Dspace.spbu.ru



Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования?Санкт-Петербургский государственный университет?Направление ?Медицина?Кафедра факультетской терапии Допускается к защитеЗаведующий кафедройд.м.н. проф. Шишкин А.Н.? ?__________________ ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТАНА ТЕМУ: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Выполнила студентка 602 группыОконечникова Дарья Викторовна Научный руководитель:к.м.н. доц. Шевелева М.А.Рецензент:к.м.н. Сердюков С.В.Санкт-Петербург2019 годОглавление TOC \o "1-3" \h \z \u Перечень условных обозначений и символов PAGEREF _Toc9256364 \h 4Введение PAGEREF _Toc9256365 \h 6Глава 1. Литературный обзор. PAGEREF _Toc9256366 \h 91.1. Современные представления о НАЖБП. PAGEREF _Toc9256367 \h 91.1.1. Распространенность. PAGEREF _Toc9256368 \h 91.1.2. Этиология и патогенез НАЖБП. PAGEREF _Toc9256369 \h 101.2. Современные возможности диагностики НАЖБП PAGEREF _Toc9256370 \h 131.2.1. Клинические проявления PAGEREF _Toc9256371 \h 131.2.2. Лабораторные исследования. PAGEREF _Toc9256372 \h 141.2.3. Неинвазивные методы диагностики PAGEREF _Toc9256373 \h 201.2.4. Инвазивные методы диагностики. PAGEREF _Toc9256374 \h 211.2.5. Дифференциально-диагностические признаки АБП и НАЖБП PAGEREF _Toc9256375 \h 221.4. Лечение НАЖБП. PAGEREF _Toc9256376 \h 23Глава 2. Материалы и методы исследования. PAGEREF _Toc9256377 \h 292.1. Общая характеристика больных PAGEREF _Toc9256378 \h 292.2. Формирование базы данных PAGEREF _Toc9256379 \h 312.3. Обработка полученных данных PAGEREF _Toc9256380 \h 32Глава 3. Результаты исследования. PAGEREF _Toc9256381 \h 343.1. Характеристика пациентов каждой группы наблюдения PAGEREF _Toc9256382 \h 343.2. Особенности субъективного статуса PAGEREF _Toc9256383 \h 353.3. Показатели индекса массы тела PAGEREF _Toc9256384 \h 373.4. Особенности углеводного обмена PAGEREF _Toc9256385 \h 393.5. Особенности липидного обмена PAGEREF _Toc9256386 \h 403.6. Оценка вероятности фиброза при НАЖБП PAGEREF _Toc9256387 \h 423.7. Коморбидность НАЖБП PAGEREF _Toc9256388 \h 42Заключение PAGEREF _Toc9256389 \h 44Выводы PAGEREF _Toc9256390 \h 47Практические рекомендации PAGEREF _Toc9256391 \h 48Список литературы PAGEREF _Toc9256392 \h 49Личный вклад PAGEREF _Toc9256393 \h 58Приложение PAGEREF _Toc9256394 \h 59Перечень условных обозначений и символов АБП – алкогольная болезнь печениАЛТ – аланинаминотрансфераза ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность КТ – компьютерная томография ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МРТ?– магнитно-резонансная томография МС – метаболический синдром НАЖБП?– неалкогольная жировая болезнь печени НАС – неалкогольный стеатозНАСГ?– неалкогольный стеатогепатитСД2?– сахарный диабет 2 типа СЖК – свободные жирные кислотыССЗ – сердечно-сосудистое заболевание УДХК?– урсодезоксихолевая кислота УЗИ?– ультразвуковое исследование ХС?– холестеринBARD – шкала оценки вероятности фиброза печениCAP - Controlled Attenuation ParameterEASD (European Association for the Study of Diabetes) – Европейская ассоциация по изучению диабета; EASL (European Association for the Study of the Liver) – Европейская ассоциация по изучению печени; EASO (European Association for the Study of Obesity) – Европейская ассоциация по изучению ожирения;F – стадия фиброза FIB-4 – индекс фиброза-4 HbA1c – гликированный гемоглобинHOMA-IR (homeostasis model assessment of insulinresistance) – модель оценки гомеостаза для выявления инсулинорезистентности, индекс инсулинорезистентностиH-МРС - протонная магнитнорезонансная спектроскопия Введение Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это патологическое состояние, которое характеризуется избыточным накоплением жира в гепатоцитах. НАЖБП включает в себя: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз/цирроз печени. Важным отличием указанных состояний от АБП является отсутствие употребление алкоголя в гепототоксических дозах. При естественном течении НАЖБП может прогрессировать от обратимых форм, включающих в себя стеатоз и стеатогепатит, до необратимых морфологических состояний в виде цирроза, ГЦК, которые в общей популяции встречаются реже, но представляют собой прогностически неблагоприятные состояния.НАЖБП в последние годы приобретает все большую актуальность. Это в первую очередь связано с тем, что НАЖБП, как правильно, является составной частью более глобальной медицинской проблемы, связанной с ожирением. В настоящее время ожирение стало одной из наиболее важных медико-социальных проблем в мире в связи с его высокой распространенностью и существенными затратами на преодоление его последствий. На сегодняшний день число больных с избыточной массой тела неуклонно увеличивается. По данным последнего метаанализа 86 клинических исследований с включением 8515431 пациента из 22 стран, частота НАЖБП в общей популяции составляет 25,24 % [1]. По мнению многих экспертов, к 2030 году НАЖБП станет одной из основных причин трансплантации печени в развитых странах [2]. В 2013 году Российская Федерация занимала 19-е место среди всех стран мира по распространенности ожирения, при этом список возглавили страны Мексики и США. По данным многоцентрового Российского исследования (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) с участием 25 224 человек в возрасте от 25 до 64 лет распространенность ожирения на сегодняшний день составляет порядка 30%. Актуальность НАЖБП заключается в том, что отмечается неуклонный рост распространенности данного заболевания. Результаты крупного российского многоцентрового исследования-наблюдения DIREG 1 в 2007 (n = 30754) году показали, что среди всех пациентов, включенных в анализ, НАЖБП была диагностирована у 8315 пациентов (27,0%), а DIREG 2 в 2015 году (n = 50145) — у 37,3%. При этом отмеченный рост заболеваемости приходится в первую очередь на молодые возрастные группы трудоспособного населения в возрасте от 18 до 39 лет [3,4]. Это означает, что на сегодняшний день НАЖБП прочно закрепила за собой звание самой распространенной патологии в?структуре заболеваний печени, опережая токсические и лекарственные поражения печени, вирусные гепатиты, генетические заболевания печени и гепатоцеллюлярную карциному. Впервые понятие ?неалкогольный стеатогепатит? было сформулировано J. Ludwig, в?1980?г., когда в?биоптатах печени пациентов, не принимавших алкоголь в?гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г — для женщин, была отмечена типичная морфологическая картина алкогольного гепатита [5, 6]. НАЖБП — наиболее частая причина развития хронических заболеваний печени, это главный фактор риска прогрессирования печеночной недостаточности, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы. Опасность НАЖБП заключается в том, что она характеризуется бессимптомным течением и зачастую диагностируется случайно при клинико-лабораторном обследовании пациента [7].Целью настоящей работы оценка особенностей клиники и лабораторно-инструментальных данных у пациентов с разными формами НАЖБП. Задачи исследования:Выявить пациентов с различными формами НАЖБП среди больных терапевтического профиля;Выявить основные факторы риска НАЖБП;Изучить особенности клиники и лабораторно-инструментальных показателей при различных формах НАЖБП;Оценить прогностические индексы фиброза печени;Оценить сердечно-сосудистую коморбидность у пациентов с НАЖБП;Глава 1. Литературный обзор.1.1. Современные представления о НАЖБП.Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени в развитых странах [8,9]. Лечение НАЖБП зависит от стадии заболевания, тем самым подчеркивается важность тщательной стратификации риска [10]. НАЖБП представляет собой комплекс патологических изменений от распространенного НАС до прогрессирующего воспаления – НАСГ, с возможным прогрессированием до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [11].От 70 до 90% пациентов с НАЖБП имеют простой стеатоз, который может регрессировать и в целом имеет благоприятный прогноз. Тем не менее, примерно у трети пациентов имеется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который может прогрессировать до фиброза и цирроза с развитием печеночной недостаточности [11, 12]. Пациенты с НАСГ также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистой смертности в результате метаболических факторов риска, общих как для НАЖБП, так и для сердечно-сосудистых заболеваний [13, 14]. На сегодняшний день принято выделять три клинико-морфологические формы НАЖБП: неалкогольный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени. 1.1.1. Распространенность.Рост распространенности НАЖБП коррелирует с ростом распространенности ожирения среди населения, при этом схожая тенденция наблюдается во многих странах. Согласно многочисленным популяционным исследованиям, стеатоз печени имеется у 25–35% жителей, у 7% – НАСГ, который у трети прогрессирует до стадии цирроза [15]. Нельзя не отметить, что количество людей с ИМТ, превышающим 30 кг/м2, с 1980 г. по сегодняшний день практически удвоилось и составляет более 600 млн человек. Также увеличилось число больных СД 2 с 4,7% в 1980 г. до 8,5% – в 2014 г., что очень важно учитывать, поскольку практически у всех (по некоторым данным у 100%) пациентов с СД 2 фиксируют признаки НАЖБП [16]. Пациенты, имеющие компоненты МС, имеют максимальный риск развития НАЖБП, а среди пациентов с наличием сахарного диабета 2-го типа распространенность НАЖБП достигает 80 % [8]. Кроме того, НАЖБП диагностируют у 1/2 пациентов с диcлипидемией, у 1/3 пациентов с артериальной гипертензией, более чем у 90% пациентов, направляемых на бариатрические операции [17]. Изучая многочисленные публикации можно сделать вывод, что риск возникновения и быстрого прогрессирования патологии сердечно-сосудистой системы в течение 10 лет достоверно выше среди пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой. По данным Всемирной гастроэнтерологической организации, у больных с НАЖБП и ожирением показатели смертности в несколько раз выше, чем в общей популяции, и в первую очередь это обусловлено высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, а также прогрессирования патологии до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [18]. 1.1.2. Этиология и патогенез НАЖБП.НАЖБП является нарушением обмена веществ и его патогенез включает в себя сложное взаимодействие между гормональными, пищевыми и генетическими факторами [19, 21].Гормональные факторы. Большинство пациентов с НАЖБП страдают ожирением, вызванным дисбалансом между высоким потреблением энергии (перееданием) и расходом энергии. Переедание продуктов с высоким содержанием жиров и сахаров связано с активацией опиоидных и дофаминовых рецепторов [20]. Кроме того, макроэлементная фруктоза увеличивает церебральный кровоток в областях мозга, отвечающих за мотивацию и вознаграждение, и не в состоянии снизить чувство сытости по сравнению с глюкозой [22]. Хотя эти пути не были специально исследованы при НАЖБП, возможно, что они способствуют ожирению. Одновременно с активацией центров вознаграждения в ответ на определенные макроэлементы происходит системное снижение синтеза гормонов, которые способствуют развитию чувства сытости (например, глюкагоноподобный пептид) и увеличение синтеза гормонов, которые стимулируют голод (например, грелин) [22, 23]. Есть исследования, которые показывают, что лептин и адипонектин также играют роль в патогенезе НАЖБП. Лептин действует централизованно, снижая потребность в пище и увеличивая расход энергии [24]. Адипонектин в свою очередь повышает чувствительность печени к инсулину и уменьшает жировые отложения в печени [25]. Уровень лептина повышен у пациентов с НАЖБП, что связывают с возможной устойчивостью к лептину,? в то время как уровень адипонектина низкий и независимо предсказывают риск прогрессирования процесса до НАСГ у пациентов с ожирением [26].Пищевые факторы.Диеты с высоким содержанием насыщенных жиров и низким содержанием клетчатки часто ассоциированы с высоким риском развития НАЖБП [27, 28]. Данные доклинических исследований демонстрируют, что диеты с высоким содержанием сахарозы и фруктозы являются стеатогенными. В подтверждение этих данных приводятся исследования, демонстрирующие, что диета с высоким содержанием фруктозы увеличивает риск развития НАЖБП [29]. Роль инсулинорезистентности, липотоксичности и воспаления паренхимы печени.У пациентов с НАСГ обычно наблюдается системное воспаление, которое отражается в повышении уровня С-реактивного белка, ферритина или интерлейкина-1. В настоящее время остается неясным, почему некоторые пациенты с НАЖБП проявляют воспалительный фенотип и прогрессируют в направлении фиброза и цирроза. Увеличивается количество фактов, свидетельствующих о том, что системное, то есть метаболическое воспаление, помимо того, что оно имеет прогностически высокую значимость, также является фактором чувствительности печени к инсулину. Исследования последнего десятилетия ясно показали, что НАЖБП является мультисистемным расстройством, которое вызывается множественными параллельными факторами [30]. В настоящее время считается, что помимо липотоксичности в процесс возникновения заболевания вовлечены резистентность к инсулину, митохондриальная дисфункция, липотоксичность и кишечная микробиота [31].Инсулин действует на все клетки посредством связывания со специфическим рецептором и активации каскада внутриклеточных сигнальных событий. После связывания рецептор инсулина фосфорилирует сам себя, а также несколько членов семейства субстратов рецептора инсулина. Первичные патофизиологические механизмы инсулинорезистентности, индуцируемые медиаторами воспаления, весьма вероятны из-за вмешательства на уровне передачи сигналов [32]. Провоспалительные цитокины и факторы транскрипции высоко экспрессируются в жировой ткани при ожирении, а различные иммунные клетки и макрофаги способствуют метаболическому воспалению и связанной с ним инсулинорезистентности [33]. 1.2. Современные возможности диагностики НАЖБПДиагноз НАЖБП в настоящее время основывается на клинических особенностях, функциональных пробах печени и методах визуализации. НАЖБП считается печеночным проявлением метаболического синдрома. Распознавание лиц с особенностями метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, гипертония) является ключом к выявлению пациентов с НАЖБП, учитывая, что большинство из них протекает бессимптомно [34]. Пациентов часто идентифицируют после случайного обнаружения повышенных печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) или признаков стеатоза при УЗИ. Другие причины заболевания печени также должны быть исключены [35]. Биопсия печени остается золотым стандартом для постановки заболевания, но эта методика инвазивна и не является подходящим инструментом для стратификации риска у трети населения. Существует ряд неинвазивных методов (например, соотношение АСТ / АЛТ, показатель фиброза печени, FibroScan), которые могут помочь в идентификации пациентов с высоким риском прогрессирующего заболевания, которым показана биопсия печенидля решения дальнейшей тактики ведения такого пациента [34, 35]. 1.2.1. Клинические проявленияКлиническая симптоматика НАЖБП малоспецифична. Заболевание, как правило, длительно протекает бессимптомно, а лабораторные признаки поражения печени (увеличение АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ) зачастую обнаруживаются случайно при обследовании по поводу другой какой-либо патологии (СД, АГ, эндокринные нарушения) [36]. Большая часть пациентов, страдающих НАЖБП, в большинстве своем женщины с избыточной массой тела. Средний возраст пациентом на момент диагностики стеатоза печени или НАСГ составляет 50 лет. У большинства больных клиническая симптоматика, типичная для заболеваний печени, отсутствует. По данным литературы наиболее частым проявлением патологии является дискомфорт и тяжесть, ноющие боли в правом подреберье (иногда усиливающиеся при движении или подъеме тяжести), характерен выраженный астенический синдром [37].При осмотре врача у 75% больных с НАСГ обнаруживается гепатомегалия, край печени ровный, безболезненный. Диспепсия, кожный зуд, желтуха, признаки портальной гипертензии (расширенные вены пищевода, асцит, ?голова медузы?) встречаются при данной патологии достаточно редко, и только на стадии цирроза. Анорексия, диспептический синдром, портальная гипертензия, асцит, спленомегалия, геморрагический сииндром, пальмарная эритема, сосудистые звездочки, энцефалопатия встречаются исключительно на стадии цирроза. Снижение мышечной массы отмечается у 20-30% пациентов, однако достаточно сложно распознается из-за ожирения [38]. 1.2.2. Лабораторные исследования.Исследование печеночных трансаминаз. При НАЖБП активность аминотрансаминаз (АЛТ, АСТ), которая отражает степень повреждения гепатоцитов, обычно не превышает четырех верхних границ норм. По данным некоторых исследований, повышение уровней аминотрансфераз отмечается лишь у 20% пациентов со стеатозом печени и 80% – с НАСГ [39]. У большинства пациентов преобладает активность АЛТ. Если наблюдается преобладание активности АСТ, то коэффициент де Ритиса, как правило, не превышает 1,3, но возрастает при выраженном циррозе. По отношению АСТ/АЛТ в большинстве случаев можно дифференцировать НАЖБП (<1) и АБП (<2) [40].Уровень билирубина обычно не превышает верхней границы нормы, в 13–18% случаев его уровень повышается [41]. В 30-45% случаев умеренно повышается активность ЩФ, иногда снижается содержание альбумина и протромбина в анализе крови.Исследование показателей липидного и углеводного обмена. У большинства пациентов выявляются значимые отклонения, характерные для НАЖБП в рамках метаболического синдрома, а именно увеличение ТГ (1,7 ммоль/л и более) и снижение уровня ХС ЛПВП (ниже 0,9 ммоль/л у мужчин и ниже 1,0 ммоль/л у женщин). Вместе с нарушениями липидного обмена часто выявляются нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, которые являются факторами риска развития ССЗ и СД2. Данные патологические состояния обычно носят сочетанный характер и нарастают по частоте и выраженности по мере прогрессирования процесса [42].Для диагностики инсулинорезистентности можно пользоваться следующими показателями:1. Уровень инсулина в плазме натощак. Значение показателя больше 18 мкед/мл рассматривается как базальная гиперинсулинемия; при этом одновременное обнаружение повышенного уровня С-пептида подтверждает полученный результат.2. Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности: расчет показателя HOMA-IR. HOMA-IR = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль\л)/22,5. Значение НОМА-IR > 2,27 обозначает инсулинорезистентность. 3. Индекс Саrо – отношение глюкозы (ммоль/л) к уровню инсулина натощак (мкед\мл). При инсулинорезистентности индекс < 0,33. Активность воспалительного процесса печени, степень фиброза и стеатоза – самые важные факторы, определяющие тактику ведения пациента с хроническими заболеваниями печени. Учитывая тот факт, что биопсия печени – это сложная и инвазивная процедура, зачастую имеющая массу осложнений, исследователи разработали неинвазивные методы оценки состояния печени [43]. В настоящее время одобрены к применению и наиболее широко используются 5 таких тестов:ФиброТест (FibroTest) - алгоритм, предназначенный для количественной оценки фиброза;СтеатоТест (SteatoTest, СтеатоСкрин) - алгоритм, предназначенный для количественной оценки стеатоза;АктиТест (ActiTest) - алгоритм, предназначенный для количественной оценки воспалительной активности в печени;НэшТест (NashTest)?- алгоритм для диагностики НАСГ;ЭшТест (AshTest)?- алгоритм для диагностики алкогольного стеатогепатита.Клинико-лабораторные параметры, используемые в каждом из указанных тестов, приведены в таблице 1.Таблица 1Клинико-лабораторные параметры, используемые в каждом из указанных тестов?ФиброТестСтеатоТест (СтеатоСкрин)АктиТестНэшТестЭшТестЛабораторные параметрыα-2 макроглобулин+++++Гаптоглобин+++++Аполипопротеин А1+++++Общий билирубин+++++ГГТП+++++Глюкоза натощак+++ТГ+++ХС++АЛТ+++АСТ+Клинические параметрыВозраст+++++Пол+++++Вес++Рост++Как видно из таблицы, составляющие этих тестов во многом совпадают. Разница этих тестов заключается не только и не столько в составляющих, как в алгоритме расчета.При единовременном измерении всех 10 указанных лабораторных параметров и 4 клинических параметров могут быть рассчитаны значения всех 5 тестов. Такой общий тест получил название ФиброМакс [44].ФиброМакс – это комплексный неинвазивный метод оценки фиброза, стеатоза и воспалительных изменений в печени.Результат каждого из вышеперечисленных тестов может принимать значение от 0,00 до 1,00. Соотношение результата тестов с принятой клинической классификацией представлено в таблице 2.Таблица 2Соотношение результата тестов с принятой клинической классификацией представленоFibroTestРезультатШкала?METAVIRОбщая информация об исследовании0,00-0,21F0Нет фиброза0,22-0,27F0-F1?0,28-0,31F1Портальный фиброз без образования септ0,32-0,48F1-F2?0,49-0,58F2Портальный фиброз с единичными септами0,59-0,72F3Портальный фиброз с множественными септами без цирроза0,73-0,74F3-F4?0,75-1,00F4ЦиррозSteatoTestРезультатКлассификацияОбщая информация об исследовании0,00-0,37S0Нет стеатоза0,38-0,56S1Минимальный стеатоз (менее 5 % гепатоцитов)0,57-0,68S2Умеренный стеатоз (6-32 % гепатоцитов)0,69-1,00S3S4Тяжелый стеатоз (33-100 % гепатоцитов)NashTestРезультатКлассификацияОбщая информация об исследовании0,25N0Нет неалкогольного стеатогепатита0,50N1Вероятный неалкогольный стеатогепатит0,75N2Неалкогольный стеатогепатитActiTestРезультатШкала?METAVIRОбщая информация об исследовании0,00-0,17A0Активность отсутствует0,18-0,29A0-A1?0,30-0,36A1Минимальная активность0,37-0,52A1-A2?0,53-0,60A2Умеренная активность0,61-0,62A2-A3?0,63-1,00A3Высокая активность1.2.3. Неинвазивные методы диагностики1. УЗИ печени. К ультразвуковым признакам НАЖБП относят: гиперэхогенность паренхимы печени и диффузную неоднородность ее структуры; нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка; дистальное затухание эхосигнала;2. В диагностике НАЖБП также можно использовать компьютерную томографию. При КТ печени основными признаками НАЖБП служат: снижение рентгеноплотности печени на 3–5 HU (в норме составляет 50–75 HU, Hounsfield units); более низкая рентгеноплотность печени в сравнении с таковой селезенки; более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен в сравнении с плотностью ткани печени [46].3. МРТ печени с определением протонной плотности жировой фракции, которая дает приблизительную оценку объема фракции жира в печени. При НАЖБП объем фракции жира превышает 5,6 % [47]. 4. Эластометрия проводится на аппарате ?FibroScan? и позволяет оценить эластические свойства печени на основании отражения вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0—F4) [48]. К преимуществам метода относятся:— неинвазивность;— воспроизводимость;— больший, чем при биопсии (в 100—200 раз), оцениваемый объем ткани печени;— быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин);— немедленный ответ;— оценка эффективности терапии;— возможность обследования детей.Помимо определения степени и выраженности фиброза при проведении эластометрии с использованием аппарата FibroScan, происходит одновременное количественная оценка стеатоза печени. Это позволяет определить функция CAP (параметр контролируемого затухания в ткани печени). CAP является определенной величиной затухания ультразвуковой волны, которая соответствует уменьшению амплитуды ультразвука при их распространении через ткань печени. Метод основан на свойстве ультразвуковых волн ?затухать? в тканях, содержащих жир. СAP выражается в децибелах на метр (дБ/м). Для НАЖБП достоверным является значения CAP > 300. Данная опция позволяет обнаружить минимальную жировую дистрофии печени, начиная от 5% поражения паренхимы печени по сравнению с УЗИ от 20% [49]. 1.2.4. Инвазивные методы диагностики.Биопсия печени — ?золотой стандарт? диагностики НАЖБП. Основной целью биопсии печения является оценка тяжести течения и активности НАЖБП, а также определение стадии фиброза печени [50].В 2014 г. была предложена шкала SAF для полуколичественной оценки тяжести течения НАЖБП, которая включает такие характеристики, как выраженность стеатоза (S, steatosis), баллонной дистрофии и лобулярного воспаления (A, activity), стадия фиброза печени (F, fibrosis). Результат оценки записывают в виде индекса S1A2F3, S2A1F1 и т.п.В 2005 г. на основе консенсуса экспертов-морфологов предложена Шкала оценки активности НАЖБП (NAFLD activity score — NAS), которая позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8): выраженность стеатоза печени (от 0 до 3), внутридолькового (лобулярного) воспаления (от 0 до 3), баллонной дистрофии гепатоцитов и стадию фиброза (от 0 до 2) [51].Результаты оценки по шкале NAS-CRN интерпретируют следующим образом: NAS 0–2 — диагноз НАСГ маловероятен; NAS 3–4 — ?серая зона?, возможно наличие НАСГ; NAS ≥5 — диагноз НАСГ вероятен.Прогрессирование НАЖБП и стадии фиброза оцениваются по шкале METAVIR:F0 - Отсутствие фиброзаF1 - Фиброз без образования септ (синусоидальный фиброз).F2 - Фиброз с единичными септами (портальный фиброз)F3 - Фиброз с множественными септами без цирроза (распространенный фиброз)F4 - Фиброз с множественными септами с циррозом1.2.5. Дифференциально-диагностические признаки АБП и НАЖБПТаблица 3Признаки АБП и НАЖБППризнакАБПНАЖБПУпотребление чистого этанолаВ дозе 40 г/сут и более для мужчин и 20 г/сут и более для женщинВ дозе менее 40 г/сут для мужчин и менее 20 г/сут для женщин, или отсутствуетХарактер течения болезниЭпизодические отклонения в анализах крови, желтуха, ухудшение самочувствия связаны с предшествующим алкогольным эксцессомНе прогрессирующее или медленно прогрессирующее течениеПризнаки хронического избыточного приема алкоголяКонтрактура Дюпюитрена, гиперемический воротничок, телеангиоэктазии, ринофима, увеличение околоушных железОтсутствуютКоэффициент де Ритиса (соотношение активности АСТ/АЛТ)Может быть >2 в отсутствие цирроза печениКак правило, не более 1,31.4. Лечение НАЖБП.Успешное лечение НАСГ должно улучшить клинический исход, то есть снизить смертность, связанную с НАЖБП, и развитие цирроза или ГЦК. Современные подходы к лечению направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Схема лечения должна быть индивидуальна и по возможности учитывать этиопатогенетические факторы и фоновые заболевания пациента в каждом конкретном случае.Прежде всего необходимы рекомендации по режиму питания и физической активности, особенно на фоне ожирения и СД. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, используемые для лечения морбидного ожирения.Изменение образа жизни.Модификация образа жизни, направленная на снижение веса и повышение физической активности, является жизненно важной для всех пациентов с НАЖБП. Пациентам следует рекомендовать снижение массы тела более чем на 10% их веса тела. Потеря веса (путем изменения диеты и физических упражнений) улучшает прогноз относительно риска сердечно-сосудистых заболеваний, повышает вероятность регрессирования стеатоза [52]. А также, вероятно, уменьшает воспалительный процесс в паренхиме печени и гепатоцеллюлярные повреждения (только при потере веса более чем на 7-9%) [53, 54]. На сегодняшний день нет доказательств улучшения течения фиброза. Promrat и соавт. [53] обнаружили, что у пациентов, которые следовали рекомендациям по диете и выполняли умеренную физическую нагрузку в течение 200 минут в неделю в течение 48 недель, наблюдалось общее снижение массы тела на 9,3% (по сравнению с 0,2% в контрольной группе) со снижением стеатоза и стеатогепатита при биопсии печени [54].Физическая нагрузка.Аэробные упражнения повышают чувствительность скелетных мышц к инсулину, тем самым изменяя резистентность к инсулину, которая является одним из ключевых патофизиологических механизмов, ведущих к НАЖБП [55, 56]. Исследования, в которых изучались тренировки средней интенсивности, тренировки высокой интенсивности и упражнения с утяжелителями, показали хорошие результаты в виде нормализации ферментов печени и снижение стеатоза, независимо от потери веса [57, 58, 59]. Hallsworth и соавт. [58] показали, что 8-недельные упражнения с отягощениями у малоподвижных взрослых с НАЖБП приводили к относительному снижению липидов в печени на 13% (14,0 ± 9,1 против 12,2 ± 9,0; р <0,05) и уменьшению резистентности к инсулину (5,9 ± 5,9 до 4,6 ± 4,6 против 4,7 ± 2,1 до 5,1 ± 2,5; р <0,05). Bacchi и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование, которое включало в себя исследование активности 31 пациента с диабетом 2 типа и НАЖБП. После 4-месячных занятий аэробикой резистентность к инсулину и стеатоз печени были снижены у всех пациентов исследуемой группы [60]. Всем пациентам с НАЖБП следует рекомендовать увеличение физической активности и физические упражнения. Один из подходов - рекомендовать 30 минут умеренных упражнений 5 раз в неделю [61]. Многие пациенты с НАЖБП испытывают трудности с выполнением этих рекомендаций, и использование шагомеров (нацеленность на более чем 10 000 шагов в день) так же будет полезным. Люди с НАЖБП менее активны, чем здоровые люди контрольной группы [62, 63], и есть исследования о том, что у таких людей снижена уверенность и готовность к изменениям образа жизни [64, 65]. Это говорит о том, что психологическая консультация также может иметь место в ведении таких пациентов.Диета.Пациентам следует рекомендовать придерживаться диеты с ограничением калорий с целью снижения 0,5-1 кг в неделю, пока они не достигнут своего целевого веса [55]. Советы по рациону питания должны включать в себя отказ от простых углеводов, насыщенных жиров и сладких напитков [66]. В последнее время наблюдается интерес к роли пищевых ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. Пациенты с НАЖБП потребляют меньше ω-3 полиненасыщенных жирных кислот, чем контрольная группа [67, 68]. Систематический обзор и метаанализ показал, что добавление ω-3 полиненасыщенных жирных кислот снижает содержание жира в печени, но не оказывает статистически значимого влияния на уровень АЛТ [69]. Пищевые добавки с рыбьим жиром могут быть предложены пациентам с НАЖБП. Вклад диетолога также важен в этой группе пациентов. Бариатрическая хирургия.Бариатрическая хирургия становится все более важной в ведении пациентов с ожирением с НАЖБП. Потеря веса в результате бариатрической операции улучшает чувствительность к инсулину и оказывает специфическое влияние на гистологию печени [70]. Было обнаружено, что потеря веса после желудочного шунтирования снижает стеатоз печени и уменьшает печеночную экспрессию факторов, участвующих в прогрессировании воспаления печени и фиброза [71]. Бариатрическая хирургия не является основным методом лечения НАЖБП из-за отсутствия данных об отдаленных результатах. У взрослых с ИМТ > 50 хирургическое вмешательство может рассматриваться как первая линия лечения [30]. Пациенты с циррозом печени и портальной гипертензией подвергаются риску декомпенсации печени и не должны подвергаться бариатрической хирургии [72]. Медикаментозное лечение.Медикаментозную терапию чаще всего назначают при прогрессирующем течении НАСГ, а также на ранней стадии НАСГ с высоким риском прогрессирования процесса до фиброза печени (учитывается наличие таких факторов риска, как возраст более 50 лет, СД в анамнезе, компоненты метаболического синдрома, повышение АЛТ). На сегодняшний день ни один лекарственный препарат не был оценен в исследовании 3 фазы и не был одобрен регулирующими органами для лечения НАСГ. Отсюда следует вывод, что невозможно рекомендовать определенное медикаментозное лечение, так как все препараты применяются по незарегистрированным показаниям (off-label) [73]. Лекарственные препараты, повышающие чувствительность к инсулину. Метформин практически не воздействует на количество жира в печени, так как не способен восстанавливать уровень сывороточного адипонектина в краткосрочном периоде времени [74]. Многие исследования подтверждают противоопухолевую активность метформина при ГЦК, хотя уменьшение частоты встречаемости ГЦК выявлено лишь в ретроспективных исследованиях и не может служить основой для разработки достоверных рекомендаций [76]. Антиоксиданты, цитопротекторные и гиполипидемические лекарственные препараты. Витамин Е является антиоксидантом, который оказывает благотворное влияние на гистологическое строение печени у пациентов без диабета с НАСГ. Он не был оценен у пациентов с циррозом или диабетом. В исследовании PIVENS сравнивались высокие дозы витамина Е (800 МЕ / день) или пиоглитазона с плацебо у 247 взрослых без диабета с НАСГ. Пациентам была сделана биопсия печени после 96 недель лечения. Оба препарата уменьшили стеатоз и воспаление, но только пациенты, принимавшие витамин Е, достигли первичной конечной точки исследования [77]. Исследование TONIC также выявило снижение активности стеатогепатита при употреблении витамина Е в исследовании НАСГ у детей [78]. Таким образом, витамин Е оказывает благотворное влияние на гистологию, но есть некоторые проблемы с безопасностью. Высокие дозы могут увеличивать риск геморрагического инсульта [79] и рака простаты [80]. В настоящее время использование витамина Е должно быть ограничено отдельными пациентами, которые не ответили на вмешательство в образ жизни и которые имеют более продвинутый прецирротический НАСГ [81]. Глава 2. Материалы и методы исследования.Отбор пациентов проводился методом сплошной выборки по результатам протоколов УЗИ органов брюшной полости в историях болезни пациентов, находившихся на лечении на базе городской больницы Святого Великомученика Георгия и городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы.Работа проводилась с сентября 2018 по март 2019 г. За указанный период были обработаны 102 архивные истории болезни за период с сентября 2018 года по февраль 2019 года.2.1. Общая характеристика больныхЗа весь период общее количество исследуемых больных составило 102 пациента, из них 27 пациентов (25,5%) страдали жировой болезнью печени алкогольного генеза, которые не вошли в дальнейшее исследование. Из 75 пациентов, вошедших в исследование, 28% составили мужчины и 72% - женщины. Возрастной интервал группы колеблется от 41 до 74 лет (средний возраст 60,3 ±8,5 года). Вся группа пациентов имела полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. В исследование не были включены больные, которые имели положительные маркеры гепатита В и С (HBsAg и HCV), употреблявшие гепатотоксичные дозы алкоголя (более 20 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 10 г – для женщин на протяжении не менее 2 лет), а также пациенты, имеющие по данным истории болезни какие-либо другие хронические заболевания печени, такие как лекарственные гепатопатии на фоне приема статинов в больших дозах, аутоиммунные заболевания печени и врожденные причины (болезнь Вильсона, наследственный гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина). В исследование также не вошли больные с декомпенсированной стадией заболеваний ССС.Диагноз НАЖБП устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации (2016 г.). Помимо сбора клинико-анамнестических данных проводилась оценка структурного состояния печени на ультразвуковом сканере ?Aloka? (?Hitachi F37?, Япония) с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала для выявления жировой дистрофии. С учетом литературных данных о клинико-морфологических формах НАЖБП, наблюдаемые нами пациенты составили две группы (Таб.4). Первая группа представляет собой пациентов с неалкогольным стеатозом (НАС) без признаков воспаления паренхимы печени. Во вторю группу вошли пациенты с признаками синдрома цитолиза в биохимическом анализе крови, т.е. имеющие неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Поскольку определение уровня сывороточных аминотрансфераз и картины УЗИ органов брюшной полости не позволяют достоверно оценить наличие стеатоза или стеатогепатита у пациентов с НАЖБП, а биопсия печени ограничивается высокой стоимостью метода и высоким риском развития осложнений, нами была использована бальная оценка стеатоза печени. Дополнительно для каждого из пациентов исследуемой группы был посчитан индекс стеатоза печени (ИСП) по Lee Jeong-Hoon, et al. (2010) по формуле:ИСП= 8 × (ALT/AST) + ИМТ (+2, у женщин; +2, при наличии СД), где ALT –показатель активности аланиновой аминотрансферазы в Ед/л, AST – показатель активности аспарагиновой амонотрансферазы в Ед/л, ИМТ – индекс массы тела (кг/ м2). ИСП >36,0 свидетельствует о наличии стеатоза печени. Lee JH, Kim D, Kim HJ, Lee CH, Yang JI, Kim W, Kim YJ, Yoon JH, Cho SH, Sung MW, et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease.?Dig Liver Dis.?2010;42:503–508.Согласно данным, полученным при анализе расчетного индекса стеатоза печени по Lee Jeong-Hoon, et al. (2010) более высокий индекс выявляется у пациентов с НАСГ, который составлял 49,3±8,9 ед. При этом у пациентов с НАС индекс стеатоза печени составил 41,2±3,7 ед.Таблица 4Параметры двух групп пациентовПараметры1-ая группа(Неалкогольный стеатоз)2-ая группа(Неалкогольный стеатогепатит)p - valueКоличество больныхn = 47(62,7%)n = 28(37,3%)Возраст61,2 ± 7,158,9 ± 10,20,4Мужчиныn = 12(25,5%)n = 9(32,1%)0,598Женщиныn = 35(74,5%)n = 19(67,9%)0,661ИСП (Lee Jeong-Hoon, et al., 2010)41,2±3,7 ед49,3±8,9 ед0,041** p < 0,052.2. Формирование базы данных Исследование проводилось на основании клинико-анамнестических данных по следующему плану: особенности жалоб, история заболевания, особенности истории жизни.Были оценены результаты следующих исследований: клинический анализ крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы); биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, общий белок, ГГТП, ЩФ, глюкоза, HbA1c);коагулограмма (протромбин по Квику); липидограмма (холестерин, коэффициент атерогенности, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП);вирусологическое исследование (маркеры вирусов гепатитов В, С);УЗИ печени на аппарате ?Aloka? (?Hitachi F37?, Япония)2.3. Обработка полученных данныхДля оценки вероятности фиброза у пациентов обеих групп были рассчитаны индекс фиброза печени по формуле FIB-4 и BARD. Показатели и формулы для расчетов представлены в таблице 2.Таблица 5Показатели и формулы для расчетов шкал фиброза печениШкалаПоказателиРасчетИнтерпретацияFIB-4ВозрастАСТАЛТКоличество тромбоцитовВозраст * АСТ (Ед/л) / тромбоциты (х109/л) * √ АЛТ (Ед/л)Значение >2,67 свидетельствует в пользу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,80Значение <1,3 свидетельствует о минимальной вероятности фиброза F3 и F4 BARDИМТАСТ/АЛТСД 2 типаСумма переменных:ИМТ ≥28 = 1 баллАСТ/АЛТ ≥ 0,8 = 2 баллаСД 2-го типа = 1 баллЗначение ≥ 2,5 свидетельствует в пользу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,81Значение 0-1 свидетельствует о минимальной вероятности фиброза F3 и F4 Статистический анализ был проведен с использованием GraphPad Prism 8 (Graph Pad Software, США). Достоверность различий выборок проводили по непараметрическим критериям Wilcoxon-Mann-Whitney (метод Вилконсона-Манна-Уитни); в случае нормального распределения показателей достоверность различий средних величин определяли по t-критерию Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05. Точное вычисление значимости различий процентов проводилось по методу углового преобразования Фишера. Для вычисления средних величин, а также для построения графических изображений был использован GraphPad Prism 8 (Graph Pad Software, США).Глава 3. Результаты исследования.Были проанализированы истории болезни 102 пациентов, в возрасте от 41 до 74 лет, из них 27 пациентов страдали жировой болезнью печени алкогольного генеза, которые не вошли в дальнейшее исследование. Критериями исключения были: наличие факта злоупотребления алкоголем, прием гепатотоксических препаратов, вирусные заболевания печени. Из 75 пациентов, вошедших в исследование, 28% составили мужчины и 72% - женщины.Пациенты были разделены на две группы: первую группу составили пациенты со стеатозом (47 человек), вторую группу – со стеатогепатитом (28 человек). Критерием стеатогепатита являлись признаки синдрома цитолиза (повышение трансаминаз, но не более 4 верхних границ норм) в биохимическом анализе крови. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. А ИСП был достоверно выше в группе НАСГ.3.1. Характеристика пациентов каждой группы наблюдения При обследовании первой группы пациентов (больные со стеатозом) выявлены следующие характерные особенности.При оценке объективного статуса было выявлено, что больные стеатозом редко предъявляли такие неспецифичные жалобы, как астения, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области. Жалобы на боль в правом подреберье предъявляли 17,1 % больных. Артериальная гипертензия обнаружена в 79 % случаев. ИМТ у всех пациентов данной группы исследования находится в пределах 21,23 – 42,32 кг/м2.При анализе результатов лабораторных методов исследования выявлено, что клинический анализ крови существенных изменений не выявил. В липидограмме отмечается умеренная гиперхолистеринемия у 31,9 % больных, гипертриглицеридемия у 36,2 % больных. При проведении дополнительных биохимических анализов крови выявлена гипергликемия в 68,1 % случаев.При проведении УЗИ органов брюшной полости помимо признаков стеатоза оценивалось наличие гепатомегалии, которое были выявлены у 38 % больных.При обследовании второй группы пациентов (больные со стеатогепатитом) выявлены следующие характерные особенности.При оценке объективного статуса было выявлено, что больные стеатогепатитом предъявляли такие неспецифичные жалобы, как астения, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области в 42,9 % случаев. Артериальная гипертензия обнаружена в 86 % случаев. ИМТ у всех пациентов данной группы исследования находится в пределах 24,01 – 45,47 кг/м2.При анализе результатов лабораторных методов исследования выявлено, что клинический анализ крови существенных изменений не выявил. В липидограмме отмечается умеренная гиперхолистеринемия и гипертриглицеридемия в 53,6 % случаев. В биохимическом анализе крови выявлена гипергликемия в 71,4 % случаев.При проведении УЗИ органов брюшной полости помимо признаков стеатоза оценивалось наличие гепатомегалии, которое были выявлены у 82 % больных.3.2. Особенности субъективного статусаГлавная клиническая особенность течения НАЖБП — это малосимптомность и отсутствие каких-либо выраженных клинических проявлений. Некоторые пациенты из числа обеих групп предъявляли неспецифичные жалобы такие как: астения, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области. Однако различия субъективного статуса заключались в преобладании бессимптомного течения в группе НАС (83%). В то время как в группе НАСГ бессимптомными были лишь 57% больных. Другие симптомы, характерные для хронических заболеваний печени, у большинства пациентов отсутствовали. Различия процентов между первой (НАС) и второй (НАСГ) группами, рассчитанные по методу углового преобразования Фишера, являются статистически значимыми (p<0,01). Данные результаты отображены на рисунке 1.Рисунок 1 Клинические признаки пациентов двух групп.Одним из первых проявлений прогрессирования НАЖБП является увеличение размеров печени. Выявление гепатомегалии по УЗИ у пациентов с НАС отмечалось в 38% случаев, в сравнении с группой НАСГ, где гепатомегалия наблюдалась у подавляющего большинства пациентов и достигала 82 %. Различия процентов между первой (НАС) и второй (НАСГ) группами, рассчитанные по методу углового преобразования Фишера, являются статистически значимыми (p = 0,018). Данные результаты отображены на рисунке 2.Рисунок 2Выявление гепатомегалии по УЗИ у пациентов двух групп.3.3. Показатели индекса массы телаАнализ антропометрических данных показал, что уже на стадии стеатоза пациенты характеризуются повышенной массой тела. Среднее значение ИМТ в группе пациентов НАС составило 30,4 ± 3,1 кг/м2 , однако в группе лиц со стеатогепатитом показатели ИМТ были достоверно выше, чем у лиц со стеатозом и в среднем составили 35,1 ± 4,7 кг/м2 (p = 0,0012). Данные результаты отображены на рисунке 3.Рисунок 3 Показатели индекса массы тела у пациентов обеих групп.Интересно, что доли пациентов по ИМТ в двух группах также различались. В группе пациентов со стеатозом нормальная масса тела (ИМТ < 25) была зафиксирована у 15%, избыточная масса тела (25 < ИМТ < 30) - у 30 %; доля больных с ожирением в этой группе составила 55%. У пациентов группы стеатогепатита наблюдались более выраженные изменения антропометрических данных. Нормальная масса тела (ИМТ < 25) была зафиксирована лишь у 4%, избыточная масса тела (25 < ИМТ < 30) - у 21 %, а доля больных с ожирением в этой группе составила 75%. Данные результаты отображены на рисунке 4.Рисунок 4 Распределение пациентов по значениям индекса массы тела. 3.4. Особенности углеводного обменаПри оценке углеводного обмена было выявлено, что обе группы характеризовались нарушением углеводного обмена. Так, в первой группе средние значения HbA1 составили 7,69 ± 2,79%. СД в первой группе встречался в 55 % случаев. Во второй группе пациенты имели достоверно более высокие цифры HbA1c в сравнении с группой пациентов со стеатозом, при этом средние значения HbA1c в группе со стеатогепатитом составили 8,77 ± 2,39%. Наличие СД в анамнезе больных стеатогепатитом фиксировалось в 71 % случаев. Данные результаты отображены на рисунке 5.Рисунок 5Распределение пациентов по углеводному обмену.3.5. Особенности липидного обменаПри анализе показателей липидного спектра были выявлены отклонения как в группе стеатоза, так и в группе стеатогепатита. Средние показатели общего холестерина в группе с НАС составили 4,9 ± 1,2 ммоль/л; уровень ТГ - 1,73 ± 0,55 ммоль/л; ЛПВП - 1,32 ± 0,51 ммоль/л; ЛПНП - 3,51 ± 1,15 ммоль/л. В группе больных НАСГ наблюдаются более высокие значения общего холестерина 5,73 ± 1,29, при этом уровень ТГ 1,86 ± 0,72 ммоль/л, ЛПВП - 1,28 ± 0,73 ммоль/л; ЛПНП - 4,37 ± 1,02 ммоль/л (Таб.3). По данным липидограммы, не наблюдалось достоверных различий между двумя группами по уровню общего холестерина, ТГ, ЛПВП. Однако различия по уровню ЛПНП являются статистически значимыми.Таблица 6Показатели липидного обмена у пациентом разных групп.ПоказательНАСНАСГp - valueОбщий холестерин4,9 ± 1,25,7 ± 1,80,093Триглицериды1,73 ± 0,551,86 ± 0,720,122ЛПВП1,32 ± 0,511,28 ± 0,730,231ЛПНП3,51 ± 1,154,37 ± 1,020,029Несмотря на то, что отклонения в показателях липидограммы были выявлены в обеих группах, во второй группе пациентов уровень общего холестерина и триглицеридов был достоверно выше, чем у лиц со стеатозом. Данные результаты отображены на рисунке 6.Рисунок 6 Распределение пациентов по значениям общего холестерина (слева) и триглицеридов (справа).3.6. Оценка вероятности фиброза при НАЖБППринципиальным вопросом в тактике ведения пациентов с НАЖБП является прогнозирование развития фиброза печени. Для выявления пациентов высокого риска по трансформации НАЖБП в фиброз и/или цирроз мы рассчитали индекс фиброза печени по двум различным формулам: FIB-4 и BARD (Таб.4). Как видно из таблицы, показатели индекса фиброза (FIB-4) и шкалы BARD оказались достоверно выше в группе НАСГ. Значение индекса FIB-4 > 2,67 и индекса BARD ≥ 2,5 свидетельствует в пользу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,80. Таблица 7Показатели индексов фиброза печени у пациентов двух групп.ШкалаНАСНАСГp - valueFIB-40,65 ± 0,532,38 ± 1,270,001BARD2,13 ± 1,283,04 ± 1,140,0033.7. Коморбидность НАЖБПАГ, как компонент МС, имелась практически у всех пациентов в обеих группах. Однако сравнивая две группы между собой было выявлено, что артериальная гипертензия в анамнезе встречалась чаще в группе со стеатогепатитом (86 %), по сравнению с пациентам группы стеатоза (76 %). Помимо АГ другие ССЗ, такие как инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, встречались в 51% случаев в группе со стеатозом, в сравнении с группой со стеатогепатитом, где сердечно-сосудистые события встречались в 71% случаев. Данные результаты отображены на рисунке 7.Рисунок 7 Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени.ЗаключениеЦелью настоящего исследования являлось выявление пациентов с НАЖБП на стадиях стеатоза и стеатогепатита и сравнение их клинической картины.В ходе исследования были проанализированы истории болезни 75 пациентов, в возрасте от 41 до 74 лет, из них 28% составили мужчины и 72% - женщины. У каждого из пациентов были изучены особенности анамнеза, объективного статуса, результаты лабораторных и инструментальных исследований. Согласно проведенному анализу историй болезни пациенты были разделены на две группы: первую группу составили пациенты со стеатозом (47 человек), вторую группу – со стеатогепатитом (28 человек). Критерием стеатогепатита являлись признаки синдрома цитолиза в биохимическом анализе крови. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. А ИСП был достоверно выше в группе НАСГ.В ходе данного исследования были выявлены значительные изменения физикального статуса, лабораторных показателей и ультразвуковых характеристик печени у больных с разными формами НАЖБП. При анализе особенностей субъективного статуса было выявлено, что пациенты обеих групп характеризовались в основном бессимптомным течением заболевания. Данное обстоятельство делает затруднительным для врача-терапевта заподозрить НАЖБП у пациента. При сравнении двух групп можно сделать вывод, что течение стеатоза печени в большинстве случаев остается бессимптомным и пациент обращается с жалобами на тяжесть, дискомфорт, боли в области правого подреберья при прогрессировании процесса до стеатогепатита.Анализ ИМТ показал, что уже на стадии стеатоза пациенты характеризуются повышенной массой тела. Однако средние показатели ИМТ по группе пациентов со стеатозом были достоверно ниже, чем у пациентов со стеатогепатитом, что так же должен принимать во внимание врач-терапевт при осмотре пациента с избыточным весом.Одним из обязательных условий для постановки диагноза НАЖБП является проведение ультразвукового исследования, при котором выявляются не только характерные признаки стеатоза печени, но и увеличение размеров печени. Из полученных нами данных можно прийти к заключению, что гепатомегалия не характерна для пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза. Отсутствие клинических проявлений, жалоб и характерной УЗИ-картины делает достаточно затруднительным, а иногда и невозможным выявление пациентов с НАЖБП на ранних стадиях заболевания. Однако при прогрессировании НАЖБП у пациентов в большинстве случаев выявляется гепатомегалия на УЗИ.Интересно, что показатели углеводного обмена (HbA1) превышали нормальные значения как в первой, так и во второй группе, однако компенсация СД у больных со стеатогепатитом была значительно хуже, чем в группе пациентов со стеатозом. Стоит отметить, что в целом СД встречается чаще у пациентов со стеатогепатитом, по сравнению с пациентами со стеатозом.При анализе показателей липидного спектра было выявлено, что уже на стадии стеатоза выявляются отклонения показателей от нормы. Пациенты со стеатозом характеризуются гиперхолистеринемией и гипертриглицеридемией в биохимическом анализе крови, однако более выраженная гиперлипидемия наблюдается у пациентов со стеатогепатитом. Немаловажным являются высокие значения прогностических индексов фиброза печени FIB-4 и BARD и сердечно-сосудистая коморбидность у пациентов со стеатогепатитом, что свидетельствует о высокой вероятности необратимого прогрессирования заболевания с высоким риском развития печеночной недостаточности, тогда как низкие значения FIB-4 и BARD в группе пациентов со стеатозом говорят в пользу возможного регрессирования заболевания. Таким образом, можно предположить, что на стадии стеатоза начинают реализовываться сердечно-сосудистые риски, которые при отсутствии своевременного лечения могут ухудшить прогноз пациента и с высокой долей вероятности привести к развитию ССЗ.ВыводыУ всех пациентов с выявленной НАЖБП данный диагноз не был отражен в медицинской документации.В группе больных с НАСГ реже наблюдается бессимптомное течение и достоверно чаще встречаются ожирение, повышение ЛПНП, сахарный диабет.У больных с НАСГ СД характеризуется худшей компенсацией. Расчетные индексы фиброза печени и распространенность ССЗ достоверно выше в группе НАСГ. Основными факторами, влияющими на прогрессирование НАЖБП, являются большее количество компонентов МС, наличие диабета и степень его компенсации и значения индекса фиброза печени, что приводит к увеличению вероятности развития ассоциированных ССЗ, в свою очередь влияющих на прогноз больных.Практические рекомендации Вне зависимости от наличия кардиоваскулярных заболеваний при выявлении НАЖБП на стадии стеатоза целесообразно назначение терапии для снижения удельного вклада данного фактора риска ССЗ и улучшения прогноза пациента.Всех больных с СД необходимо обследовать для выявления НАЖБП независимо от уровня печеночных ферментов, поскольку для пациентов с СД характерен высокий риск прогрессирования заболевания. Необходим особенный контроль лиц с СД на фоне повышенной массой тела. Ввиду высокой вероятности прогрессирования НАЖБП у таких пациентов целесообразно рассчитывать прогностические индексы фиброза печени FIB-4 и BARD для определения низкого или высокого риска развития фиброза у таких пациентов.В истории болезни всех пациентов, включенных в исследование, несмотря на имевшуюся НАЖБП, данный диагноз или диагноз какой-либо иной патологии печени выставлен не был. Целесообразно включение данной патологии в диагноз и назначение необходимой терапии для первичной и вторичной профилактики ССЗ и улучшения прогноза пациента Список литературыYounossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D.?et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016, Jul; 64 (1): 73–84.Byrne C. D., Targher G.?NAFLD: a multisystem disease // J Hepatol. 2015 Apr; 62 (1 Suppl): S47–64.Никитин И.Г., Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и определению факторов риска развития заболевания. – 2011; Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В., Трухманов А. С., Блинов?Д. В., Пальгова Л. К., Цуканов В. В., Ушакова?Т. И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у?пациентов амбулаторно-поликлинической практики в?Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2015.Ludwig J., Viggiano T. R., McGill D. B., Oh B. J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease //?Mayo Clin. Proc. 1980.) Musso G, Gambino R, Cassader M. Non‐alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obesity Reviews. 2010;11(6):430-45.Буеверов А.О. Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей. – М.: "МИА"; 2013.Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al: Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: Impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-1395. Wong VW, Chu WC, Wong GL, Chan RS, Chim AM, Ong A, et al: Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography. Gut 2012;61:409-415.Anstee QM, McPherson S, Day CP: How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease? BMJ 2011;343:d3897.Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ: Non-alcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-1419. Wanless IR, Lentz JS: Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;12:1106-1110.Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al: Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-873. Anstee QM, Targher G, Day CP: Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:330-344.Korneeva O.N., Drapkina O.M. Nealkogol’naia zhirovaia bolezn’ pecheni u patsientov s metabolicheskim sindromom [Non-alcoholic fatty liver disease in women with metabolic syndrome]. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian J. gastroenterology, hepatology and coloproctology], 2007, vol.?1, no.?17, pp.?65. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. New England Journal of Medicine. 2010;363(14):1341-50 Буеверов А.О. Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей. – М.: "МИА"; 2013. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., Воробьев А.В., Никонов Е.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней.//РМЖ-2010; 28: 23-26 Karpen S.J., Arrese M. Nuclear receptors, inflammation and liver disease: insights for cholestatic and fatty liver diseases // Clin Pharmacol Ther. - 2010.Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Images of desire: Food-craving activation during fmri.?Neuroimage.?2004;23:1486–1493. 17 Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioid modulation of taste hedonics within the ventral striatum.?Physiol Behav.?2002;76:365–377.?Dowman JK, Tomlinson J, Newsome P. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Qjm. 2010;103(2):71-83.Page KA, Chan O, Arora J, Belfort-Deaguiar R, Dzuira J, Roehmholdt B, Cline GW, Naik S, Sinha R, Constable RT, Sherwin RS. Effects of fructose vs glucose on regional cerebral blood flow in brain regions involved with appetite and reward pathways.?Jama.?2013;309:63–70.18, 19, Teff KL, Elliott SS, Tschop M, Kieffer TJ, Rader D, Heiman M, Townsend RR, Keim NL, D'Alessio D, Havel PJ. Dietary fructose reduces circulating insulin and leptin, attenuates postprandial suppression of ghrelin, and increases triglycerides in women.?J Clin Endocrinol Metab.?2004;89:2963–2972.?Ahima RS, Flier JS. Leptin.?Annu Rev Physiol.?2000;62:413–437.Buechler C, Wanninger J, Neumeier M. Adiponectin, a key adipokine in obesity related liver diseases.?World journal of gastroenterology.?2011;17:2801–2811.Chitturi S, Farrell G, Frost L, Kriketos A, Lin R, Fung C, Liddle C, Samarasinghe D, George J. Serum leptin in nash correlates with hepatic steatosis but not fibrosis: A manifestation of lipotoxicity??Hepatology.Kang H, Greenson JK, Omo JT, Chao C, Peterman D, Anderson L, Foess-Wood L, Sherbondy MA, Conjeevaram HS. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients with nafld.?Am J Gastroenterol.?2006;101:2247–2253. Musso G, Gambino R, De Michieli F, Cassader M, Rizzetto M, Durazzo M, Faga E, Silli B, Pagano G. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis.?Hepatology.?2003;37:909–916.?Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, McCall S, Bruchette JL, Diehl AM, Johnson RJ, Abdelmalek MF. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease.?J Hepatol.?2008;48:993–999.?Tilg H, Moschen AR: Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52:1836-1846. Пальгова Л.К. Генетические факторы патогенеза НАЖБП: фундаментальные и прикладные аспекты. Есть ли пути решения // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2014.Samuel VT, Shulman GI: Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell 2012;148:852-871. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1) // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2012.)Dyson JK, McPherson S, Anstee QM: Non-alcoholic fatty liver disease: non-invasive investigation and risk stratification. J Clin Pathol 2013;66:1033-1045. McPherson S, Stewart SF, Henderson E, Burt AD, Day CP: Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010;59:1265-1269. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al: Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-1645.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al: The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005-2023.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non‐alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-23. doi:10.1002/hep.25762 Драпкина О., Смирин В., Ивашкин В. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени. //Врач – 2010;3 :30-33. Комшилова К., Трошина Е. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция.// Ожирение и метаболизм. 2015;12(2):35-39 Комшилова К., Трошина Е. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция.// Ожирение и метаболизм. 2015;12(2):35-39 Корноухова Л.А., Денисов Н.Л., Эмануэль В.Л. Лабораторные предикторы неалкогольного стеатоза печени у? пациентов с? абдоминальным ожирением // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2018. Т.? 13. Вып.? 4. С.? 376–388. Клинические рекомендации EASL-EASD-EASO по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 | 1388–1402 Coco B., Oliveri F., Maina A.M., Ciccorossi P., Sacco R., Colombatto P. et al. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J Viral Hepat. 2017; 14: 360369 Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, Ferrell LD, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.?Hepatology.?2005;41:1313–1321.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al: The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142:1592-1609. Wong VW, Chu WC, Wong GL, et al: Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography. Gut 2012; 61: 409–415.Palmeri ML, Wang MH, Rouze NC, Abdelmalek MF, Guy CD, Moser B, Diehl AM, Nightingale KR: Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis using acoustic radiation force-based shear stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2011; 55: 666–672. Dahl JJ, Pinton GF, Palmeri ML, et al: A parallel tracking method for acoustic radiation force impulse imaging. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 2007; 54: 301–312. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR: Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467–2474. De Alwis, N. M. W., Anstee, Q. M., & Day, C. P. (2016). How to Diagnose Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Digestive Diseases, 34(1), 19–26. doi:10.1159/000447277 Sullivan S, Kirk EP, Mittendorfer B, Patterson BW, Klein S: Randomized trial of exercise effect on intrahepatic triglyceride content and lipid kinetics in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2012;55:1738-1745Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, 22 - Wands JR, et al: Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51:121-129. Harrison SA, Fecht W, Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA: Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology 2009;49:80-86. Kirwan JP, Solomon TP, Wojta DM, Staten MA, Holloszy JO: Effects of 7 days of exercise training on insulin sensitivity and responsiveness in type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E151-E156. Van Der Heijden GJ, Wang ZJ, Chu Z, Toffolo G, Manesso E, Sauer PJ, et al: Strength exercise improves muscle mass and hepatic insulin sensitivity in obese youth. Med Sci Sports Exerc 2010;42:1973-1980.Thoma C, Day CP, Trenell MI: Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol 2012;56:255-266. Hallsworth K, Fattakhova G, Hollingsworth KG, Thoma C, Moore S, Taylor R, et al: Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss. Gut 2011;60:1278-1283. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA, Punthakee Z, et al: Low-volume high-intensity interval training reduces hyperglycemia and increases muscle mitochondrial capacity in patients with type 2 diabetes. J Appl Physiol 2011;111:1554-1560.Bacchi et al. Bacchi E, Negri C, Targher G, Faccioli N, Lanza M, Zoppini G, et al: Both resistance training and aerobic training reduce hepatic fat content in type 2 diabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease (the RAED2 randomized trial). Hepatology 2013;58:1287-1295. NICE Clinical guidelines. CG43 Obesity: the prevention, identification, assessment and management of overweight and obesity in adults and children; 2006.Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Zvibel I, Goldiner I, et al: Role of leisure-time physical activity in nonalcoholic fatty liver disease: a population-based study. Hepatology 2008;48:1791-1798. Hsieh SD, Yoshinaga H, Muto T, Sakurai Y: Regular physical activity and coronary risk factors in Japanese men. Circulation 1998;97:661-665.Frith J, Day CP, Robinson L, Elliott C, Jones DE, Newton JL: Potential strategies to improve uptake of exercise interventions in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2010;52:112-116. Centis E, Marzocchi R, Suppini A, Dalle Grave R, Villanova N, Hickman IJ, et al: The role of lifestyle change in the prevention and treatment of NAFLD. Curr Pharm Des 2013;19:5270-5279.Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ: Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2007;86:285-300. Araya J, Rodrigo R, Videla LA, Thielemann L, Orellana M, Pettinelli P, et al: Increase in long-chain polyunsaturated fatty acid n-6/n-3 ratio in relation to hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clin Sci 2004;106:635-643. Elizondo A, Araya J, Rodrigo R, Poniachik J, Csendes A, Maluenda F, et al: Polyunsaturated fatty acid pattern in liver and erythrocyte phospholipids from obese patients. Obesity 2007;15:24-31Parker HM, Johnson NA, Burdon CA, Cohn JS, O'Connor HT, George J: Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012;56:944-951.Mummadi RR, Kasturi KS, Chennareddygari S, Sood GK: Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1396-1402.Klein S, Mittendorfer B, Eagon JC, Patterson B, Grant L, Feirt N, et al: Gastric bypass surgery improves metabolic and hepatic abnormalities associated with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2006;130:1564-1572. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M: Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Syst Rev 2010;1:CD007340.Sanyal AJ, Friedman SL, McCullough AJ, Dimick-Santos LAmerican Association for the Study of Liver DiseasesUnited States Food and Drug Administration. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases-U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology 2015;61:1392–1405 Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:2169–2176Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, Twaddel W, Goloubeva OG, Wong KK, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:544–552Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, Twaddel W, Goloubeva OG, Wong KK, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:544–552Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al: Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Molleston JP, Murray KF, Rosenthal P, et al: Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659-1668.Schurks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T: Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2010;341:c5702.Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, et al: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009;301:39-51.Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E: Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;142:37-46.Личный вкладВ ходе подготовки данной работы изучены 64 литературных источников за период с датой 2007 г. по 2018 г. Лично курировалось 16 больных, проанализировано 75 историй болезни, самостоятельно проведена статистическая обработка.ПриложениеСписок печатных работОконечникова Д.В., Шевелева М.А. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа// Сборник тезисов всероссийского терапевтического конгресса с международным участием ?Боткинские чтения - 2019? / Под редакцией академика РАН Мазурова В.И., доцента Трофимова Е.А. – СПб., 2019. – С. 185-186.Оконечникова Д.В., Шевелева М.А. Risk factors for development of non-alcoholic fatty liver disease// Сборник тезисов конференции ?Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье?. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2019. — С. 421.Оконечникова Д.В., Шевелева М.А. Факторы риска прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени// Сборник тезисов 21-го международного медицинского Славяно-Балтийского научного форума ?Санкт-Петербург – Гастро-2019? – СПб., 2019. – С. 67-68. ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download