. Varnej?i, ker uporaba drugih CNS depresorjev ne vpliva na njegovo delovanje. Ne povzro?a fizi?ne odvisnosti.Potrebuje nekajtedensko dnevno u?ivanje preden se pojavijo u?inki (down-regulacija serotoninskih receptorjev). Ne izbolj?a nespe?nosti, mi?i?nih kr?ev ali epilepti?nih kr?ev, ne moremo ga uporabiti kot nadomestek pri odtegnitvenih sindromih alkohola in barbituratov.Nekateri antidepresivi lahko delujejo kot anksiolitiki. Uporabljajo se tricikli?ni antidepresivi, MAOs in SSRIs (prva izbira) (SSRI for OCD; fluoxetin (Prozac)...). Za odpravo tesnobnosti, ki spremlja depresijo.Kognitivno vedenjska terapija!3790315148590Slika 3: GABA receptorSlika SEQ Slika \* ARABIC 3: GABA receptorNevrobiologija anksioznosti in anksiolitikovVe?ino klasi?nih anksiolitikov deluje kot agonisti GABAA receptorjev. Na teh receptorjih je ve? aktivnih mest, kamor se lahko ve?ejo snovi, kot je prikazano na sliki. Vezava BDZ agonisti?no pove?a delovanje GABA tako, da povzro?i ve?kratno odpiranje kloridnih (Cl-) kanal?kov in posledi?no hiperpolarizacijo postsinapti?nega nevrona (vdor Cl- v celico). Za razliko od barbituratov sami po sebi BDZ ne morejo odpreti kanalov in je tako njihova funkcija bolj omejena, so pa zato tudi bolj varni kot barbiturati. Na BDZ mesto se lahko ve?ejo tudi delni agonisti (endozepini), ki pove?ajo ali antagonisti in reverzni agonisti (endogeni beta-karbolini), ki zmanj?ajo delovanje GABA. Ti delujejo tako, da podalj?ajo ?as odprtja kanalov in lahko delujejo sami, brez vezave GABA (zaradi tega so lahko smrtno nevarni). Anksiolitiki delujejo po celotnih mo?ganih, vseeno je njihov glavni cilj zmanj?anje aktivnosti v amigdali in prefrontalnem korteksu (predvsem orbitofrontalnem in medialnem korteksu). Prefrontalni korteks je dobro povezan z limbi?nim sistemom in lahko inhibira njegovo delovanje. Tesnobnost se ka?e tudi v neravnote?ju med centri za ?ustva in centri kontrole vi?jih funkcij. Pomembne mo?ganske strukture, ki vplivajo na aksiozno vedenje so tudi bad nucleus of stria terminalis, septal nuclei.Naravna nagnjenost k tesnobnostnim reakcijam je povezana s ?tevilom BDZ vezavnih mest v mo?ganskih regijah. (manj kot jih je (?e posebej v prednjem re?nju) mo?nej?i je odziv na nevarne situacije)Dodatno moduliranje tesnobnosti predstavljajo nevroaktivni steroidi – pregnenolon. Ve?ejo se na lo?eno mesto GABAA in podalj?ajo trajanje odprtja GABA spro?enih Cl– kanalov. Raven nevrosteroidov je nizka pri osebah z GAD in socialnimi fobijami. Amigdala je glavni center, ki moderira anksioznost: deluje na A?S z aktivacijo hipotalamusa (med drugim HPA os), na obrambno vedenje, krepitev refleksov, pove?a pozornost. Povezana je z veliko drugimi mo?ganskimi strukturami, ki so odgovorni za to, kako se izra?ajo na?a ?ustva: senzori?ne in kognitivne informacije iz senzornega dela talamusa, senzornih in asociativnih delov korteksa in hipokampusa. Dogodkom daje ?ustveni pomeni in s tem sodeluje pri ustvarjanju ?ustvenih spominov. Zunanji in averzivni (neprijeten?) dra?ljaj pove?e in tvori pogojen ?ustven odziv (CER).Anksioznost je povezana z epilepti?nimi napadi (z zdravili mo?no inducirana anksioznost spro?i epilepti?ni napad), u?enjem (spominom; ?e si malo anksiozen, si bolj?e zapomni?; ?e preve?, ne more? razmi?ljat) in agresivnostjo (tesnobnost na nek na?in pomeni tudi ?disturbed emotional regulation? in velikokrat vklju?uje agresivna vedenja).?deficits in social behaviour leading to excessive aggression may develop as a consequence of disturbed emotional regulation (Davidson et al., 2000). -537845-566420Slika 4: Podro?ja in u?inki delovanja amigdaleSlika 4: Podro?ja in u?inki delovanja amigdaleVloga drugih NTs pri anksioznostiNoradrenalin*Povezava amigdale in Locus Coeruleus-a pove?a delovanje noradrenergi?nih nevronov. Ti pove?ajo vzburjenost, opreznost in pripravljenost na nevarnost. LC se aktivira tudi ob pove?anju CRF hormona. Zmanj?a pa se ob delovanju GABAnergi?nih in serotonergi?nih nevronov nanj.*Deluje tudi v PNS kot postganglionski nevrotransmiter avtonomnega simpati?nega sistema in skupaj z adrenalinom (ki se izlo?i iz nadledvi?ne ?leze): povzro?i fiziolo?ki stresni odziv: raz?iritev zenic, pove?an sr?ni utrip in krvni pritisk, zmanj?ano presnovo, uravnava energetsko ravnovesje.*Kateholamina (NA in adrenalin) sodelujeta pri tvorjenju ?ustvenega spomina.*β-adrenergi?ni antagonisti zmanj?ajo nastanek ?ustvenih spominov. Presku?ajo jih za zmanj?anje utrjenih (slabih) spominov pri PTSD.Corticotropin releasing factor (hormone) – CRF (CRH)CRF ne deluje le preko HPA osi (ko se sprosti iz hipotalamusa in deluje na hipofizo, da sprosti ACTH, ki v nadledvi?ni ?lezi sprosti glukokortikoide), ampak tudi v CNS na CRF receptorje: povzor?i eksitacijo hipokampusa, amigdale (tu je veliko receptorjev), LC, hipotalamusa in korteksa. Preko vseh teh vplivov deluje tudi na A?S. CRF inhibitorno deluje na PVN v hipotalamusu in tako z negativno povratno zvezo ustavi HPA os in izlo?anje krotikosteroidov iz nadledvi?ne ?leze.CRF zavira aktivacijo Raphe nucleus.DopaminPri stresu se aktivira mezokortikalna striatna pot (iz VTA do mPFC), ki med drugim vpliva na pove?ano aktivnost prefrontalnega korteksa. Mezolimbi?na in nigrostriatna pot ne ka?eta pove?ane aktivnosti.Stres pove?a pro?enje mezokortikalnih DA nevronov in ve?a pretok DA v prefrontalnem korteksu.SerotoninSSRIs desenzitizirajo terminalne 5-HT avtoreceptorje (ne vplivajo pa na 5-HT2 avtoreceptorje) v orbitofrontalnem korteksu. Zavirajo tudi SERT.Pove?anje serotonina tudi zmanj?a aktivnost v LC.Buspiron – stimulira 5-HT1A somatodendriti?ne avtoreceptorje (zmanj?a 5-HT aktivnost). Vodi v down-regulacijo 5-HT1A avtoreceptorjev in 5-HT2 receptorjev.*Pomen zgodnjih izku?enj!ELS (early life stress – neprijetni, grozljivi dogodki, zanemarjanje) v otro?vu ali ?e prej (tudi perinatalni razvoj) spremenijo razvoj mo?ganov tako, da je nagnjenost k tesnobnosti pristotna vse ?ivljenje (spremeni se velikost amigdale, HPA stresni odziv, raven kortizola, pove?ana verjetnost za zlorabo substanc)SHIZOFRENIJA Spekter motenj, vsak posameznik ka?e druga?ne znake in vedenja. Ali je to ena skupina bolezni ali ve?, si ?e niso na jasnem. Osebe imajo po navadi kognitivne (nelogi?ne misli, dezorganizacijo, izkrivljeno izra?anje in do?ivljanje), emocionalne (izra?anje socialno neprimernih ?ustev ob dolo?enem dogodku, pomankanje ob?utenja ?ustev (apatija) ali hitro spreminjanje razpolo?enja), senzorne (najve?krat slu?ne halucinacije, tudi ostale; izkrivljeno zaznavanje), motori?ne (nerazumljiv govor, zmanj?ana motori?na aktivnost, rigidnost, ?udne poze, stereotipna vedenja, kot so zibanje, hoja gor in dol). Oseba se prekomerno ukvarja s svojimi mislimi, velikokrat neha skrbeti zase (higiena, prehranjevalne navade). Pogoste so blodnje (religiozne, o koncu sveta ...).Pojavnost motnje je sorazmerna med mo?kimi in ?enskami, po navadi se pri mo?kih ve?inoma pojavi prej (v mladostni?tvu), pri ?enskah pa malo kasneje (med 20-30 let). Znaki so lahko vidni ?e prej v otro?tvu, lahko pa se pojavi tudi kasneje po 30 letih, kar je za mo?ke malo manj tipi?no kot za ?enske. Bolezen je kroni?na in danes so na voljo le zdravila za zdravljenje simptomov (halucinacij ... ), oseba ima obdobja psihoz in precej normalnih stanj. Z zdravili zmanj?amo pogostnost in intenzivnost psihozni stanj, lahko tudi na ni?.Vrste – danes ta delitev ni ve? tako aktualna.. preve? omejujo?e za tako individualno bolezen?Krapelin (nekje 1900) in kasneje APA (1994) razdelijo shizofrenijo v ve? vrst:Katatonsko – poleg osnovnih predvsem izrazite psihomotorne motnje (hiperkineti?nost, nemir ali stupor, negativizem, vo??ena upogljivost, drugi simptomi)Paranoidno – relativno stabilne in pogoste paranoidne blodnje, halucinacije, manj pomembne motnje ?ustvovanja, hotenja in govoraHebefrensko (dezorganizirano) – Izstopajo ?ustvene motnje, plitvo razpolo?enje, situacijsko neustrezna ?ustva, neorganizirano mi?ljenje. Tudi nepovezan govor, nepredvidljivo vedenje, hiter razvoj negativnih simptomov in slaba prognoza.Enostavna – zna?ilni negativni simptomi (?ustvena otopelost, pomankanje volje, motivacije, pasivnost, osiroma?en govor in mimika, socialne sposobnosti, zanemarjenost.), vedno bolj ?uda?ko vedenjeter posthizofrenska, rezidualna, nediferencialna (APA).Velikokrat se specifi?no motnjo opi?e glede na pozitivne in negativne simptome posamezne osebe.Pozitivni simptomi (so “dodani” oz. na novo ter pogosto prehodni znaki) vklju?ujejo blodnje, halucinacije in formalne motnje mi?ljenja.Negativni simptomi odra?ajo izpad ali odsotnost sicer normalnih mentalnih sposobnosti ter imajo tendenco kroni?nosti: izguba volje in iniciative (Abulija), motnje govornih sposobnosti (Alogija), ?ustvena otopelost (Apatija), anhedonija, avtizem, socialni umik, motnja pozornosti, okrnjen delovni spomin.Pozitivne simptome se da dobro zdraviti z antipsihotiki, negativne in kognitivne simptome slab?e.?tudije na ?ivalihTe?ko izvedljive oz. niso tako veljavne, saj je shizofrenija v osnovi kognitivna motnja, ve?ina laboratorijskih ?ivali pa nima tako dobro razvitih kognitivnih sposobnosti kot mi.Zastrupitev s CNS stimulanti (kokain, amfetamini) tudi povzro?a okvare mi?ljenja: blodnje, stereotipi?na in kompulzivna vedenja, halucinacije. Amfetamine-induced psychosis se zdravi isto kot klasi?no shizofrenijo. Tako so ?tudije z administracijo amfetaminov za?eli na ?ivalih in ugotovili tudi pri njih stereotipna vedenja (stalno vohanje, lizanje, glodanje), nesmiselna ali nepotrebna vedenja. Model so poimenovali amphetamine-induced stereotypy. Velike koli?ine amfetaminov spro??ajo dopamin.Druga metoda primerja krivuljo odmerek-odziv za zmanj?anje hiperaktivnosti, izzvane z apomorfinom (DA agonist) in u?inkovitost za pro?enje katalepsije. Ve?ja kot je razlika med krivuljama (zaviranje hiperaktivnosti in povzro?itev katalepsije), manj?a je verjetnost, da bo antipsihotik izzval motori?ne motnje. Test tac: ?ivali postavimo na plo??o, kjer imajo tace v lo?enih luknjah. Merimo ?as, ko ?ival umakne prednje in zadnje tace. Pri tem lo?eni mo?ganski strukturi uravnavata umik tac. Striatum uravnava umik prednjih tac in je umik analogen motori?nim stranskim u?inkom. Nucleus accumbens pa uravnava umik zadnjih tac. Ko dodamo zdravilo, dalj?i ?as umika zadnjih tac predstavlja ve?jo terapevtsko u?inkovitost.Sortiranje kart – ?ivalska verzija WCST (Wisconson card sorting test): ?ivalim poka?ejo 2 posodi, eno s hrano: razlikovati morajo med vonjem in izgledom (teksturo) hrane. Ta test je dobro prenosljiv z ?ivali na ?loveka. Akusti?ni dra?ljajski odgovor: Shizofreniki ne morejo filtrirati senzori?nih dra?ljajev in prevladajo znaki, zvoki in vonji iz okolja. Vzpostavitev filtriranja ob u?itju zdravila ka?e na njegove antipsihoti?ne u?inke. Model neonatalne ventralne hipokampalne lezije (NVHL) ka?e, kako enkratna lezija ventralnega hipokampusa 7 dni po kotitivi pogojuje kasnej?e fiziolo?ke in vedenjske nepravilnosti, ki spominjajo na shizofrenijo. ?ivali kasneje v adolescenci ka?ejo vedenjske spremembe, ki ponazarjajo shizofrene simptome. Podobno kot pri ljudeh se negativni in kognitivni simptomi pojavijo zgodaj; pozitivni simptomi se pojavijo v ?asu adolescence oz. zgodnje odraslosti.Z administracijo ve?je doze PCP (fenilciklidina; angel dust) prav tako spro?i u?inke podobnim negativnim simptomom shiforenije (dezorientacija, motori?ne in govorne motnje, motnje mi?ljenja), pa tudi pozitivne (v?asih blodnje). Ta model zagovarja dopamin-glutamatno hipotezo shizofrenije. PCP pove?a spro??anje in zmanj?a ponovni prevzem dopamina, prav tako pa zavira delovanje glutamatnega sistema (antagonist glutamatnega receptorja).PPI model – ?PrePulse Inhibition? of startle (zaviranje preplaha s predhodnim dra?ljajem?) je model, ki se uporablja za preu?evanje senzornih (kognitivnih) motenj shizofrenije (preokupacija z (senzori?nimi) dra?ljaji, mo?nej?e zaznavanje, te?ko filtrirajo pomembne, med tolikimi dra?ljaji, kar povzro?a neorganiziran govor, zmedenost). Najprej osebi/?ivali zmanj?ajo preplah zaradi mo?nega, naklju?nega tona/svetlobe s tem, da pred glavnim dra?ljajem spro?ijo manj?ega, ki ?e ne povzro?a preplaha, s tem pa sporo?ijo nastop glavnega dra?ljaja. V mo?ganih se zgodi zaviralni refleks, ki inhibira drugi (glavni) dra?ljaj. To uravnava krog limbi?nega sistema, striatuma, globus palidusa in ponsovo retikularno formacijo. Nepravilnosti v tem krogu so zna?ilen znak shizofrenije (tudi OCD, Huntingtonove horee ...), osebe s shizofrenijo predhodno ne inhibirajo drugega dra?ljaja. Antipsihotiki izbolj?ajo delovanje nevralnega kroga in s tem PPI, saj zavirajo dopaminsko delovanje (dopamine-receptor blocking). PPI ni povezan le z dopaminom, zavirajo ga tudi agonisti serotonina in antagonisti glutamata.EtiologijaNepravilnost mo?ganskih struktur mo?ganska atrofija (kortikalnih struktur) in pove?anje ventriklov, napolnjenih s CSF.Dezorganiziranost hipokampalnih celic?tevilne regije ka?ejo kr?enje dendriti?nega razvejanjaZmanj?ano delovanje PFC – hipofrontalnost. (Wisconsinov test urejanja kart (kognitivni test), na katerem osebe s shizofrenijo ka?ejo slab?e sposobnosti – PET scans).Disfunkcija zveznega premikanja o?i, ko sledijo dolo?enem predmetu (skupen jim je okvarjen gen)Pomembna sorodstvena povezava! (genetika) The closer the genetic relationship, the greater the probability of schizophrenia in the relative. Med enojaj?nima dvoj?koma je skoraj 50% verjetnost.Genetska predispozicija vpliva na moten perinatalen razvoj osebka, s problemi pri celi?nem deljenju in celi?ni atrofiji, pri moteni kemijskem mo?anskem ravnovesju, pri problemih z procesiranjem informacij. V puberteti in kasneje pa so znaki najbolj vidni in o?itni, ko se (kot ena zadnjih mo?ganskih struktur) dokon?no razvije tudi prefrontalni korteks.Tudi brez genskih predispozicij se lahko zaradi drugih okoljskih faktorjev (virusna infekcija, plju?nica, severe malnutrition) v perinatalnem ali postnatalnem obdobju pove?a verjetno za shizofrenijo.Pomembne tudi zgodnje izku?nje (ki vplivajo na nevralni razvoj). Early life stres vpliva na epigenetske modifikacije. ?e je gen RELN za glikoprotein Reelin modificiran, to vodi v dezorganiziranost celic in morfolo?kih nepravilnosti (hipokampalnost ipd.). Spremenjena struktura pa vedno vodi v spremenjeno funkcionalnost – v tem primeru do kognitivnih motenj. Mutacije gena DISC1 (Disrupted in SChizophrenia) pove?ajo tveganje za nastanek shizofrenije. Ta gen kodira proteine, ki so pomembni v nevralnem razvoju in migraciji nevronov. Mutacija se najve?krat zgodi kot kromosomska translokacija. Ti polimorfizmi so povezani s kognitivnimi motnjami.NevrobiologijaBrain differences (brain shrinkage and cell disorganization) occurs in the basal ganglia, temporal lobe, prefrontal cortex and several limbic structures, including hippocampus. Pove?ajo se ventrikli na ra?un mo?ganovine.Anatomsko:?The most consistent structural abnormalities found in schizophrenia include lateral and third ventricular enlargement; medial temporal lobe (hippocampal formation, subiculum, parahippocampal gyrus) volume reductions; and superior temporal gyrus (STG) volume reductions, particularly on the left (Figure 1). There is also moderate evidence for frontal lobe volume reduction, particularly of prefrontal and orbitofrontal regions, and parietal lobe abnormalities. Enlarged cavum septi pellucidi, basal ganglia abnormalities, corpus callosum abnormalities, thalamus abnormalities, and cerebellar abnormalities are also evident (Antonova et al., 2004, Honea et al., 2005 and Niznikiewicz et al., 2003). Some, but not all, studies have suggested that structural changes may be progressive (Rapoport et al., 2005).?Dopaminska hipotezaEden od dokazov, da je dopamin eden klju?nih prena?alcev, ki je pri tej motnji v neravnovesju, je ta, da se z amfetaminom spro?eno psihozo lahko odpravi z dopaminskim antagonistom. Tudi preko velike koli?ine DA metabolita HVA vidijo prekomerno aktivnost?Tudi ob iniciranju DA v mo?gane podgan so videli znake stereotipskega vedenja (zna?ilnega za shiz.) in ob administraciji DA blockerjev (Haloperidol) so se te nehali. Predvsem se zmanj?ani pozitivni znaki shizofreniije povezujejo z delovanjem na D2 receptorje. Predvsem v BG, nucleus accumbens in substantii nigri.Neurodevelopmental model (1995, Weinberger)Zdru?i DA hipotezo in izgubo dolo?enih specifi?nih mo?ganskih celic z dolo?enimi simptomi Npr. atrofija frontalnega re?nja je povezana z negativni simptomi (pomankanje motivacije, zmanj?ano presojanje, socialna osamitev, kognitivne motnje). Zmanj?ano delovanje frontalnega re?nja ugotovijo s PET scani (manj?i metabolizem kot obi?ajno); tudi s ?tudijami na podganami so ugotovili problem v mezokortikalni dopaminski poti.Drugi del, pozitivne simptome pa Weinberger pove?e z prekomernim delovanjem DA mezolimbi?ne poti. Ko oz. ?e se zmanj?a delovanje DA v prefrontalnem korteksu, to povzro?i, da mezolimbi?ne celice pove?ajo svojo aktivnost. ?The loss of cortical inhibitory feedback! Onto subcortical neurons plus the stress-induced increase in mesolimbic cell function lead to agititaion, fearfullness and hallucinations.?Tudi drugi nevrotrasmiterji sodelujejo:Glutamatno-dopaminska hipoteza (1992, ?e pred nevrorazvojno hipotezo)Veliko nevronov, ki po?iljajo info iz kortikalnih delov v subkortikalne imajo za prena?alce tudi glutamat. Njegova vloga je prav tako inhibiranje DA limbi?ne aktivnosti in ?e ne deluje, potem je dopamin pove?an. Meritve glutamata v CSF so potrdile manj glutamata pri osebah s shizofrenijo. Prav tako so to potrdile avtopsije.Circuitry between cortical and subcortical regions is very complex and a lot of other neurotransmitters and modulators play a role in that. ZdravljenjePrvi antipsihotiki so bili fenotiazini in butirofenoni. Danes jih imenujemo tipi?ni antipsihotiki. U?inkoviti so najbolj pri pozitivnih simptomih, na populacijo pa delujejo po zakonu tretjin. Njihov glavni nevrobiolo?ki u?inek je zaviranje D2 receptorjev (ki so tako postsinapti?ni kot avtoreceptorji). Ker nadzirajo tudi D2 avtoreceptorje, nadzorujejo tudi pro?enje celic in sintezo DA. Kroni?na uporaba nevroleptikov vodi do ve?je sinteze avtoreceptorjev, kar vpliva na uravnavanje DA sinteze, spro??anja in metabolizma. Ko se pove?a za?etni DA turnover, se DA celice za?asno inaktivirajo (depolarizacijski blok). ?asovno odvisne spremebe razjasnijo zakasnitev delovanja zdravil.Ve?ejo se sicer ?e na veliko drugih receptorjev (serotonergi?nih, adrenergi?nih in histaminskih) vendat ne vplivajo na klini?ne antipsihoti?ne u?inki. Precej stranskih u?inkov. Pomembno je dodati, da se u?inki antipsihotikov za?nejo poznati ?ez nekaj tednov, kar pomeni, da se ne gre za trenuten u?inek, ampak za adaptacijo mo?ganov, zaradi ?esar se potem simptomi zmanj?ajo. Ne gre se tudi samo za DA, obstaja veliko dokazov, da je DA povezan z drugimi nevralnimi potmi in povezavami, (med drugim glutamat), ki ravnotako vplivajo na celotno delovanje. ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download