Www.svobodny-vysilac.cz



F?ZE 1/2/3, PLACEBOKONTROLOVAN?, RANDOMIZOVAN?, SLEDOV?N? SLEVY, D?VKOV?N? - HODNOCEN? KE HODNOCEN? BEZPE?NOSTI, TOLERABILITY, IMUNOGENICITY A ??INNOSTI INDIK?TOR? VAKCINY SARS-COV-2 PROTI KANDID?T?M PROTI KANDID?T?M 19Sponzor studia:BioNTechStudie provedená:Pfizer?íslo studijní intervence:PF-07302048Název studijní intervence:Vakcíny COVID-19 na bázi RNA?íslo US IND:19736?íslo EudraCT:2020-002641-42?íslo protokolu:C4591001Fáze:1/2/3Krátk? název: Fáze 1/2/3 studie hodnotící bezpe?nost, sná?enlivost, imunogenicitu a ú?innost kandidát? na vakcínu RNA proti COVID-19 u zdrav?ch jedinc?OBSAHSeznam tabulek…………………………………………………………………. 8 1. Souhrn protokolu ……………………………………………………....……… 9 1.1. Souhrn ………………………………………….…………………………….. 9 1.2. Schema .................................................................................................................... 17 1.3. Schedule of Activities .............................................................................................18 1.3.1. Phase 1 ........................................................................................................18 1.3.2. Phase 2/3 .....................................................................................................23 2. INTRODUCTION ...............................................................................................................26 2.1. Study Rationale .......................................................................................................26 2.2. Background .............................................................................................................26 2.2.1. Clinical Overview .......................................................................................27 2.3. Benefit/Risk Assessment .........................................................................................27 2.3.1. Risk Assessment .........................................................................................29 2.3.2. Benefit Assessment .....................................................................................31 2.3.3. Overall Benefit/Risk Conclusion ................................................................31 3. OBJECTIVES, ESTIMANDS, AND ENDPOINTS ...........................................................31 3.1. For Phase 1 ..............................................................................................................31 3.2. For Phase 2/3 ...........................................................................................................33 4. STUDY DESIGN.................................................................................................................36 4.1. Overall Design .........................................................................................................36 4.1.1. Phase 1 ........................................................................................................36 4.1.2. Phase 2/3 .....................................................................................................37 4.2. Scientific Rationale for Study Design .....................................................................39 4.3. Justification for Dose ..............................................................................................39 4.4. End of Study Definition ..........................................................................................40 5. STUDY POPULATION ......................................................................................................40 5.1. Inclusion Criteria .....................................................................................................40 5.2. Exclusion Criteria ....................................................................................................41 5.3. Lifestyle Considerations ..........................................................................................44 5.3.1. Contraception ..............................................................................................44 5.4. Screen Failures ........................................................................................................44 5.5. Criteria for Temporarily Delaying Enrollment/Randomization/Study Intervention Administration ......................................................................................44 6. STUDY INTERVENTION ..................................................................................................45 6.1. Study Intervention(s) Administered ........................................................................46 6.1.1. Manufacturing Process ...............................................................................46 6.1.2. Administration ............................................................................................46 6.2. Preparation/Handling/Storage/Accountability ........................................................47 6.2.1. Preparation and Dispensing ........................................................................48 6.3. Measures to Minimize Bias: Randomization and Blinding.....................................48 6.3.1. Allocation to Study Intervention ................................................................48 6.3.2. Blinding of Site Personnel ..........................................................................48 6.3.3. Blinding of the Sponsor ..............................................................................49 6.3.4. Breaking the Blind ......................................................................................50 6.4. Study Intervention Compliance ...............................................................................50 6.5. Concomitant Therapy ..............................................................................................50 6.5.1. Prohibited During the Study .......................................................................50 6.5.2. Permitted During the Study ........................................................................51 6.6. Dose Modification ...................................................................................................51 6.7. Intervention After the End of the Study ..................................................................52 7. DISCONTINUATION OF STUDY INTERVENTION AND PARTICIPANT DISCONTINUATION/WITHDRAWAL ...........................................................................52 7.1. Discontinuation of Study Intervention ....................................................................52 7.2. Participant Discontinuation/Withdrawal From the Study .......................................53 7.2.1. Withdrawal of Consent ...............................................................................53 7.3. Lost to Follow-up ....................................................................................................54 8. STUDY ASSESSMENTS AND PROCEDURES ...............................................................54 8.1. Efficacy and/or Immunogenicity Assessments .......................................................55 8.1.1. Biological Samples .....................................................................................58 8.2. Safety Assessments .................................................................................................58 8.2.1. Clinical Safety Laboratory Assessments (Phase 1 Participants Only) .......598.2.2. Electronic Diary ..........................................................................................59 8.2.2.1. Grading Scales ...........................................................................60 8.2.2.2. Local Reactions .........................................................................60 8.2.2.3. Systemic Events ........................................................................61 8.2.2.4. Fever ..........................................................................................62 8.2.2.5. Antipyretic Medication .............................................................62 8.2.3. Phase 1 Stopping Rules ..............................................................................62 8.2.4. Surveillance of Events That Could Represent Enhanced COVID-19 and Phase 2/3 Stopping Rule ...........................................................................64 8.2.5. Randomization and Vaccination After a Stopping Rule Is Met .................64 8.2.6. Pregnancy Testing ......................................................................................65 8.3. Adverse Events and Serious Adverse Events ..........................................................65 8.3.1. Time Period and Frequency for Collecting AE and SAE Information .......65 8.3.1.1. Reporting SAEs to Pfizer Safety ...............................................66 8.3.1.2. Recording Nonserious AEs and SAEs on the CRF ...................66 8.3.2. Method of Detecting AEs and SAEs ..........................................................66 8.3.3. Follow-up of AEs and SAEs .......................................................................66 8.3.4. Regulatory Reporting Requirements for SAEs ...........................................67 8.3.5. Exposure During Pregnancy or Breastfeeding, and Occupational Exposure ...............67 8.3.5.1. Exposure During Pregnancy ......................................................67 8.3.5.2. Exposure During Breastfeeding ................................................69 8.3.5.3. Occupational Exposure .............................................................69 8.3.6. Cardiovascular and Death Events ...............................................................70 8.3.7. Disease-Related Events and/or Disease-Related Outcomes Not Qualifying as AEs or SAEs..............................................................................70 8.3.8. Adverse Events of Special Interest .............................................................70 8.3.8.1. Lack of Efficacy ........................................................................70 8.3.9. Medical Device Deficiencies ......................................................................70 8.3.10. Medication Errors .....................................................................................70 8.4. Treatment of Overdose ............................................................................................71 8.5. Pharmacokinetics ....................................................................................................72 8.6. Pharmacodynamics ..................................................................................................72 8.7. Genetics ...................................................................................................................72 8.8. Biomarkers ..............................................................................................................72 8.9. Immunogenicity Assessments .................................................................................72 8.10. Health Economics .................................................................................................72 8.11. Study Procedures ...................................................................................................72 8.11.1. Phase 1 ......................................................................................................72 8.11.1.1. Screening: (0 to 28 Days Before Visit 1) ................................72 8.11.1.2. Visit 1 – Vaccination 1: (Day 1) .............................................74 8.11.1.3. Visit 2 – Next-Day Follow-up Visit (Vaccination1): (1to3 Days After Visit1) ......76 8.11.1.4. Visit 3 – 1-Week Follow-up Visit (Vaccination 1): (6 to8 Days After Visit 1)........78 8.11.1.5. Visit 4 – Vaccination 2: (19 to 23 Days After Visit 1) ...........79 8.11.1.6. Visit 5 – 1-Week Follow-up Visit (Vaccination 2): (6to8 Days After Visit 4).........81 8.11.1.7. Visit 6 – 2-Week Follow-up Visit (Vaccination 2): (12 to16 Days After Visit 4) ...82 8.11.1.8. Visit 7 – 1-Month Follow-up Visit: (28 to 35 Days After Visit 4) ..........................83 8.11.1.9. Visit 8 – 6-Month Follow-up Visit: (175 to 189 Days After Visit 4) ......................84 8.11.1.10. Visit 9 – 12-Month Follow-up Visit: (350 to 378 Days After Visit 4) ..................84 8.11.1.11. Visit 10 – 24-Month Follow-up Visit: (714 to 742 Days After Visit 4)..............85 8.11.2. Phase 2/3 ...................................................................................................85 8.11.2.1. Visit 1 – Vaccination 1: (Day 1) .............................................85 8.11.2.2. Visit 2 – Vaccination 2: (19 to 23 Days After Visit 1) ...........88 8.11.2.3. Visit 3–1-Month Follow-up Visit (Aft Vaccination 2): (28to35 Days After Visit2).90 8.11.2.4. Visit 4 – 6-Month Follow-up Visit: (175 to 189 Days After Visit 2) .....................91 8.11.2.5. Visit 5 – 12-Month Follow-up Visit: (350 to 378 Days After Visit 2) ....................91 8.11.2.6. Visit 6 – 24-Month Follow-up Visit: (714 to 742 Days After Visit 2) ..................92 8.12. Unscheduled Visit for a Grade 3 or Suspected Grade 4 Reaction ........................92 8.13. COVID-19 Surveillance (All Participants) ...........................................................93 8.13.1. Potential COVID-19 Illness Visit: (Optimally Within 3 Days After Potential COVID-19 Illness Onset) .................................................................95 8.13.2. Potential COVID-19 Convalescent Visit: (28 to 35 Days After Potential COVID-19 Illness Visit) ..................................................................96 8.14. Communication and Use of Technology ...............................................................96 8.15. SARS-CoV-2 NAAT Results From Visits 1 and 2 and Potential COVID-19 Illness Visits ..........................................................................................97 9. STATISTICAL CONSIDERATIONS ................................................................................98 9.1. Estimands and Statistical Hypotheses .....................................................................98 9.1.1. Estimands ....................................................................................................98 9.1.2. Statistical Hypotheses .................................................................................99 9.1.2.1. Statistical Hypothesis Evaluation for Efficacy ..........................99 9.1.2.2. Statistical Hypothesis Evaluation for Immunogenicity .............99 9.2. Sample Size Determination .....................................................................................99 9.3. Analysis Sets .........................................................................................................101 9.4. Statistical Analyses ...............................................................................................102 9.4.1. Immunogenicity Analyses ........................................................................102 9.4.2. Efficacy Analyses .....................................................................................107 9.4.3. Safety Analyses ........................................................................................109 9.4.4. Other Analyses ..........................................................................................110 9.5. Interim Analyses ...................................................................................................111 9.5.1. Analysis Timing........................................................................................114 9.6. Data Monitoring Committee or Other Independent Oversight Committee ...........114 10. SUPPORTING dokumentation and operational considerations .......................................116 10.1. Appendix 1: Regulatory, Ethical, and Study Oversight Considerations .............116 10.1.1. Regulatory and Ethical Considerations ..................................................116 10.1.1.1. Reporting of Safety Issues and Serious Breaches of the Protocol or ICH GCP ......116 10.1.2. Informed Consent Process ......................................................................117 10.1.3. Data Protection .......................................................................................118 10.1.4. Dissemination of Clinical Study Data ....................................................118 10.1.5. Data Quality Assurance ..........................................................................119 10.1.6. Source Documents ..................................................................................120 10.1.7. Study and Site Start and Closure ............................................................121 10.1.8. Sponsor’s Qualified Medical Personnel .................................................121 10.2. Appendix 2: Clinical Laboratory Tests ...............................................................123 10.3. Appendix 3: Adverse Events: Definitions and Procedures for Recording, Evaluating, Follow-up, and Reporting ................................125 10.3.1. Definition of AE .....................................................................................125 10.3.2. Definition of SAE ...................................................................................126 10.3.3. Recording/Reporting and Follow-up of AEs and/or SAEs.....................128 10.3.4. Reporting of SAEs ..................................................................................131 10.4. Appendix 4: Contraceptive Guidance .................................................................132 10.4.1. Male Participant Reproductive Inclusion Criteria ..................................132 10.4.2. Female Participant Reproductive Inclusion Criteria ...............................132 10.4.3. Woman of Childbearing Potential ..........................................................133 10.4.4. Contraception Methods ...........................................................................134 10.5. Appendix 5: Liver Safety: Suggested Actions and Follow-up Assessments ......136 10.6. Appendix 6: Abbreviations .................................................................................138 10.7. Appendix 7: Stopping and Alert Rules for Enhanced COVID-19 ......................142 10.8. Appendix 8: Criteria for Allowing Inclusion of Participants With Chronic Stable HIV, HCV, or HBV Infection .................................................145 11. REFERENCES ................................................................................................................146 LIST OF TABLES Table 1. Local Reaction Grading Scale ..................................................................60 Table 2. Systemic Event Grading Scale..................................................................61 Table 3. Scale for Fever ..........................................................................................62 Table 4. Power Analysis for Noninferiority Assessment .....................................100 Table 5. Probability of Observing at Least 1 AE by Assumed True Event Rates With Different Sample Sizes ........................................................101 Table 6. Interim Analysis Plan and Boundaries for Efficacy and Futility ............112 Table 7. Statistical Design Operating Characteristics: Probability of Success or Failure for Interim Analyses .....................................................113 Table 8. Statistical Design Operating Characteristics: Probability of Success for Final Analysis and Overall .........................................................113 Table 9. Laboratory Abnormality Grading Scale .................................................123 Table 10. Stopping Rule: Enrollment Is Stopped if the Number of Severe Cases in the Vaccine Group Is Greater Than or Equal to the Prespecified Stopping Rule Value (S) .....143 Table 11. Alert Rule: Further Action Is Taken if the Number of Severe Cases in the Vaccine Group Is Greater Than or Equal to the Prespecified Alert Rule Value (A) ....................1441. SOUHRN PROTOKOLU1.1. SouhrnKrátk? název: Fáze 1/2/3 studie hodnotící bezpe?nost, sná?enlivost, imunogenicitu a ú?innost kandidát? na vakcínu RNA proti COVID-19 u zdrav?ch jedinc?Od?vodněníPneumonie neznámé p?í?iny zji?těná v ?ínském Wu-chanu byla poprvé hlá?ena v prosinci 2019. 8. ledna 2020 byl patogen zp?sobující toto ohnisko identifikován jako nov? koronavirus 2019. Ohnisko bylo vyhlá?eno jako naléhavá situace v oblasti ve?ejného zdraví dne 30. ledna 2020. Dne 12. února 2020 byl virus oficiálně pojmenován jako tě?k? akutní respira?ní syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a WHO oficiálně pojmenovala onemocnění zp?sobené SARS-CoV-2 jako onemocnění koronavirem 2019 (COVID-19) . Dne 11. b?ezna 2020 WHO upgradovala status ohniska COVID-19 z epidemie na pandemii, která se nyní ?í?í globálně vysokou rychlostí.V sou?asné době neexistují ?ádné licencované vakcíny, které by zabránily infekci SARS-CoV-2 nebo COVID-19. Vzhledem k rychlému p?enosu COVID-19 a v?skytu onemocnění ve Spojen?ch státech a jinde je rychl? v?voj ú?inné vakcíny nanejv?? d?le?it?.BioNTech vyvinul kandidáty na vakcíny na bázi RNA pomocí p?ístupu platformy, kter? umo?ňuje rychl? v?voj vakcín proti vznikajícím virov?m chorobám, v?etně SARS-CoV-2. Ka?d? kandidát na vakcínu je zalo?en na platformě nukleosidem modifikované messengerové RNA (modRNA, BNT162b). Ka?d? kandidát na vakcínu exprimuje 1 ze 2 antigen?: SARS-CoV-2 s plnou délkou, P2 mutant, prefúzní ?pi?kov? glykoprotein (P2 S) (verze 9) nebo trimerizovaná doména vázající ?pi?kov? glykoproteinov? receptor SARS-CoV-2 (RBD). (verze 5). 2 kandidáti na vakcíny SARS-CoV-2, kte?í budou testováni v této studii, jsou tedy:BNT162b1 (varianta RBP020.3): modRNA kódující RBD;BNT162b2 (varianta RBP020.2): modRNA kódující P2 S.V?ichni kandidáti jsou formulováni ve stejném slo?ení lipidov?ch nano?ástic (LNP). Tato studie má za cíl zkoumat bezpe?nost, imunogenicitu a ú?innost těchto profylaktick?ch vakcín BNT162 proti COVID-19.Cíle, odhady a koncové bodyPro fázi 1Objectives Estimands Endpoints Primary: Primary: Primary: To describe the safety and tolerability profiles of prophylactic BNT162 vaccines in healthy adults after 1 or 2 doses In participants receiving at least 1 dose of study intervention, the percentage of participants reporting: ? Local reactions for up to 7 days following each dose ? Systemic events for up to 7 days Following each dose ? Adverse events (AEs) from Dose 1 to 1 month after the last dose ? Serious AEs (SAEs) from Dose 1 to 6 months after the last dose ? Local reactions (pain at the injection site, redness, and swelling) ? Systemic events (fever, fatigue, headache, chills, vomiting, diarrhea, new or worsened muscle pain, and new or worsened joint pain) ? AEs ? SAEs In addition, the percentage of participants with: ? Abnormal hematology and chemistry laboratory values 1 and 7 days after Dose 1; and 7 days after Dose 2 ? Grading shifts in hematology and chemistry laboratory assessments between baseline and 1 and 7 days after Dose 1; and before Dose 2 and 7 days after Dose 2 Hematology and chemistry laboratory parameters detailed in Section 10.2 Secondary: Secondary: Secondary: To describe the immune responses elicited by prophylactic BNT162 vaccines in healthy adults after 1 or 2 doses In participants complying with the keyprotool criteria (evaluable participants)at the following time points after receiptof study intervention: 7 and 21 days after Dose 1; 7 and 14 days and 1, 6, 12, and 24 months afterDose 2 ? Geometric mean titers (GMTs) at each time point ? Geometric mean fold rise (GMFR) from before vaccination to each subsequent time point after vaccination ? Proportion of participants achieving ≥4-fold rise from before vaccination to each subsequent time point after vaccination SARS-CoV-2 neutralizing titers Objectives Estimands Endpoints ? Geometric mean concentrations (GMCs) at each time point ? GMFR from before vaccination to each subsequent time point after vaccination ? Proportion of participants achieving ≥4-fold rise from before vaccination to each subsequent time point after vaccination S1-binding IgG levels and RBD-binding IgG levels ? Geometric mean ratio (GMR), estimated by the ratio of the geometric mean of SARS-CoV-2 neutralizing titers to the geometric mean of binding IgG levels at each time point ? SARS-CoV-2 neutralizing titers ? S1-binding IgG levels ? RBD-binding IgG levels For Phase 2/3ObjectivesaEstimands Endpoints Primary Efficacy To evaluate the efficacy of In participants complying with the COVID-19 incidence per 1000 prophylactic BNT162b2 against key protocol criteria (evaluable person-years of follow-up based onconfirmed COVID-19 occurring from participants) at least 7 days after central laboratory or locally7 days after the second dose in receipt of the second dose of study confirmed NAAT in participants withparticipants without evidence of intervention: no serological or virological evidenceinfection before vaccination 100 × (1 – IRR) [ratio of active (up to 7 days after receipt of thevaccine to placebo] second dose) of past SARS-CoV-2 infectionTo evaluate the efficacy of prophylactic BNT162b2 against confirmed COVID-19 occurring from 7 days after the second dose in participants with and without evidence of infection before vaccination In participants complying with the key protocol criteria (evaluable participants) at least 7 days after receipt of the second dose of study intervention: 100 × (1 – IRR) [ratio of active vaccine to placebo] COVID-19 incidence per 1000 person-years of follow-up based on central laboratory or locally confirmed NAAT Primary Safety To define the safety profile of prophylactic BNT162b2 in the first 360 participants randomized (Phase 2) In participants receiving at least 1 dose of study intervention, the percentage of participants reporting: ? Local reactions for up to 7 days following each dose ? Systemic events for up to 7 days following each dose AEs from Dose 1 to 7 days after the second dose ? SAEs from Dose 1 to 7 days after the second dose ? Local reactions (pain at the injection site, redness, and swelling) ? Systemic events (fever, fatigue, headache, chills, vomiting, diarrhea, new or worsened muscle pain, and new or worsened joint pain) ? AEs ? SAEs Celkov? designToto je multicentrická, mnohonárodnostní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, slepě pozorovatelská studie zamě?ená na v?běr dávky a o?kovací látku a ú?innost u zdrav?ch jedinc?.Studie se skládá ze 2 ?ástí: Fáze 1: identifikace preferovan?ch kandidát? na vakcíny a úrovně dávky; Fáze 2/3: roz?í?ená kohorta a ?ást t?kající se ú?innosti. Tyto ?ásti a postup mezi nimi jsou podrobně popsány ve schématu (?ást 1.2).Studie vyhodnotí bezpe?nost, sná?enlivost a imunogenicitu 2 r?zn?ch kandidát? na vakcíny proti SARS-CoV-2 RNA proti COVID-19 a ú?innost 1 kandidáta:? Jako 2-dávkov? (oddělen? 21 dny) plán;? P?i r?zn?ch úrovních dávky ve fázi 1;? Ve 3 věkov?ch skupinách (Fáze 1: 18 a? 55 let, 65 a? 85 let; Fáze 2/3: ≥ 12 let [stratifikováno jako 12-15, 16-55 nebo> 55 let]).V závislosti na údajích o bezpe?nosti a / nebo imunogenicitě získan?ch v pr?běhu této studie nebo studie BioNTech provedené v Německu (BNT162-01) je mo?né, ?e skupiny ve fázi 1 mohou b?t zahájeny s dal?í nejvy??í dávkou, skupiny nemusí b?t zahájeny, skupiny mohou b?t ukon?eny d?íve a / nebo mohou b?t p?idány skupiny s úrovněmi dávek pod nejni??í uvedenou dávkou nebo mezi nejni??ími a nejvy??ími uveden?mi dávkami.Kandidátem na vakcínu vybran?m pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2 v dávce 30 μg.Po?et zú?astněn?chKa?dá skupina ve Fázi 1 bude zahrnovat 15 ú?astník? (12 dostávající aktivní vakcínu a 3 dostávající placebo). V této fázi bude studováno 13 skupin, co? odpovídá celkem 195 ú?astník?m.Kandidát na vakcínu vybran? pro fázi 2/3, BNT162b2 v dávce 30 μg, bude zahrnovat 21 999 p?íjemc? vakcíny. 12–15letá vrstva bude zahrnovat a? p?ibli?ně 2 000 ú?astník? (1 000 p?íjemc? vakcín) zapsan?ch na vybran?ch vy?et?ovacích místech. P?edpokládá se, ?e minimálně 40% ú?astník? bude ve vrstvě> 55 let. Stejn? po?et ú?astník? obdr?í placebo, tj. Randomizované v poměru 1: 1.Interven?ní skupiny a doba trváníStudie vyhodnotí 2-dávkov? (oddělen? 21 dny) rozvrh r?zn?ch r?zn?ch dávkov?ch úrovní 2 zkouman?ch kandidát? na RNA vakcínu pro aktivní imunizaci proti COVID-19 ve 3 věkov?ch skupinách (Fáze 1: 18 a? 55 let, 65 a? 85 let; Fáze 2/3: ≥12 let [stratifikováno jako 12-15, 16-55 nebo> 55 let]]:? BNT162b1 (vakcína BNT162 RNA-LNP vyu?ívající modRNA a kódující RBD): 10 μg, 20 μg, 30 μg, 100 μg? BNT162b2 (vakcína BNT162 RNA-LNP vyu?ívající modRNA a kódující P2 S): 10 μg, 20 μg, 30 μgKandidátem na vakcínu vybran?m pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2 v dávce 30 μg.O?ekává se, ?e ú?astníci se zú?astní maximálně p?ibli?ně 26 měsíc?. Doba sledování studie m??e b?t krat?í u ú?astník? za?azen?ch do ramen s dávkováním fáze 1, kte?í nejsou hodnoceni ve fázi 2/3.V?bor pro sledování údaj? nebo jin? nezávisl? v?bor pro dohledStudie bude vyu?ívat IRC, interní v?bor Pfizer, kter? bude p?ezkoumávat data, aby umo?nil zvy?ování dávky nebo změny v pokra?ování konkrétních skupin.Bude vytvo?en v?bor pro externí monitorování údaj? (DMC), kter? bude v pr?běhu studie posuzovat kumulativní nezaslepené údaje.Statistické metodyVelikost vzorku pro 1. fázi studie není zalo?ena na ?ádném statistickém testování hypotéz.Pro Fázi 2/3 bude primárním cílem hodnocení VE. VE je definována jako VE = 100 × (1 - IRR), kde IRR se po?ítá jako poměr první potvrzené míry onemocnění COVID-19 ve skupině s vakcínou k odpovídající mí?e nemoci ve skupině s placebem. S p?edpoklady skute?né VE 60% a plánovan?mi 4 IA poskytne 164 p?ípad? COVID-19 90%schopnost uzav?ít skute?nou VE> 30%. Toho by bylo dosa?eno u celkem 43 999 ú?astník? (21 999 p?íjemc? vakcín), na základě p?edpokladu 1,3% ro?ního v?skytu ve skupině s placebem, kumulace 164 p?ípad? primárního cílového parametru během 6 měsíc? a 20% ú?astník? je neoceniteln?ch . Pokud je míra útoku mnohem vy??í, dalo by se o?ekávat, ?e p?ír?stek p?ípad? bude rychlej?í, co? umo?ní vyhodnotit primární koncov? bod studie mnohem d?íve. Celkov? po?et ú?astník? za?azen?ch do Fáze 2/3 se m??e li?it v závislosti na v?skytu COVID-19 v době registrace, skute?né základní VE a potenciálním brzkém zastavení ú?innosti nebo marnosti.VE bude hodnocena pomocí beta-binomického modelu a bude posouzena zadní pravděpodobnost, ?e VE bude> 30%.Ve fázi 3 se p?edpokládá, ?e ve věku od 12 do 15 let bude a? p?ibli?ně 2 000 ú?astník?. Neiniorita imunitní odpovědi na profylaktické BNT162b2 u ú?astník? ve věku 12 a? 15 let na odpově? u ú?astník? ve věku 16 a? 25 let bude hodnocena na základě GMR neutraliza?ních titr? SARS-CoV-2 s pou?itím 1,5násobného okraje. Velikost vzorku 200 hodnotiteln?ch ú?astník? (nebo 250 p?íjemc? vakcín) na věkovou skupinu poskytne 90,8% moc deklarovat noninioritu z hlediska GMR (dolní hranice 95% CI pro GMR> 0,67).Primární cíl bezpe?nosti bude hodnocen popisnou souhrnnou statistikou pro místní reakce, systémové události, AE / SAE a abnormální laboratorní parametry hematologie a chemie (pouze fáze 1) pro ka?dou skupinu vakcín. Ke shrnutí ne?ádoucích ú?ink? ve fázi 2/3 bude pou?it t?ístupňov? p?ístup.Kromě cíle vyhodnotit neinferioritu imunitní odpovědi u ú?astník? ve věku 12 a? 15 let ve srovnání s ú?astníky ve věku 16 a? 25 let budou ostatní cíle imunogenity popisně hodnoceny pomocí GMT, GMC, GMFR, procenta ú?astník? s ≥ 4 -násobn? vzestup, procento ú?astník? s ≥ specifikovanou prahovou hodnotou a poměrem GMC a souvisejícími 95% intervaly spolehlivosti (CI) pro neutraliza?ní titry SARS-CoV-2, hladiny IgG vázající S1 a / nebo hladiny IgG vázající RBD v r?zn?ch ?asov?ch bodech.1.3. Harmonogram ?innostíTabulka SoA poskytuje p?ehled náv?těv protokolu a postup?. Podrobněj?í informace o jednotliv?ch postupech a posouzeních vy?adovan?ch pro soulad s protokolem najdete v ?ásti protokolu HODNOCEN? A POSTUPY STUDI?.Zkou?ející m??e naplánovat náv?těvy (neplánované náv?těvy) kromě těch, které jsou uvedeny v tabulce SoA, za ú?elem provedení hodnocení nebo hodnocení pot?ebn?ch k ochraně blahobytu ú?astníka.1.3.1. Fáze 1Neplánovaná potenciální náv?těva nemoci COVID-19 a neplánovaná potenciální rekonvalescentní náv?těva COVID-19 jsou vy?adovány kdykoli mezi náv?těvou 1 (o?kování 1) a náv?těvou 10 (24měsí?ní následná náv?těva), u nich? je podez?ení na COVID-19.2. ?VODVakcíny COVID-19 na bázi RNA BNT162 se v sou?asné době zkoumají z hlediska prevence COVID-19 u zdrav?ch jedinc?.2.1. Od?vodnění studie??elem studie je rychle popsat bezpe?nost, sná?enlivost a imunogenicitu 2 kandidát? na vakcínu COVID-19 na bázi BNT162 RNA proti COVID-19 a ú?innost 1 kandidáta u zdrav?ch jedinc?. V sou?asné době neexistují ?ádné licencované vakcíny, které by zabránily infekci SARS-CoV-2 nebo COVID-19. Vzhledem ke globální krizi COVID-19 a rychlému ?í?ení nemoci ve Spojen?ch státech i jinde je rychl? v?voj ú?inné vakcíny nanejv?? d?le?it?.2.2. PozadíV prosinci 2019 do?lo v ?ínském Wu-chanu k vypuknutí pneumonie neznámé p?í?iny. V lednu 2020 vy?lo najevo, ?e základní p?í?inou byl nov? koronavirus (2019-nCoV). Později v lednu byla genetická sekvence 2019-nCoV dostupná pro Světovou zdravotnickou organizaci (WHO) a ve?ejnost (MN908947.3) a virus byl za?azen do podrodiny Betacoronavirus. Podle sekven?ní anal?zy fylogenetick? strom odhalil u??í vztah k izolát?m viru tě?kého akutního respira?ního syndromu (SARS) ne? k jinému koronaviru infikujícímu ?lověka, viru respira?ního syndromu na St?edním v?chodě (MERS).Infekce SARS-CoV-2 a v?sledné onemocnění COVID-19 se roz?í?ily po celém světě a ovlivnily rostoucí po?et zemí.Dne 11. b?ezna 2020 WHO charakterizovala ohnisko COVID-19 jako pandemii.1 Zpráva o situaci ze dne 30. b?ezna 2020 zaznamenala 693 224 potvrzen?ch p?ípad? s 33 106 úmrtími na celém světě, v?etně 142 081 potvrzen?ch p?ípad? s 2457 úmrtími v Americe. Státy mají v sou?asnosti celosvětově nejvíce hlá?en?ch p?ípad?. V době tohoto sdělení po?et potvrzen?ch p?ípad? celosvětově stále roste. V sou?asné době neexistují ?ádné vakcíny ani ú?inná antivirotika k lé?bě infekcí SARS-CoV-2 nebo nemocí, které zp?sobuje, COVID-19.3Profylaktická vakcína SARS-CoV-2 na bázi RNA poskytuje jeden z nejflexibilněj?ích a nejrychlej?ích p?ístup? k imunizaci proti vznikajícímu viru.4,5V?voj vakcíny na bázi RNA kódující virov? antigen, kter? je potom p?íjemcem vakcíny exprimován jako protein schopn? vyvolat ochrannou imunitní odpově?, poskytuje oproti tradi?ním vakcínov?m p?ístup?m v?znamné v?hody. Na rozdíl od ?iv?ch oslaben?ch vakcín nenesou RNA vakcíny rizika spojená s infekcí a mohou b?t podávány lidem, kter?m nem??e b?t podán ?iv? virus (nap?. Těhotné ?eny a osoby se sní?enou imunitou). Vakcíny na bázi RNA se vyrábějí bezbuně?n?m transkrip?ním procesem in vitro, co? umo?ňuje snadnou a rychlou produkci a vyhlídky na produkci vysokého po?tu vakcina?ních dávek v krat?ím ?asovém období, ne? jaké je dosa?itelné tradi?ními vakcínov?mi p?ístupy. Tato funkce je klí?ová, aby umo?nila nejefektivněj?í reakci ve scéná?ích vypuknutí.V této studii budou hodnoceny dvě vakcíny proti lipidov?m nano?ásticím (RNA-LNP) SARS-CoV-2 – RNA zalo?ené na platformě nukleosidem modifikované messengerové RNA (modRNA, BNT162b). Ka?d? kandidát na vakcínu exprimuje 1 ze 2 antigen?: SARS-CoV-2 s plnou délkou, P2 mutant, prefúzní ?pi?kov? glykoprotein (P2 S) (verze 9) nebo trimerizovaná vazebná doména ?pi?kového glykoproteinového receptoru SARS-CoV-2 (RBD). (verze 5). 2 kandidáti na vakcíny SARS-CoV-2, kte?í budou testováni v této studii, jsou tedy:? BNT162b1 (varianta RBP020.3): nukleosidem modifikovaná messengerová RNA (modRNA) s otupenou vrozenou imunitní senzorou - aktiva?ní kapacita a roz?í?ená exprese kódující RBD.? BNT162b2 (varianta RBP020.2): nukleosidem modifikovaná messenger RNA (modRNA), jak je uvedeno v??e, ale kódující P2 S.Kandidát na vakcínu vybran? pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2.2.2.1. Klinick? p?ehledP?ed touto studií, vzhledem k klinick?m údaj?m z jin?ch podobně formulovan?ch liposomálních vakcín uRNA od spole?nosti BioNTech v onkologick?ch studiích6 a nedávn?m zve?ejněn?m v?sledk?m klinick?ch studií s vakcínami proti ch?ipce modRNA od spole?nosti Moderna, 7 se o?ekávalo, ?e vakcíny BNT162 budou mít p?ízniv? bezpe?nostní profil s mírn?mi, lokalizovan?mi a p?echodné ú?inky. Vakcíny BNT162 zalo?ené na modRNA byly nyní v této studii a ve studii BNT162-01 prováděné v Německu spole?ností BioNTech podávány lidem v dávkách mezi 1 μg a 100 μg. Aktuálně dostupné údaje o bezpe?nosti a imunogenicitě jsou uvedeny v BNT162 IB.2.3. Hodnocení p?ínos? a rizikProbíhá globální pandemie COVID-19 bez preventivních nebo terapeutick?ch mo?ností. I kdy? na za?átku této studie nebyly k dispozici ?ádné údaje z klinick?ch studií o pou?ití vakcín BNT162 u lidí, jsou k dispozici neklinické údaje o těchto vakcínách a údaje z neklinick?ch studií a klinick?ch studií se stejn?mi nebo p?íbuzn?mi slo?kami RNA nebo antigeny, podpo?ila p?ízniv? profil rizika a p?ínosu. O?ekávalo se, ?e o?ekávané AE po o?kování budou zvládnutelné pomocí rutinního standardu pé?e ?ízeného p?íznaky, jak stanovili vy?et?ovatelé, a ve v?sledku profil těchto kandidát? na o?kování podpo?il zahájení této klinické studie fáze 1/2/3.Aktualizace jako sou?ást změny protokolu 6:? Aby byla celková populace studie fáze 3 co nejreprezentativněj?í a nejr?zněj?í, je povoleno zahrnutí ú?astník? se známou chronickou stabilní infekcí HIV, HCV nebo HBV. Jedinci s chronick?mi virov?mi chorobami jsou vystaveni zv??enému riziku komplikací COVID-19 a záva?n?ch onemocnění. Navíc, vzhledem k aktuálně dostupn?m terapiím pro jejich lé?bu, je nepravděpodobné, ?e by mnoho jedinc? s chronickou stabilní infekcí HIV, HCV a HBV mělo vy??í bezpe?nostní riziko jako ú?astníkem této studie o?kování ne? jedinci s jin?mi chronick?mi stabilními zdravotními problémy.? V?ichni ú?astníci s chronick?m stabilním onemocněním HIV budou zahrnuti do podmno?iny reaktogenity (viz ?ást 8.2.2).Aktualizace jako sou?ást změny protokolu 7:? Minimální věk pro za?azení do Fáze 3 je sní?en na 12 let, co? umo?ňuje zahrnutí ú?astník? ve věku 12 a? 15 let.? U osob ve věku 12 a? 15 let mohou b?t imunitní odpovědi v této věkové skupině vy??í a o?ekává se, ?e reaktogenita bude podobná jako u mlad?ích dospěl?ch ve věku 18 a? 25 let. Zahrnutí jednotlivc? ve věku 12 a? 15 let bylo zalo?eno na uspokojivém zaslepeném bezpe?nostním profilu u ú?astník? ve věku 18 a? 25 let.? V?ichni ú?astníci ve věku 12 a? 15 let budou zahrnuti do podmno?iny reaktogenity (viz ?ást 8.2.2).Podrobněj?í informace o znám?ch a o?ekávan?ch p?ínosech a rizicích a rozumně o?ekávan?ch AE vakcín COVID-19 zalo?en?ch na BNT162 RNA lze najít v IB, co? je SRSD pro tuto studii.2.3.2. Hodnocení p?ínos?Mezi v?hody pro jednotlivé ú?astníky pat?í:? P?íjem potenciálně ú?inné vakcíny COVID-19 během globální pandemie? P?ístup k diagnostickému testování COVID-19? P?íspěvek k v?zkumu na pomoc ostatním v době globální pandemie2.3.3. Celkov? p?ínos / rizikoS ohledem na opat?ení p?ijatá k minimalizaci rizika pro ú?astníky ú?astnící se této studie jsou potenciální rizika identifikovaná ve spojení s vakcínou COVID-19 na bázi RNA BNT162 od?vodněna o?ekávan?mi v?hodami, které mohou mít zdraví ú?astníci.3. C?LE, ODHADY A OBCHODYTento protokol pou?ije skupinu interních kontrolor? p?ípad? k ur?ení, zda ur?ité události hlá?ené vy?et?ovatelem splňují definici cílov?ch parametr? ú?innosti souvisejících s onemocněním, a to pomocí p?edem definovan?ch kritérií koncov?ch bod?.U těch ne?ádoucích ú?ink?, s nimi? se zachází jako s cílov?mi parametry ú?innosti souvisejícími s onemocněním (které mohou zahrnovat i smrt), bude DMC v pr?běhu studie pravidelně provádět zaslepené kontroly (viz ?ást 9.6).Jakákoli AE, která je stanovena interními recenzenty p?ípad? NE splňovat kritéria koncového bodu, je hlá?ena zpět na místo v?skytu vy?et?ovatele. Pokyny k hlá?ení jak?chkoli takov?ch AE, které splňují kritéria záva?nosti, naleznete v ?ásti 8.3.1.1 pro Pfizer Safety.4. STUDIJN? DESIGN4.1. Celkov? designJedná se o multicentrickou, nadnárodní, randomizovanou, placebem kontrolovanou, slepě pozorovatelskou fázi, studii zamě?enou na v?běr dávky, v?běr kandidát? na vakcínu a ú?innost u zdrav?ch jedinc?.Studie se skládá ze 2 ?ástí. Fáze 1: identifikace preferovan?ch kandidát? na vakcíny a úrovně dávky; Fáze 2/3: roz?í?ená kohorta a ?ást t?kající se ú?innosti. Tyto ?ásti a postup mezi nimi jsou podrobně popsány ve schématu (?ást 1.2).Studie vyhodnotí bezpe?nost, sná?enlivost a imunogenicitu 2 r?zn?ch kandidát? na vakcíny proti SARS-CoV-2 RNA proti COVID-19 a ú?innost 1 kandidáta:? Jako 2-dávkov? (oddělen? 21 dny) plán;? P?i r?zn?ch úrovních dávky ve fázi 1;? Ve 3 věkov?ch skupinách (Fáze 1: 18 a? 55 let, 65 a? 85 let; Fáze 2/3: ≥ 12 let [stratifikováno jako 12-15, 16-55 nebo> 55 let ]).V závislosti na údajích o bezpe?nosti a / nebo imunogenicitě získan?ch v pr?běhu této studie nebo studie BioNTech provedené v Německu (BNT162-01) je mo?né, ?e skupiny ve fázi 1 mohou b?t zahájeny s dal?í nejvy??í dávkou, skupiny nemusí b?t zahájeny, skupiny mohou b?t ukon?eny d?íve a / nebo mohou b?t p?idány skupiny s úrovněmi dávek pod nejni??í uvedenou dávkou nebo mezi nejni??ími a nejvy??ími uveden?mi dávkami.Studie je zaslepená pozorovatelem, proto?e fyzick? vzhled zkouman?ch kandidát? na vakcínu a placeba se m??e li?it. ??astník, zkou?ející, koordinátor studie a dal?í zaměstnanci pracovi?tě budou oslepeni. V místě studie jsou zaslepeni pouze v?dejní stojany / administráto?i.Aby se usnadnila rychlá kontrola dat v reálném ?ase, zaměstnanci sponzor? budou zaslepeni ohledně p?idělování vakcín pro ú?astníky ve fázi 1.4.1.1. Fáze 1Ka?dá skupina (kandidát na vakcínu / úroveň dávky / věková skupina) bude zahrnovat 15 ú?astník?; 12 ú?astník? bude randomizováno k lé?bě aktivní vakcínou a 3 k lé?bě placebem.Pro ka?dého kandidáta na vakcínu / úroveň dávky / věkovou skupinu platí následující:? Dal?í posouzení bezpe?nosti (viz ?ást 8.2)? ?ízená registrace (po?adována pouze pro prvního studovaného kandidáta a / nebo studovanou hladinu dávky):? První den nelze o?kovat více ne? 5 ú?astník? (4 aktivní, 1 placebo)? Prvních 5 ú?astník? musí b?t personálem oslepeného místa sledováni po dobu nejméně 4 hodin po o?kování kv?li mo?n?m akutním reakcím? O?kování zb?vajících ú?astník? bude zahájeno nejd?íve 24 hodin poté, co pát? ú?astník obdr?el své o?kování? Uplatňování pravidel zastavení? P?ezkoumání bezpe?nostních údaj? IRC za ú?elem stanovení eskalace na dal?í úroveň dávky v kohortě věku 18 a? 55 let:? Eskalace mezi úrovněmi dávky bude zalo?ena na hodnocení IRC nejméně 7 dn? po datu bezpe?nosti po dávce 1 v této studii a / nebo na studii BioNTech provedené v Německu (BNT162-01)? V?imněte si, ?e jeliko? oba kandidáti jsou zalo?eni na stejné platformě RNA, zvy?ování dávky pro druhého studovaného kandidáta m??e b?t zalo?eno na tom, ?e bezpe?nostní profil prvního studovaného kandidáta je pova?ován za p?ijateln? p?i stejné nebo vy??í úrovni dávky podle IRCSkupiny ú?astník? ve věku 65 a? 85 let nebudou zahájeny, dokud nebudou údaje o bezpe?nosti pro platformu RNA pova?ovány IRC za p?ijatelné ve stejné nebo vy??í úrovni dávky ve věkové skupině 18 a? 55 let.V této fázi bude studováno 13 skupin, co? odpovídá celkem 195 ú?astník?m.IRC vybere 1 kandidáta na vakcínu, kter? má ve fázi 1 stanovenou hladinu dávky na věkovou skupinu na základě indukce imunitní odpovědi po dávce 2, v?etně neutralizace protilátek, u nich? se o?ekává, ?e budou spojeny s ochranou proti COVID-19, pro postup do fáze 2/3.4.1.2. Fáze 2/3Na základě údaj? o bezpe?nosti a / nebo imunogenicitě získan?ch v pr?běhu této studie a / nebo studie BioNTech provedené v Německu (BNT162-01) byl vybrán 1 kandidát na vakcínu, kter? postoupil do fáze 2/3. ??astníci v této fázi budou ve věku ≥ 12 let, stratifikovaní následovně: 12 a? 15 let, 16 a? 55 let nebo> 55 let. 12 a? 15letá vrstva bude zahrnovat a? p?ibli?ně 2 000 ú?astník? zapsan?ch na vybran?ch vy?et?ovacích pracovi?tích. P?edpokládá se, ?e minimálně 40% ú?astník? bude ve vrstvě> 55 let. Zahájení ka?dé věkové vrstvy bude zalo?eno na uspokojiv?ch údajích o bezpe?nosti a imunogenicitě po 2. dávce ve věku 18–55 let a 65–85 let ve Fázi 1, resp. Kandidátem na vakcínu vybran?m pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2 v dávce 30 μg.Fáze 2/3 je ?ízena událostmi. Za p?edpokladu skute?né míry VE ≥ 60%, po druhé dávce zkoumaného produktu, cíl 164 p?ípad? primárního cílového parametru potvrzené COVID-19 kv?li SARS-CoV-2 vyskytujícím se nejméně 7 dní po druhé dávce primární série kandidátní vakcíny bude dostate?né k poskytnutí 90% síly k vyvození skute?né VE> 30% s vysokou pravděpodobností. Celkov? po?et ú?astník? za?azen?ch do Fáze 2/3 se m??e li?it v závislosti na v?skytu COVID-19 v době registrace, skute?né základní VE a potenciálním brzkém zastavení ú?innosti nebo marnosti.Za p?edpokladu míry napadení COVID-19 1,3% ro?ně ve skupině s placebem, nár?stu 164 p?ípad? prvního primárního cílového parametru během 6 měsíc?, odhadované 20% neocenitelné míry a randomizace 1: 1, byl pro fázi 2 vybrán kandidát vakcíny BNT162b2 O?ekává se, ?e / 3 bude zahrnovat p?ibli?ně 21 999 p?íjemc? vakcín. Toto je po?et ú?astník? p?vodně zamě?en?ch na Fázi 2/3 a m??e b?t upraven na základě doporu?ení z DMC anal?z akumulace p?ípad? a procenta ú?astník?, kte?í jsou na po?átku séropozitivní. V závislosti na v?voji pandemie je mo?né, ?e míra útoku COVID-19 m??e b?t mnohem vy??í, v takovém p?ípadě by se o?ekávalo, ?e p?ír?stek bude rychlej?í, co? umo?ní vyhodnotit primární koncov? bod studie mnohem d?íve.Prvních 360 ú?astník? (180 na aktivní vakcínu a 180 na placebo, stratifikováno rovnoměrně mezi 18 a? 55 lety a> 55 a? 85 let) bude zahrnovat ?ást ?Fáze 2“. ?daje o bezpe?nosti do 7 dn? po 2. dávce a údaje o imunogenicitě do 1 měsíce po 2. dávce od těchto 360 ú?astník? budou analyzovány nezaslepen?m statistick?m t?mem, zkontrolovány DMC a p?edlo?eny p?íslu?n?m regula?ním orgán?m ke kontrole. Zápis m??e během tohoto období pokra?ovat a tito ú?astníci budou zahrnuti do hodnocení ú?innosti v ?ásti ?Fáze 3“ studie.Ve fázi 3 se p?edpokládá, ?e ve věku od 12 do 15 let bude p?ibli?ně 2 000 ú?astník? zapsan?ch na vybran?ch místech. Neiniorita imunitní odpovědi na profylaktické BNT162b2 u ú?astník? ve věku 12 a? 15 let na odpově? u ú?astník? ve věku 16 a? 25 let bude hodnocena na základě GMR neutraliza?ních titr? SARS-CoV-2 s pou?itím 1,5násobného okraje. Velikost vzorku 200 hodnotiteln?ch ú?astník? (nebo 250 p?íjemc? vakcín) na věkovou skupinu poskytne 90,8% moc deklarovat noninioritu z hlediska GMR (dolní hranice 95% CI pro GMR> 0,67). Náhodn? vzorek 250 ú?astník? z ka?dé ze 2 věkov?ch skupin (12 a? 15 let a 16 a? 25 let) bude vybrán jako podmno?ina imunogenicity pro hodnocení noninioritity.P?vodní BNT162b2 byl vyroben pomocí ?procesu 1“; ?Proces 2“ v?ak byl vyvinut na podporu vět?ího rozsahu v?roby. Ve studii bude ka?dá ?ar?e BNT162b2 vyráběného ?Procesem 2“ podána p?ibli?ně 250 ú?astník?m ve věku 16 a? 55 let. Bude popsána bezpe?nost a imunogenicita profylaktického BNT162b2 u osob ve věku 16 a? 55 let o?kovan?ch ?procesem 1“ a ka?dou ?ar?í studie ?procesu 2“. Náhodn? vzorek 250 ú?astník? z?nich o?kovaní studijní intervencí vyrobenou v?robou ?Procesu 1“ budou vybráni pro tuto deskriptivní anal?zu.O?ekává se, ?e ú?astníci se zú?astní maximálně p?ibli?ně 26 měsíc?. Doba sledování studie m??e b?t krat?í u ú?astník? za?azen?ch do ramen s dávkováním fáze 1, kte?í nejsou hodnoceni ve fázi 2/3.4.2. Vědecké zd?vodnění návrhu studieV rámci studie bude proveden dal?í dohled nad COVID-19 vzhledem k mo?nému riziku zesílení onemocnění. Pokud se u ú?astníka objeví p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13, dojde k nemoci COVID-19 a následné rekonvalescentní náv?těvě. V rámci těchto náv?těv budou odebrány vzorky (v?těr z nosu [midturbinate] a krev) pro posouzení antigenu a protilátek a také záznam klinick?ch a laboratorních informací souvisejících s COVID-19 (v?etně místní diagnózy).?daje o lidské reproduk?ní bezpe?nosti nejsou pro vakcíny COVID-19 na bázi BNT162 RNA k dispozici, ale na základě zam??leného mechanismu ú?inku této slou?eniny neexistuje ?ádné podez?ení na lidskou teratogenitu. Proto je nutné pou?ít vysoce ú?innou metodu antikoncepce (viz dodatek 4).4.3. Od?vodnění dávkyVzhledem k po?adavku na rychlou reakci na nově objevenou pandemii COVID-19 nebyly k dispozici dostate?né údaje pro experimentální ově?ení v?běru dávky a po?áte?ní po?áte?ní dávky. P?vodní plánovaná po?áte?ní dávka 10 μg (pro BNT162b1 i BNT162b2) v této studii byla proto zalo?ena na neklinick?ch zku?enostech se stejn?mi RNA kódujícími jiné virové antigeny (jako jsou antigeny ch?ipky a HIV). Obecná bezpe?nost a ú?innost platforem uRNA a modRNA byla prokázána v onkologick?ch klinick?ch studiích s r?zn?mi zp?soby podávání (NCT02410733, NCT03871348). Dávky a? 400 μg celkové uRNA byly podány intravenózně jako RNA lipoplex (RNA-LPX) a dávky a? 1000 μg celkové nahé modRNA byly podány intratumorálně, obě bez známek nep?edvídatelné nadměrné stimulace imunitního systému.Na základě neklinick?ch údaj? o slo?kách RNA, s jin?mi liposomy nebo ve spojení s lipidov?mi nano?ásticemi, jak budou klinicky testovány v této studii, se o?ekávalo, ?e dávky v rozmezí 1 a? 5 μg budou imunogenní a indukují neutralizující protilátky; p?edpokládalo se v?ak, ?e k vyvolání silněj?í protilátkové odpovědi budou pravděpodobně zapot?ebí 3 a? 10krát vy??í dávky. Na základě p?edchozích klinick?ch a neklinick?ch zku?eností se o?ekávalo, ?e dávky a? 100 μg budou dob?e tolerovány.Aktualizace jako sou?ást změny protokolu 2: p?edbě?né zku?enosti s touto studií a studií BioNTech provedenou v Německu (BNT162-01) nazna?ují, ?e u kandidát? na vakcíny zalo?en?ch na platformě modRNA je t?eba zvá?it úroveň dávky mezi 30 μg a 100 μg. Proto je pro BNT162b1 a BNT162b2 formálně zahrnuta úroveň dávky 50 μg.Aktualizace jako sou?ást změny protokolu 3: jeliko? jsou k dispozici údaje z této studie a studie BNT162-01 v Německu, bylo rozhodnuto:? Nestudovat kandidáty na vakcíny BNT162a1 a BNT162c2 v tuto chvíli, tak?e tito kandidáti byli z protokolu odstraněni; a? Ni??í úrovně dávky BNT162b1 a BNT162b2 vy?adují zvá?ení. Proto je u obou kandidát? formálně zahrnuta úroveň dávky 20 μg.Aktualizace jako sou?ást změny protokolu 4: úroveň dávky 50 μg pro BNT162b1 a BNT162b2 je odstraněna a úroveň dávky 100 μg pro BNT162b2 odstraněna; podobné hladiny dávky BNT162b3 lze studovat jako u BNT162b1 a BNT162b2.Aktualizace jako sou?ást změny protokolu 5: kandidátem na vakcínu vybran?m pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2 v dávce 30 μg. BNT162b3 nebude studován.4.4. Konec definice studie??astník se pova?uje za absolvovaného, ??pokud dokon?il v?echny fáze studia, v?etně poslední náv?těvy. Uvědomte si, ?e ú?astníky za?azené do fáze 1 ve skupinách, které nepostupují do fáze 2/3, lze sledovat méně ne? 24 měsíc? (ale ne méně ne? 6 měsíc? po poslední vakcinaci).Konec studie je definován jako datum poslední náv?těvy posledního ú?astníka studie.5. STUDIJN? POPULACETato studie m??e splnit své cíle, pouze pokud budou zapsáni p?íslu?ní ú?astníci. Následující kritéria zp?sobilosti jsou ur?ena k v?běru ú?astník?, pro které je ú?ast na studii pova?ována za vhodnou. P?i rozhodování, zda je konkrétní ú?astník vhodn? pro tento protokol, je t?eba vzít v úvahu v?echny relevantní zdravotní a jiné ne? léka?ské stavy.P?ípadné schválení odchylek protokolu od kritérií náboru a zápisu, znám?ch také jako v?jimky z protokolu nebo v?jimky, není povoleno.5.1. Kritéria pro za?azení??astníci jsou zp?sobilí k za?azení do studie, pouze pokud platí v?echna následující kritéria:Věk a pohlaví:1. ??astníci mu?ského nebo ?enského pohlaví ve věku od 18 do 55 let (v?etně) a 65 a? 85 let (v?etně) (fáze 1) nebo ≥12 let (fáze 2/3) p?i randomizaci. Upozorňujeme, ?e do EU nemohou b?t zapsáni ú?astníci mlad?í 18 let.? V p?íloze 4 najdete reproduk?ní kritéria pro ú?astníky mu?ského pohlaví (oddíl 10.4.1) a ?enského pohlaví (oddíl 10.4.2).Typ ú?astníka a charakteristiky nemoci:2. ??astníci, kte?í jsou ochotni a schopni dodr?et v?echny plánované náv?těvy, plán o?kování, laboratorní testy, úvahy o ?ivotním stylu a dal?í studijní postupy.3. Zdraví ú?astníci, kte?í jsou podle anamnézy, fyzického vy?et?ení (je-li po?adováno) a klinického úsudku zkou?ejícího zp?sobilí pro za?azení do studie.Poznámka: Mohou b?t zahrnuti zdraví ú?astníci s ji? existujícím stabilním onemocněním, definovan?m jako onemocnění, které nevy?aduje v?znamnou změnu v terapii nebo hospitalizaci kv?li zhor?ení onemocnění během 6 t?dn? p?ed za?azením. Specifická kritéria pro ú?astníky fáze 3 se známou stabilní infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) lze nalézt v ?ásti 10.8.4. Pouze fáze 2/3: ??astníci, kte?í jsou podle úsudku zkou?ejícího vystaveni vy??ímu riziku získání COVID-19 (mimo jiné v?etně vyu?ívání hromadné dopravy, p?íslu?n?ch demografick?ch údaj? a základních pracovník? v první linii).Informovan? souhlas:5. Schopen dát osobní podepsan? informovan? souhlas / mít rodi?e / zákonné zástupce schopné dát podepsan? informovan? souhlas, jak je popsáno v dodatku 1, kter? zahrnuje dodr?ování po?adavk? a omezení uveden?ch v ICD a v tomto protokolu.5.2. Kritéria pro vylou?ení??astníci jsou ze studie vylou?eni, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:Zdravotní podmínky:1. Jiné zdravotní nebo psychiatrické stavy, v?etně nedávn?ch (v uplynulém roce) nebo aktivních sebevra?edn?ch my?lenek / chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zv??it riziko ú?asti na studii nebo podle úsudku zkou?ejícího u?init ú?astníka nevhodn?m pro studii.2. Pouze fáze 1 a 2: Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).3. Historie záva?n?ch ne?ádoucích ú?ink? spojen?ch s vakcínou a / nebo záva?n?ch alergick?ch reakcí (nap?. Anafylaxe) na kteroukoli slo?ku studijních intervencí.4. P?íjem lék? ur?en?ch k prevenci COVID-19.5. P?edchozí klinické (na základě samotn?ch p?íznak? / p?íznak? COVID-19, pokud nebyl k dispozici v?sledek SARS-CoV-2 NAAT) nebo mikrobiologické (na základě p?íznak? / p?íznak? COVID-19 a pozitivního v?sledku SARS-CoV-2 NAAT) diagnóza COVID-19.6. Pouze fáze 1: Jedinci s vysok?m rizikem záva?ného COVID-19, v?etně osob s někter?m z následujících rizikov?ch faktor?:? Hypertenze? Diabetes mellitus? Chronické plicní onemocnění? Astma? Aktuální vaping nebo kou?ení? Historie chronického kou?ení v p?edchozím roce? Chronické onemocnění jater? Stupeň 3 nebo hor?í chronické onemocnění ledvin (rychlost glomerulární filtrace <60 ml / min / 1,73 m2)? Bydlí v dlouhodobém za?ízení? BMI> 30 kg / m2? P?edvídání pot?eby imunosupresivní lé?by během následujících 6 měsíc?7. Pouze fáze 1: Jednotlivci, kte?í v sou?asné době pracují v povoláních s vysok?m rizikem expozice SARS-CoV-2 (nap?. Zdravotnick? pracovník, pohotovostní personál).8. Jedinci se sní?enou imunitou se známou imunitou nebo s podez?ením na imunodeficienci podle anamnézy a / nebo laboratorního / fyzického vy?et?ení.9. Pouze fáze 1: Jedinci s anamnézou autoimunitního onemocnění nebo s aktivním autoimunitním onemocněním vy?adujícím terapeutick? zásah, mimo jiné: systémov? nebo ko?ní lupus erythematodes, autoimunitní artritida / revmatoidní artritida, Guillain-Barré syndrom, roztrou?ená skleróza, Sj?gren?v syndrom idiopatická trombocytopenie purpura, glomerulonefritida, autoimunitní tyroiditida, ob?í arteritida (temporální arteritida), psoriáza a diabetes mellitus závisl? na inzulínu (typ 1).10. Krvácivá diatéza nebo stav spojen? s prodlou?en?m krvácením, kter? by podle názoru zkou?ejícího kontraindikoval intramuskulární injekci.11. Těhotné nebo kojící ?eny.P?edchozí / soubě?ná lé?ba:12. P?edchozí o?kování jakoukoli vakcínou proti koronaviru.13. Jednotlivci, kte?í dostávají lé?bu imunosupresivní terapií, v?etně cytotoxick?ch látek nebo systémov?ch kortikosteroid?, nap?. Na rakovinu nebo autoimunitní onemocnění, nebo plánovan? p?íjem v pr?běhu studie. Pokud byly systémové kortikosteroidy podávány krátkodobě (<14 dní) k lé?bě akutního onemocnění, ú?astníci by neměli b?t za?azeni do studie a? do ukon?ení lé?by kortikosteroidy po dobu nejméně 28 dn? p?ed podáním interven?ní studie. Inhala?ní / nebulizované (s v?jimkou ú?astník? fáze 1 - viz vylu?ovací kritérium 14), intraartikulární, intrabursální nebo lokální (k??e nebo o?i) kortikosteroidy jsou povoleny.14. Pouze 1. fáze: Pravideln? p?íjem inhala?ních / nebulizovan?ch kortikosteroid?.15. P?íjem produkt? z krve / plazmy nebo imunoglobulinu 60 dní p?ed podáním interven?ní studie nebo plánovan? p?íjem v pr?běhu studie.Zku?enosti z p?edchozí / soubě?né klinické studie:16. ??ast v dal?ích studiích zahrnujících intervenci do 28 dn? p?ed vstupem do studie a / nebo během ú?asti ve studii.17. P?edchozí ú?ast v dal?ích studiích zahrnujících studijní intervenci obsahující lipidové nano?ástice.Diagnostická hodnocení:18. Pouze fáze 1: Pozitivní sérologick? test na protilátky SARS-CoV-2 IgM a / nebo IgG p?i screeningové náv?těvě.19. Pouze fáze 1: Jakákoli screeningová hematologická a / nebo laboratorní laboratorní hodnota chemie krve, která odpovídá definici abnormality ≥ 1. stupně.Poznámka: S v?jimkou bilirubinu mohou b?t ú?astníci s jakoukoli stabilní abnormalitou stupně 1 (podle stupnice toxicity) pova?ováni za zp?sobilé podle uvá?ení zkou?ejícího. (Poznámka: ?Stabilní“ laboratorní abnormalita stupně 1 je definována jako hlá?ení stupně 1 na po?áte?ním vzorku krve, kter? z?stává ≤ stupeň 1 p?i opakovaném testování na druhém vzorku od stejného ú?astníka.)20. Pouze fáze 1: Pozitivní test na HIV, povrchov? antigen hepatitidy B (HBsAg), základní protilátky proti hepatitidě B (HBc Abs) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Abs) p?i screeningové náv?těvě.21. Pouze fáze 1: SARS-CoV-2 NAAT-pozitivní nosní v?těr do 24 hodin p?ed p?ijetím studie.Dal?í vylou?ení:22. Zaměstnanci pracovi?tě zkou?ejícího nebo zaměstnanci Pfizer / BioNTech p?ímo podílející se na provádění studie, zaměstnanci pracovi?tě jinak pod dohledem zkou?ejícího a jejich p?íslu?ní rodinní p?íslu?níci.5.3. ?vahy o ?ivotním stylu5.3.1. AntikoncepceZkou?ející nebo jím pově?ená osoba po konzultaci s ú?astníkem potvrdí, ?e ú?astník zvolil vhodnou metodu antikoncepce pro jednotlivého ú?astníka a jeho partnera (partnery) ze seznamu povolen?ch metod antikoncepce (viz dodatek 4, Oddíl 10.4.4) a potvrdí, ?e ú?astník byl pou?en o jeho d?sledném a správném pou?ívání. V ?asov?ch bodech uveden?ch v SoA bude vy?et?ovatel nebo osoba ozna?ená ú?astníkem informovat ú?astníka o nutnosti d?sledně a správně pou?ívat vysoce ú?innou antikoncepci a dokumentovat konverzaci a potvrzení ú?astníka v tabulce ú?astníka (ú?astníci musí potvrdit své d?sledné a správné pou?ívání antikoncepce). alespoň 1 z vybran?ch metod antikoncepce). Vy?et?ovatel nebo osoba pově?ená jmenováním navíc instruuje ú?astníka, aby okam?itě zavolal, pokud je zvolená metoda antikoncepce p?eru?ena nebo pokud je u ú?astníka nebo partnera známo nebo je podez?ení na těhotenství.5.4. Selhání obrazovkyPoruchy obrazovky jsou definovány jako ú?astníci, kte?í souhlasí s ú?astí v klinické studii, ale nejsou následně náhodně p?i?azeni ke studijní intervenci. K zaji?tění transparentního hlá?ení ú?astník? selhání obrazovky, aby byly splněny po?adavky na publikování CONSORT a aby bylo mo?né reagovat na dotazy regula?ních ú?ad?, je vy?adována minimální sada informací o selhání obrazovky. Minimální informace zahrnují demografii, podrobnosti o selhání obrazovky, kritéria zp?sobilosti a jakékoli SAE.Jednotlivci, kte?í nesplňují kritéria pro ú?ast v této studii (selhání obrazovky), mohou b?t znovu vy?et?eni pod jin?m ?íslem ú?astníka.5.5. Kritéria pro do?asné zpo?dění registrace / randomizace / administrace studieNásledující podmínky jsou do?asné nebo samolimitující a ú?astník m??e b?t o?kován, jakmile podmínky (podmínky) budou vy?e?eny a nebudou splněna ?ádná dal?í kritéria pro vylou?ení.1. Aktuální hore?naté onemocnění (tělesná teplota ≥ 100,4 ° F [≥ 38 ° C]) nebo jiné akutní onemocnění do 48 hodin p?ed podáním interven?ní studie. To zahrnuje sou?asné p?íznaky, které by mohly p?edstavovat potenciální onemocnění COVID-19:? nov? nebo zv??en? ka?el;? Nová nebo zv??ená du?nost;? zimnice;? Nová nebo zv??ená bolest sval?;? Nová ztráta chuti / v?ně;? Bolest krku;? Pr?jem;? Zvracení.2. P?íjem jakékoli vakcíny proti sezónní nebo pandemické ch?ipce do 14 dn? nebo jakékoli jiné nestudijní vakcíny do 28 dn? p?ed podáním interven?ní studie.3. O?ekávané p?ijetí jakékoli vakcíny proti sezónní nebo pandemické ch?ipce do 14 dn? nebo jakékoli jiné nestudijní vakcíny do 28 dn? po podání interven?ní studie.4. P?íjem krátkodob?ch (<14 dn?) systémov?ch kortikosteroid?. Podávání studijní intervence by mělo b?t odlo?eno, dokud nebude u?ívání systémov?ch kortikosteroid? p?eru?eno po dobu nejméně 28 dn?. Inhala?ní / nebulizované, intraartikulární, intrabursální nebo lokální (k??e nebo o?i) kortikosteroidy jsou povoleny.6. STUDIJN? Z?SAHStudijní intervence je definována jako jak?koli vy?et?ovací zásah, prodávan? produkt, placebo, zdravotnick? prost?edek nebo postup studie, které mají b?t podány ú?astníkovi studie podle protokolu studie.Studie vyhodnotí 2-dávkov? (s odstupem 21 dn?) rozvrh r?zn?ch r?zn?ch dávkov?ch hladin 2 zkouman?ch kandidát? na RNA vakcínu pro aktivní imunizaci proti COVID-19 ve 3 věkov?ch skupinách (18 a? 55 let, 65 a? 85 let věk a ≥ 12 let [stratifikováno jako 12–15, 16–55 nebo> 55 let]].Tito 2 zkoumaní kandidáti na vakcínu RNA, s p?idáním fyziologického roztoku placeba, jsou 3 potenciální intervence studie, které mohou b?t podávány ú?astníkovi studie:? BNT162b1 (vakcína BNT162 RNA-LNP vyu?ívající modRNA a kódující RBD): 10 μg, 20 μg, 30 μg, 100 μg? BNT162b2 (vakcína BNT162 RNA-LNP vyu?ívající modRNA a kódující P2 S): 10 μg, 20 μg, 30 μg? Normální fyziologick? roztok (0,9% injek?ní roztok chloridu sodného)Kandidátem na vakcínu vybran?m pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2 v dávce 30 μg.Kandidátem na vakcínu vybran?m pro hodnocení fáze 2/3 je BNT162b2 v dávce 30 μg.6.1.1. V?robní procesRozsah v?roby BNT162b2 byl zv??en, aby se podpo?ila budoucí dodávka. BNT162b2 generovan? pomocí v?robního procesu podporujícího zv??en? p?ísun (?Proces 2“) bude ve studii podáván p?ibli?ně 250 ú?astník?m ve věku 16 a? 55 let na ?ar?i. Bezpe?nost a imunogenicita profylaktického BNT162b2 u osob ve věku 16 a? 55 let o?kovan?ch materiálem vytvo?en?m pomocí stávajícího v?robního procesu ?Proces 1“ a materiálem ze ?ar?í vytvo?en?ch pomocí v?robního procesu podporujícího zv??en? p?ísun ?Proces 2“ bude popsáno.Stru?ně ?e?eno, změny procesu se t?kají zp?sobu v?roby templátu DNA, ze kterého se p?episuje lé?ivá látka RNA, a zp?sobu ?i?tění lé?ivé látky RNA. Lékov? produkt BNT162b2 se poté vyrábí pomocí zvět?eného v?robního procesu LNP.6.1.2. Správa??astníci obdr?í 1 dávku studijní intervence randomizovanou p?i ka?dé vakcina?ní náv?těvě (náv?těvy 1 a 4 pro ú?astníky fáze 1, náv?těvy 1 a 2 pro ú?astníky fáze 2/3) v souladu s SoA studie. Podávan? objem se m??e li?it podle kandidáta na vakcínu a úrovně dávky; v?echny podrobnosti jsou popsány v manuálu k IP.Studijní intervence by měla b?t podána intramuskulárně do deltového svalu, nejlépe do nedominantní pa?e, neoslepen?m administrátorem.Je t?eba dodr?ovat standardní postupy o?kování a vakcínu nesmíte aplikovat do krevních cév. Měly by b?t k dispozici vhodné léky a dal?í podp?rná opat?ení pro zvládnutí akutní hypersenzitivní reakce v souladu s místními pokyny pro standardní imuniza?ní postupy.Administraci studijních intervencí by měl provádět p?íslu?ně kvalifikovan? ?len studijního personálu vy?kolen? v GCP a zku?en? s vakcínami (nap?. Léka?, zdravotní sestra, asistent léka?e, o?et?ovatel, lékárník nebo léka?), jak to povolují místní, státní a institucionální vedení.Podrobnosti o administraci studijní intervence budou zaznamenány do CRF.6.2. P?íprava / manipulace / skladování / odpovědnost1. Zkou?ející nebo jím pově?ená osoba musí potvrdit, ?e během tranzitu byly u v?ech p?ijat?ch intervencí ve studii udr?ovány vhodné teplotní podmínky a ve?keré nesrovnalosti jsou hlá?eny a vy?e?eny p?ed pou?itím intervence ve studii.2. Intervenci ve studii mohou obdr?et pouze ú?astníci zapsaní do studie a intervenci ve studii mohou poskytnout nebo spravovat pouze autorizovaní pracovníci pracovi?tě. V?echny interven?ní studie musí b?t ulo?eny na bezpe?ném, ekologicky kontrolovaném a monitorovaném (manuálním nebo automatizovaném záznamu) místě v souladu s ozna?en?mi podmínkami skladování s p?ístupem omezen?m na zkou?ejícího a oprávněné pracovníky pracovi?tě. Minimální denní a maximální teploty pro v?echna skladovací místa na pracovi?ti musí b?t zdokumentovány a na vy?ádání k dispozici. Data za nepracující dny musí udávat minimální a maximální teploty, které byly d?íve zdokumentovány pro v?echna úlo?i?tě na místě po návratu do provozu.3. Jakékoli odchylky od podmínek skladování ?títku interven?ní studie by měly b?t nahlá?eny spole?nosti Pfizer po zji?tění spolu s ve?ker?mi p?ijat?mi opat?eními. Web by měl aktivně usilovat o mo?nosti co nejd?íve vrátit studijní zásah do podmínek skladování popsan?ch v ozna?ení. Jakmile je identifikována exkurze, musí b?t studijní intervence umístěna do karantény a nesmí b?t pou?ita, dokud Pfizer neposkytne povolení k pou?ití studijní intervence. Konkrétní podrobnosti t?kající se definice exkurze a informací, které by měl web hlásit pro ka?dou exkurzi, budou webu poskytnuty v p?íru?ce IP.4. Ve?keré podmínky skladování uvedené v SRSD budou nahrazeny podmínkami skladování uveden?mi na ?títku.5. Intervence studie by měly b?t ulo?eny v p?vodních obalech.6. Podmínky skladování studijního zásahu najdete v p?íru?ce IP.7. Vy?et?ovatel, instituce nebo p?ípadně vedoucí zdravotnického za?ízení je odpovědn? za odpovědnost za studijní zásah, smí?ení a vedení záznam? (tj. Záznamy o p?ijetí, smí?ení a kone?né dispozici), jako je IPAL nebo sponzor schválen? ekvivalent. V?echny interven?ní studie budou ú?továny pomocí formulá?e / záznamu o odpovědnosti za interven?ní studie.8. Dal?í pokyny a informace o kone?ném vyu?ití nevyu?it?ch studijních intervencí jsou uvedeny v manuálu IP. Ka?dé zni?ení musí b?t nále?itě zdokumentováno. Pokud je na místě vy?et?ovatele povoleno zni?ení, musí vy?et?ovatel zajistit, aby byly materiály zni?eny v souladu s platn?mi p?edpisy o ?ivotním prost?edí, institucionální politikou a jak?mikoli speciálními pokyny poskytnut?mi spole?ností Pfizer.Po identifikaci stí?nosti na produkt informujte sponzora do 1 pracovního dne od zji?tění, jak je popsáno v manuálu k IP.6.2.1. P?íprava a v?dejPokyny k p?ípravě studijního zásahu pro správu najdete v p?íru?ce k protokolu IP. Studijní intervence by měl b?t p?ipraven a vydán p?íslu?ně kvalifikovan?m a zku?en?m ?lenem studijního personálu (nap?. Léka?em, zdravotní sestrou, asistentem léka?e, o?et?ovatelem, asistentem / technikem v lékárně nebo lékárníkem), jak to umo?ňují místní, státní a institucionální pokyny. Druh? pracovník ově?í v?dej.Interakce studie a placebo budou p?ipraveny kvalifikovan?m personálem nezaslepeného místa podle manuálu IP. Studijní intervence bude vedena takov?m zp?sobem, aby bylo zaji?těno, ?e ú?astníci z?stanou slepí.6.3. Opat?ení k minimalizaci zkreslení: Randomizace a zaslepení6.3.1. P?idělení ke studijní intervenciP?i?azení (randomizace) ú?astník? o?kovacím skupinám bude probíhat pomocí systému IRT (IWR). Pracovníci webu (koordinátor studie nebo ur?en? zástupce) budou muset zadat nebo vybrat informace, mimo jiné v?etně ID a hesla u?ivatele, ?ísla protokolu a ?ísla ú?astníka. Pracovník?m webu pak bude p?iděleno p?i?azení vakcíny a randomiza?ní ?íslo. Systém IRT poskytne potvrzovací zprávu obsahující p?idělené ?íslo ú?astníka, randomiza?ní ?íslo a p?idělení studie. Zpráva s potvrzením musí b?t ulo?ena v souborech webu.Referen?ní p?íru?ka IRT pro konkrétní studii a p?íru?ka IP poskytne kontaktní informace a dal?í podrobnosti o pou?ívání systému IRT.6.3.2. Oslepení personálu webuV této zaslepené studii pozorovatel? bude oslepen studijní personál p?ijímající, skladující, vydávající, p?ipravující a spravující studijní intervence. V?ichni ostatní pracovníci studie a pracovi?tě, v?etně vy?et?ovatele, zaměstnanc? zkou?ejícího a ú?astník?, budou zaslepeni studovat.p?i?azení zásahu. Zejména jedinci, kte?í hodnotí bezpe?nost ú?astník?, budou oslepeni. Proto?e kandidáti na vakcínu COVID-19 na bázi RNA BNT162 a placebo mají odli?n? fyzick? vzhled, budou injek?ní st?íka?ky studijní intervence podávány zp?sobem, kter? ú?astník?m studie zabrání v identifikaci typu interven?ní studie podle jejího vzhledu.Odpovědnost zaslepeného dávkova?e a administrátora musí b?t svě?ena jednotlivci nebo jednotlivc?m, kte?í se nebudou ú?astnit hodnocení ?ádn?ch ú?astník? studie. Kontakt mezi zaslepen?m dávkova?em a ú?astníky studie a zaslepen?m správcem a ú?astníky studie by měl b?t omezen na minimum. Zb?vající pracovníci pracovi?tě nesmí znát p?i?azení studijních zásah?.6.3.3. Zaslepení sponzoraAby se usnadnila rychlá kontrola dat v reálném ?ase, zaměstnanci sponzora budou zaslepeni, aby studovali alokaci intervencí pro ú?astníky ve fázi 1. Vět?ina zaměstnanc? sponzor? bude zaslepena studiem alokace intervencí ve fázi 2/3. Ve?ker? laboratorní testovací personál provádějící sérologické testy z?stane zaslepen? v??i studijní intervenci p?i?azené / p?ijaté po celou dobu studie. Následující zaměstnanci sponzora, kte?í se nebudou podílet na zaslepeném pr?běhu studie, budou ve fázi 2/3 oslepeni (dal?í podrobnosti budou uvedeny v plánu zaslepení údaj?):? ?lenové studijního t?mu, kte?í se podílejí na zaji?tění toho, aby byly na místě splněny po?adavky na protokol t?kající se p?ípravy, manipulace, alokace a administrace studie, budou po celou dobu studie slepí (nap?. Vedoucí slepé studie, vedoucí klinického v?zkumu) .? Nezaslepení klini?tí léka?i, kte?í nejsou p?ím?mi ?leny studijního t?mu a nebudou se ú?astnit ?ádn?ch dal?ích aktivit souvisejících se studiem, zkontrolují odchylky zaslepeného protokolu.? Nezaslepen? t?m podporující interakce s DMC a jeho anal?zy (viz ?ást 9.6). To bude zahrnovat statistika, programátora (y), klinického vědce a léka?ského monitoru, kte?í budou kontrolovat p?ípady záva?ného COVID-19, jak jsou p?ijímány, a budou minimálně jednou t?dně kontrolovat ne?ádoucí ú?inky na dal?í potenciální p?ípady záva?ného COVID-19 ( viz ?ást 8.2.3).? Nezaslepen? p?edkládací t?m bude odpovědn? za p?ípravu zaslepen?ch anal?z a dokument? na podporu regula?ních ?inností, které mohou b?t v pr?běhu studie vy?adovány. Tento t?m bude pouze zaslepen na úrovni skupiny a nebude mít p?ístup k jednotliv?m úkol?m ú?astník?. Programy, které vytvá?ejí souhrnné tabulky, budou vyvinuty a ově?eny zaslepen?m studijním t?mem a tyto programy budou spu?těny t?mem bez zaslepení DMC. T?m pro podávání ?ádostí nebude mít p?ístup k neoslepen?m p?ípad?m COVID-19, pokud nebude dosa?eno ú?innosti ani v pr?bě?né anal?ze, ani v kone?né anal?ze, jak stanoví DMC.6.3.4. Slepé pokusyIRT bude naprogramován podle pokyn? pro lámání slep?ch pokus?. V p?ípadě nouze nese v?hradní odpovědnost zkou?ející za ur?ení, zda je zaslepení úkolu ú?astníka ve studijní intervenci zaru?eno. P?i rozhodování musí b?t v?dy prvním faktorem bezpe?nost ú?astník?. Pokud zkou?ející rozhodne, ?e je zaslepení oprávněné, měl by vyvinout ve?keré úsilí, aby kontaktoval zadavatele p?ed zru?ením p?i?azení vakcíny ú?astníka, pokud by to nemohlo zdr?et dal?í ?ízení ú?astníka. Pokud je p?i?azení vakcíny ú?astníka oslepeno, musí b?t sponzor informován do 24 hodin po poru?ení rolety. Datum a d?vod, pro? byla roleta rozbita, musí b?t zaznamenány ve zdrojové dokumentaci a CRF.Referen?ní p?íru?ka IRT pro konkrétní studii a p?íru?ka IP poskytne kontaktní informace a dal?í podrobnosti o pou?ívání systému IRT.6.4. Soulad se studijní intervencíPokud je ú?astník?m dávkována dávka na místě, obdr?í studijní intervenci p?ímo od vy?et?ovatele nebo zástupce pod léka?sk?m dohledem. Datum a ?as ka?dé dávky podané na klinice budou zaznamenány do zdrojov?ch dokument? a zaznamenány do CRF. Dávka studijní intervence a identifikace ú?astníka studie bude potvrzena v době podání dávkou jin?m pracovníkem pracovi?tě studie ne? osobou spravující studijní intervenci.6.5. Soubě?ná lé?baDo CRF budou zaznamenány následující soubě?né léky a o?kování:? V?echna o?kování p?ijatá od 28 dn? p?ed zapsáním do studie a? do 6měsí?ní následné náv?těvy (náv?těva 8 pro ú?astníky fáze 1 a náv?těva 4 pro ú?astníky fáze 2/3).? Zakázané léky uvedené v ?ásti 6.5.1 budou zaznamenány, aby zahrnovaly data zahájení a ukon?ení, název léku, dávku, jednotku, cestu a frekvenci.? Kromě toho budou pro ú?astníky za?azené do Fáze 1 zaznamenány v?echny aktuální léky na za?átku, v?etně data zahájení, názvu léku, dávky, jednotky, cesty a frekvence.6.5.1. Zakázáno během studieP?íjem následujících vakcín a lék? během období uveden?ch ní?e m??e od tohoto bodu vylou?it ú?astníka z anal?zy podle protokolu a m??e vy?adovat ukon?ení o?kování u tohoto ú?astníka; o?ekává se v?ak, ?e ú?astník nebude ze studie vy?azen (viz ?ást 7). Léky by neměly b?t zadr?ovány, pokud to vy?aduje léka?ská pé?e ú?astníka.Pokud to není pova?ováno z léka?ského hlediska za nutné, do 28 dn? p?ed a 28 dn? po ka?dé vakcinaci ve studii by neměly b?t podávány jiné vakcíny ne? interven?ní studie. Jedna v?jimka z toho vypl?vá, ?e vakcína proti sezónní a pandemické ch?ipce m??e b?t podána nejméně 14 dní po nebo nejméně 14 dní p?ed podáním studie.P?íjem chronické systémové lé?by znám?mi imunosupresivními léky nebo radioterapie do 60 dn? p?ed za?azením do konce studie.P?íjem systémov?ch kortikosteroid? (≥20 mg / den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu ≥14 dn? je zakázán od 28 dn? p?ed registrací na náv?těvu 7 pro ú?astníky fáze 1 a náv?těvu 3 pro ú?astníky fáze 2/3).P?íjem inhalovan?ch / nebulizovan?ch kortikosteroid? 28 dní p?ed za?azením do náv?těvy 7 (1měsí?ní následná náv?těva) pro ú?astníky fáze 1.P?íjem produkt? z krve / plazmy nebo imunoglobulin? do 60 dn? p?ed registrací prost?ednictvím ukon?ení studie.P?íjem jakékoli jiné (nestudijní) vakcíny proti koronaviru kdykoli p?ed nebo během ú?asti na studii je zakázán.Profylaktická antipyretika a dal?í léky proti bolesti k prevenci p?íznak? spojen?ch s podáváním interven?ní studie nejsou povoleny. Pokud v?ak ú?astník u?ívá lék na jiné onemocnění, i kdy? m??e mít antipyretické nebo úlevu od bolesti, neměl by mu b?t p?ed studiem o?kování zadr?en.6.5.2. Povoleno během studiePou?ití antipyretik a jin?ch lék? proti bolesti k lé?bě symptom? spojen?ch s podáváním interven?ní studie nebo s probíhajícími stavy je povoleno.Je povoleno podávání jin?ch lék?, ne? které jsou popsány jako zakázané v ?ásti 6.5.1 vy?adované k lé?bě ji? existujících stabilních podmínek.Inhala?ní (s v?jimkou ú?astník? Fáze 1 - viz ?ást 6.5.1), lokální nebo lokalizované injekce kortikosteroid? (nap?. Intraartikulární nebo intrabursální podání) jsou povoleny.6.6. ?prava dávkyTento protokol umo?ňuje ur?itou změnu dávky vakcíny pro jednotlivé ú?astníky a / nebo skupiny dávek z aktuálně na?rtnutého rozvrhu dávkování. Z d?vod? reaktogenity, sná?enlivosti nebo bezpe?nosti m??e IRC doporu?it sní?it druhou dávku studie a / nebo prodlou?it interval mezi dávkami.Pokud ú?astník kv?li chybě v medikaci obdr?í 1 dávku BNT162b2 p?i náv?těvě 1 a 1 dávku placeba p?i náv?těvě 2 (nebo naopak), měla by b?t ú?astníkovi nabídnuta mo?nost obdr?et druhou dávku BNT162b2 p?i neplánované náv?těvě . V této situaci:? Získejte informovan? souhlas s podáním dal?í dávky.? Změ?te tělesnou teplotu ú?astníka.? Prove?te těhotensk? test mo?i na WOCBP, jak je popsáno v ?ásti 8.2.6.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Zajistěte, aby ú?astník nesplňoval ?ádné z kritérií do?asného zpo?dění popsan?ch v ?ásti 5.5.? Pracovníci neoslepeného místa dávkují / podávají 1 dávku studijního zásahu do deltového svalu nejlépe nedominantního ramene. Dal?í pokyny k tomuto postupu najdete v p?íru?ce k protokolu IP.? Pracovníci oslepeného pracovi?tě musí pozorovat ú?astníka po dobu nejméně 30 minut po podání interven?ní studie, zda nedochází k akutním reakci. Zaznamenejte jakékoli akutní reakce (v?etně ?asu nástupu) ve zdrojov?ch dokumentech ú?astníka a na stránce AE CRF a p?ípadně na formulá?i SAE.? ??astník by měl i nadále dodr?ovat bě?n? harmonogram náv?těv, ale musí b?t dodr?ován u nezáva?n?ch AE po dobu 1 měsíce a SAE po dobu 6 měsíc? po druhé dávce BNT162b2. To bude vy?adovat vyvolání AE bu? neplánovan?m telefonním kontaktem (kontakty), nebo osobními náv?těvami.6.7. Intervence po ukon?ení studieNa konci studie nebude ú?astník?m studie poskytnuta ?ádná intervence.7. UKON?EN? INTERVENCE STUDIE A UKON?EN? ??ASTI / ODSTOUPEN?7.1. Ukon?ení studijní intervenceVe vzácn?ch p?ípadech m??e b?t nutné, aby ú?astník trvale p?eru?il studijní intervenci (definitivní ukon?ení). D?vody pro definitivní ukon?ení studijního zásahu mohou zahrnovat následující: AE; po?adavek ú?astníka; ?ádost vy?et?ovatele; těhotenství; odchylka protokolu (v?etně nesplnění v?ech kritérií pro za?azení nebo splnění 1 nebo více kritérií pro vylou?ení). Obecně platí, ?e pokud zkou?ející nepova?uje podání druhé dávky za bezpe?né nebo pokud si ji ú?astník nep?eje dostávat, je v?hodné podat druhou dávku. Poznamenejte, ?e pozitivní v?sledek SARS-CoV-2 NAAT bez p?íznak? nesplňuje vylu?ovací kritérium 5 a neměl by vést k p?eru?ení interven?ní studie, zatímco diagnóza COVID-19 splňuje vylu?ovací kritérium 5 a měla by vést k ukon?ení interven?ní studie (viz Oddíl 8.15).Uvědomte si, ?e p?eru?ení interven?ní studie nep?edstavuje odstoupení od studie. Podle odhad? studie, pokud je intervence studie definitivně p?eru?ena, ú?astník z?stane ve studii, která má b?t hodnocena z hlediska bezpe?nosti, imunogenity a ú?innosti. V dokumentu SoA najdete údaje, které mají b?t shromá?děny v době p?eru?ení interven?ní studie a následná opat?ení pro p?ípadná dal?í hodnocení, která je t?eba dokon?it.V p?ípadě ukon?ení studijního zásahu musí b?t na p?íslu?ném CRF / v léka?ské dokumentaci zdokumentováno, zda ú?astník p?eru?uje dal?í p?íjem studijního zásahu, nebo také ze studijních postup?, následného sledování studie po lé?bě a / nebo budoucího sběru dodate?né informace.7.2. Ukon?ení / vystoupení ú?astníka ze studie??astník m??e ze studie kdykoli odstoupit na svou vlastní ?ádost. D?vody pro ukon?ení studie mohou zahrnovat následující:? Odmítl dal?í sledování;? Ztracen v návaznosti;? smrt;? Studium ukon?eno sponzorem;? AE;? ?ádost ú?astníka;? ?ádost vy?et?ovatele;? Odchylka protokolu.Pokud se ú?astník nevrátí na plánovanou náv?těvu, mělo by b?t vynalo?eno ve?keré úsilí, aby ho kontaktoval. V?echny pokusy o kontaktování ú?astníka a informace p?ijaté během pokus? o kontakt musí b?t zdokumentovány ve zdrojovém dokumentu ú?astníka. Za ka?d?ch okolností by mělo b?t vynalo?eno ve?keré úsilí k zdokumentování v?sledku ú?astníka, pokud je to mo?né.Vy?et?ovatel nebo jím pově?ená osoba by měla u v?ech ú?astník? zachytit d?vod sta?ení v CRF.Pokud ú?astník ze studie odstoupí, m??e po?ádat o zni?ení v?ech zb?vajících odebran?ch a netestovan?ch vzork? a vy?et?ovatel musí zdokumentovat v?echny takové ?ádosti v záznamech studie místa a odpovídajícím zp?sobem o tom informovat sponzora.Pokud ú?astník odstoupí od studie a také odvolá souhlas se zve?ejněním budoucích informací (viz ?ást 7.2.1), nemělo by b?t prováděno ?ádné dal?í hodnocení a neshroma??ovány ?ádné dal?í údaje. Zadavatel si m??e ponechat a nadále pou?ívat jakékoli údaje shromá?děné p?ed takov?m odvoláním souhlasu.Nedodr?ení v?ech nebo některého z postup? v?běru / p?ed?asného ukon?ení nebude pova?ováno za odchylky protokolu, pokud bude zachována bezpe?nost ú?astníka.7.2.1. Odvolání souhlasu??astníci, kte?í po?ádají o ukon?ení p?ijímání intervencí ve studii, z?stanou ve studii a musí b?t nadále sledováni pro postup specifikovan? protokolem. Jedinou v?jimkou je situace, kdy ú?astník v?slovně odvolá souhlas s jak?mkoli dal?ím kontaktem s ním nebo osobami d?íve zmocněn?mi ú?astníkem k poskytování těchto informací. Pokud je to mo?né, měli by ú?astníci písemně informovat vy?et?ovatele o rozhodnutí odvolat souhlas s dal?ím sledováním. Zru?ení souhlasu by měl zkou?ející podrobně vysvětlit ve zdravotnick?ch záznamech, zda je to odvolání pouze z dal?ího p?ijetí interven?ní studie nebo také ze studijních postup? a / nebo následného sledování studie po lé?bě, a mělo by b?t uvedeno v p?íslu?ném CRF strana. V p?ípadě, ?e se mě?í ?ivotně d?le?it? stav (a? u? je ú?astník na?ivu nebo mrtv?), měly by se k ur?ení ?ivotně d?le?itého stavu pou?ít pouze ve?ejně dostupné informace, a to pouze v souladu s místními zákony.7.3. Prohrál s následn?mi kroky??astník bude pova?ován za ztraceného p?i následném sledování, pokud se opakovaně nevrátí pro plánované náv?těvy a nebude schopen kontaktovat místo studie.Pokud se ú?astník nedostaví na po?adovanou studijní náv?těvu, je t?eba u?init následující kroky:? Stránka se musí pokusit kontaktovat ú?astníka a co nejd?íve naplánovat zme?kanou náv?těvu a poradit ú?astníkovi o d?le?itosti dodr?ování stanoveného harmonogramu náv?těv a zjistit, zda si ú?astník p?eje a / nebo má ve studii pokra?ovat;? P?edtím, ne? bude ú?astník pova?ován za ztraceného p?i následném sledování, musí vy?et?ovatel nebo osoba, která jej ur?í, vyvinout ve?keré úsilí, aby znovu získala kontakt s ú?astníkem (pokud je to mo?né, 3 telefonní hovory a v p?ípadě pot?eby ově?en? dopis na poslední známou po?tovní adresu ú?astníka nebo místní ekvivalentní metody). Tyto pokusy o kontakt by měly b?t zdokumentovány v léka?ském záznamu ú?astníka;? Pokud bude ú?astník i nadále nedosa?iteln?, bude se mít za to, ?e ze studie odstoupil.8. HODNOCEN? A POSTUPY STUDIEVy?et?ovatel (nebo p?íslu?n? zástupce v místě zkou?ejícího) musí p?ed provedením jak?chkoli postup? specifick?ch pro studii získat ICD s podpisem a datem.Bude shromá?děno celé datum narození, aby bylo mo?né kriticky vyhodnotit imunitní odpově? a bezpe?nostní profil podle věku.Postupy studia a jejich na?asování jsou shrnuty v SoA. V?jimky z protokolu nebo v?jimky nejsou povoleny.Otázky bezpe?nosti by měly b?t prodiskutovány se zadavatelem ihned po v?skytu nebo povědomí, aby bylo mo?né ur?it, zda má ú?astník pokra?ovat ve studijní intervenci nebo ji p?eru?it.Dodr?ování po?adavk? na design studie, v?etně po?adavk? specifikovan?ch v SoA, je zásadní a vy?aduje se pro provedení studie.V?echna screeningová hodnocení musí b?t dokon?ena a zkontrolována, aby se potvrdilo, ?e potenciální ú?astníci splňují v?echna kritéria zp?sobilosti. Vy?et?ovatel bude udr?ovat screeningov? protokol, kter? bude zaznamenávat podrobnosti o v?ech prově?ovan?ch ú?astnících a p?ípadně potvrdí zp?sobilost nebo zaznamená d?vody selhání screeningu.Je t?eba vyvinout ve?keré úsilí k zaji?tění toho, aby testy a postupy vy?adované protokolem byly dokon?eny podle popisu. P?edpokládá se v?ak, ?e ?as od ?asu mohou nastat okolnosti mimo kontrolu vy?et?ovatele, které mohou znemo?nit provedení zkou?ky. V těchto p?ípadech musí vy?et?ovatel podniknout v?echny kroky nezbytné k zaji?tění bezpe?nosti a pohody ú?astníka. Pokud nelze provést test vy?adovan? protokolem, vy?et?ovatel zdokumentuje d?vod zme?kaného testu a ve?kerá nápravná a preventivní opat?ení, která p?ijal, aby zajistil co nejrychlej?í dodr?ení po?adovan?ch proces?. Studijní t?m musí b?t o těchto událostech v?as informován.U vzork?, které jsou odebírány a odeslány, budou p?ed zahájením studie poskytnuty na místě zkou?ejícího podrobné pokyny pro sběr, zpracování, skladování a p?epravu a kontaktní informace.Celkov? objem odběru krve pro jednotlivé ú?astníky této studie je p?ibli?ně a?: 515 ml pro ú?astníky ve fázi 1, 110 ml pro ú?astníky ve fázi 2/3 ve věku ≥ 16 let a 50 ml pro ú?astníky ve věku 12 a? 15 let ro?ní věková vrstva. Kromě toho bude p?i neplánované rekonvalescentní náv?těvě odebráno 20 ml krve ú?astník?m ve věku ≥ 16 let a 10 ml ú?astník?m ve věkové vrstvě 12 a? 15 let kdykoli se u ú?astníka objeví respira?ní p?íznaky nazna?ující potenciální COVID-19 infekce. Vybraní ú?astníci fáze 1 budou rovně? po?ádáni, aby poskytli dal?í vzorek krve p?ibli?ně 170 ml p?i náv?těvě 5, 6 nebo 7. Tito ú?astníci by proto měli během 24měsí?ního období studie celkov? objem odběru krve 700 ml. Dal?í dal?í vzorky krve mohou b?t odebrány pro posouzení bezpe?nosti v ?asech stanoven?ch spole?ností Pfizer, za p?edpokladu, ?e celkov? objem odebran? během studie nep?ekro?í 550 ml během jakéhokoli období 60 po sobě následujících dn?.8.1. Hodnocení ú?innosti a / nebo imunogenicity??innost bude hodnocena po celou dobu zapojení ú?astníka do studie prost?ednictvím dohledu nad potenciálními p?ípady COVID-19. Pokud u ú?astníka kdykoli dojde k akutnímu respira?nímu onemocnění (viz ?ást 8.13), bude pro ú?ely studie pova?ován za potenciálně nemoc COVID-19. Za těchto okolností by měl ú?astník kontaktovat pracovi?tě, měla by se uskute?nit náv?těva osobního nebo telehealthu a hodnocení by měla b?t provedena podle specifikace v SoA. Hodnocení bude zahrnovat nosní (midturbinátov?) v?těr, kter? bude testován v centrální laborato?i pomocí testu reverzní transkripce-polymerázové ?etězové reakce (RT-PCR) (Cepheid; FDA schválen podle EUA) nebo jiného ekvivalentního základu amplifikace nukleové kyseliny test (tj. NAAT) k detekci SARS-CoV-2. Kromě toho budou hodnoceny klinické informace a v?sledky místních test? standardní pé?e (jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13). Pro definici p?ípadu se pou?ije v?sledek centrální laborato?e NAAT, pokud z úst?ední laborato?e není k dispozici ?ádn? v?sledek. V takovém p?ípadě lze pou?ít místní v?sledek NAAT, pokud byl získán pomocí 1 z následujících test?:? Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2? Test Roche cobas SARS-CoV-2 RT-PCR v reálném ?ase (EUA200009 / A001)? Abbott Molecular / RealTime SARS-CoV-2 assay (EUA200023 / A001)Budou zvá?eny dvě definice p?ípad? souvisejících se SARS-CoV-2 a záva?n?ch p?ípad? souvisejících se SARS-CoV-2 (u obou bude datem nástupu p?ípadu datum, kdy ú?astník poprvé pocítil p?íznaky; pokud nové p?íznaky jsou hlá?eny do 4 dn? po vy?e?ení v?ech p?edchozích p?íznak?, budou pova?ovány za sou?ást jedné nemoci):? Potvrzen? COVID-19: p?ítomnost alespoň 1 z následujících p?íznak? a pozitivní na SARS-CoV-2 NAAT během symptomatické periody nebo do 4 dn? p?ed nebo po ní, a to bu? v centrální laborato?i, nebo v místním testovacím za?ízení ( pomocí p?ijatelného testu):? Hore?ka;? nov? nebo zv??en? ka?el;? Nová nebo zv??ená du?nost;? zimnice;? Nová nebo zv??ená bolest sval?;? Nová ztráta chuti nebo v?ně;? Bolest krku;? Pr?jem;? Zvracení.Druhá definice, kterou lze aktualizovat, jakmile se o COVID-19 dozvíte více, bude zahrnovat následující dal?í p?íznaky definované CDC (uvedené na symptoms.html):? ?nava;? Bolest hlavy;? Nosní kongesce nebo r?ma;? Nevolnost.? Potvrzená záva?ná COVID-19: potvrzená COVID-19 a p?ítomnost alespoň 1 z následujících: g.? Klinické p?íznaky v klidu, které svěd?í o záva?ném systémovém onemocnění (RR ≥ 30 dech? za minutu, HR ≥ 125 úder? za minutu, SpO2 ≤ 93% ve vzduchu v místnosti na hladině mo?e nebo PaO2 / FiO2 <300 mm Hg);? Respira?ní selhání (definované jako pot?eba kyslíku s vysok?m pr?tokem, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo ECMO);? D?kaz ?oku (SBP <90 mm Hg, DBP <60 mm Hg nebo vy?adující vazopresory);? V?znamná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce *;? vstup na JIP;? Smrt.DMC m??e podle nově objeven?ch informací doporu?it úpravu definice záva?ného onemocnění.* T?i zaslepení kontrolo?i p?ípad? (léka?sky kvalifikovaní zaměstnanci spole?nosti Pfizer) zkontrolují v?echny potenciální p?ípady onemocnění COVID-19. Pokud lze p?ípad potvrzen? NAAT ve fázi 2/3 pova?ovat za záva?n? nebo ne, pouze na základě tohoto kritéria, budou zaslepené údaje p?ezkoumány recenzenty, aby posoudili, zda je kritérium splněno; p?eva?uje vět?inov? názor.Kromě toho bude pro ú?astníky bez klinické prezentace COVID-19 pou?ita sérologická definice:? Potvrzená sérokonverze na SARS-CoV-2 bez potvrzeného COVID-19: pozitivní N-vazebná protilátka vede u ú?astníka s p?edchozím negativním N-vazebn?m protilátkov?m v?sledkemVzorky séra budou získány pro testování imunogenity p?i náv?těvách specifikovan?ch v SoA. Budou provedeny následující testy:? Neutraliza?ní test SARS-CoV-2? Stanovení hladiny IgG vázajícího S1? Stanovení hladiny IgG vázající se na RBD? Stanovení protilátky vázající NV?imněte si, ?e v?echny anal?zy imunogenity budou zalo?eny na vzorcích analyzovan?ch v centrální laborato?i; rychl? test bude proveden pouze p?i prově?ování v?emi místy p?ijímajícími ú?astníky ve Fázi 1 (viz ?ást 8.11.1.1) za ú?elem stanovení zp?sobilosti.Sérum získané z dal?ích ~ 170 ml vzorku krve od vybran?ch ú?astník? fáze 1 p?i náv?těvě 5, 6 nebo 7 bude pou?ito pro pr?zkumn? v?zkum COVID-19, jeho? cílem je stanovit náhradní koncov? bod, u kterého je p?imě?eně pravděpodobné, ?e p?edpovídá klinick? p?ínos .8.1.1. Biologické vzorkyKrevní a nosní v?těry budou pou?ity pouze pro vědeck? v?zkum. Ka?d? vzorek bude ozna?en kódem, aby pracovníci laborato?e testující vzorky neznali toto?nost ú?astníka. Vzorky, které z?stanou po provedení test? uveden?ch v protokolu, m??e spole?nost Pfizer ulo?it. Pokud místní p?edpisy nebo etické po?adavky nevy?adují ?asové omezení, budou vzorky skladovány po dobu a? 15 let po skon?ení studie a poté zni?eny. Je-li to povoleno ICD, mohou b?t ulo?ené vzorky pou?ity pro dal?í testování, aby se lépe porozumělo imunitní odpovědi na vakcínu (y) zkoumané v tomto protokolu, aby se informoval o v?voji dal?ích produkt? a / nebo pro práci související s testem vakcíny podporující o?kovací programy. Nebudou provedeny ?ádné testy DNA ú?astníka.??astník m??e kdykoli po?ádat, aby byly jeho vzorky, pokud jsou stále identifikovatelné, zni?eny; v?echna data ji? shromá?děná z těchto vzork? v?ak budou pro tento v?zkum stále pou?ita. Biologické vzorky mohou b?t sdíleny s dal?ími vědci, pokud je zachována d?věrnost a neprovádí se ?ádné testování DNA ú?astníka.8.2. Posouzení bezpe?nostiPlánované ?asové body pro v?echna posouzení bezpe?nosti jsou uvedeny v SoA. Neplánovaná klinická laboratorní mě?ení lze získat kdykoli během studie, aby se posoudily jakékoli vnímané bezpe?nostní problémy.Klinické hodnocení, v?etně anamnézy, bude provedeno u v?ech ú?astník? p?i jeho první náv?těvě za ú?elem stanovení v?chozího stavu. V?znamná anamnéza a pozorování z jakéhokoli fyzického vy?et?ení, pokud budou provedena, budou zdokumentovány v CRF.AE a SAE se shroma??ují, zaznamenávají a vykazují, jak je definováno v ?ásti 8.3.Akutní reakce během prvních 4 hodin po podání interven?ní studie (u prvních 5 ú?astník? o?kovan?ch v ka?dé skupině fáze 1) a během prvních 30 minut (u zb?vajících ú?astník?) budou posouzeny a zdokumentovány v AE CRF .Bezpe?nostní parametry také zahrnují e-deníky o reaktogenitě v místních denících a systémov?ch p?íhodách (v?etně hore?ky) a pou?ití antipyretick?ch lék?, které se vyskytnou 7 dn? po podání studijní intervence u podskupiny ú?astník?. Tyto prospektivně sebrané p?ípady lokálních reakcí a systémov?ch p?íhod jsou odstupňovány, jak je popsáno v ?ásti 8.2.2. U ú?astník?, kte?í nejsou v podskupině reaktogenity, by tyto místní reakce a systémové p?íhody měly b?t detekovány a hlá?eny jako ne?ádoucí ú?inky v souladu s ?ástí 8.3.2.8.2.1. Laboratorní hodnocení klinické bezpe?nosti (pouze ú?astníci fáze 1)V dodatku 2 je uveden seznam laboratorních test? klinické bezpe?nosti, které mají b?t provedeny, a SoA pro na?asování a frekvenci. V?echna laboratorní hodnocení vy?adovaná protokolem, jak jsou definována v dodatku 2, musí b?t prováděna v souladu s laboratorní p?íru?kou a SoA. Neplánovaná klinická laboratorní mě?ení lze získat kdykoli během studie, aby se posoudily jakékoli vnímané bezpe?nostní problémy.Zkou?ející musí zkontrolovat laboratorní zprávu, zdokumentovat tuto kontrolu a zaznamenat v?echny klinicky relevantní změny, ke kter?m dojde během studie, do ?ásti AE CRF. Viz p?íloha 2 pro klasifika?ní stupnici pro hodnocení klinicky v?znamn?ch abnormálních laboratorních nález?. Klinicky v?znamné abnormální laboratorní nálezy jsou ty, které nesouvisejí se základním onemocněním, pokud to zkou?ející neposoudí jako záva?něj?í, ne? se u stavu ú?astníka o?ekávalo.V?echny laboratorní testy s hodnotami pova?ovan?mi za klinicky v?znamně abnormální během ú?asti ve studii nebo do 28 dn? po poslední dávce intervence ve studii by měly b?t opakovány, dokud se hodnoty nevrátí na normální nebo v?chozí hodnoty nebo ji? nebudou pova?ovány zkou?ejícím nebo léka?sk?m monitorem za klinicky v?znamné.Pokud se takové hodnoty nevrátí k normálu / v?chozí hodnotě ve lh?tě, kterou zkou?ející pova?uje za rozumnou, měla by b?t zji?těna etiologie a oznámen sponzor.V dodatku 5 najdete navrhovaná opat?ení a následná hodnocení v p?ípadě mo?ného po?kození jater vyvolaného léky (DILI).8.2.2. Elektronick? deník??astníci budou povinni vyplnit e-deník reaktogenity prost?ednictvím aplikace (viz ?ást 8.14) nainstalované na z?ízeném za?ízení nebo na vlastním osobním za?ízení ú?astníka. V?ichni ú?astníci fáze 1 a podmno?ina alespoň prvních 6000 randomizovan?ch ve fázi 2/3 budou po?ádáni, aby sledovali a zaznamenávali místní reakce, systémové události a u?ívání antipyretické lé?by po dobu 7 dn? po podání interven?ní studie. Do této podskupiny budou zahrnuti v?ichni ú?astníci fáze 3, kte?í jsou HIV pozitivní nebo mají 12 a? 15 let. Kromě toho budou do podskupiny reaktogenity zahrnuti ú?astníci ve věku 16 a? 17 let zapsaní podle dodatku 9 protokolu a dále. Elektronick? deník reaktogenity umo?ňuje zaznamenávat tato hodnocení pouze v pevně stanoveném ?asovém okně, ?ím? poskytuje p?esnou reprezentaci zku?eností ú?astníka v dané době. ?daje o lokálních reakcích a systémov?ch událostech hlá?en?ch v elektronickém deníku reaktogenity budou elektronicky p?edány prodejci t?etí strany, kde budou kdykoli k dispozici ke kontrole vy?et?ovateli a klinick?mi léka?i spole?nosti Pfizer prost?ednictvím internetového portálu.V intervalech dohodnut?ch prodejcem a spole?ností Pfizer budou tato data p?enesena elektronicky do databáze spole?nosti Pfizer za ú?elem anal?zy a hlá?ení. Tyto údaje nemusí vy?et?ovatel hlásit v CRF jako ne?ádoucí ú?inky.Vy?et?ovatelé (nebo zástupci) budou muset v rámci probíhajícího p?ezkumu bezpe?nosti v pravideln?ch intervalech kontrolovat údaje e-deníku o reaktogenitě.Zkou?ející nebo ur?ená osoba musí od ú?astníka obdr?et data ukon?ení pro jakékoli probíhající lokální reakce, systémové události nebo pou?ití antipyretick?ch lék? poslední den, kdy byl dokon?en elektronick? deník reaktogenity. Data zastavení by měla b?t zdokumentována ve zdrojov?ch dokumentech a informacích zadan?ch v CRF.8.2.2.1. Klasifika?ní stupniceStupnice klasifikace pou?ité v této studii k hodnocení místních reakcí a systémov?ch p?íhod, jak je popsáno ní?e, jsou odvozeny z pokyn? FDA Centra pro hodnocení a v?zkum biolog? (CBER) o stupnicích klasifikace toxicity pro zdravé dospělé dobrovolníky za?azené do klinick?ch studií preventivních vakcín.8.2.2.2. Místní reakceBěhem období hlá?ení e-deníku o reaktogenitě budou ú?astníci po?ádáni, aby vyhodnotili zarudnutí, otoky a bolest v místě vpichu a zaznamenali p?íznaky do e-deníku o reaktogenitě. Pokud lokální reakce p?etrvává i po skon?ení období e-deníku o reaktogenitě po o?kování, bude ú?astník po?ádán, aby tyto informace nahlásil. Vy?et?ovatel zadá tyto dal?í informace do CRF.Z?ervenání a otoky se mě?í a zaznamenávají v jednotkách mě?ícího za?ízení (rozsah: 1 a? 21) a poté se během anal?zy kategorizují jako nep?ítomné, mírné, st?ední nebo silné na základě stupnice v tabulce 1. Jednotky mě?ícího za?ízení lze p?evést na centimetry podle následujícího vzorce: 1 jednotka mě?icího za?ízení = 0,5 cm. Bolest v místě vpichu vyhodnotí ú?astník jako nep?ítomnou, mírnou, st?ední nebo silnou podle klasifika?ní stupnice v tabulce 1.Pokud je v elektronickém deníku reaktogenity hlá?ena lokální reakce stupně 3, měl by se kontaktovat telefon, aby zjistil dal?í podrobnosti a ur?il, zda je klinická náv?těva klinicky indikována. Pouze zkou?ející nebo léka?sky kvalifikovaná osoba m??e klasifikovat místní reakci ú?astníka jako stupeň 4. Pokud ú?astník zaznamená potvrzenou lokální reakci stupně 4, musí vy?et?ovatel neprodleně informovat sponzora, a pokud se zjistí, ?e souvisí s podáváním během studie bude u tohoto ú?astníka dal?í o?kování ukon?eno.8.2.2.3. Systémové událostiBěhem období hlá?ení e-deníku reaktogenity budou ú?astníci po?ádáni, aby vyhodnotili zvracení, pr?jem, bolesti hlavy, únavu, zimnici, novou nebo zhor?enou bolest sval? a novou nebo zhor?enou bolest kloub? a zaznamenali p?íznaky do e-deníku reaktogenity. P?íznaky ú?astník vyhodnotí jako nep?ítomné, mírné, st?ední nebo záva?né podle klasifika?ní stupnice v tabulce 2.Pokud je v elektronickém deníku reaktogenity hlá?ena systémová událost stupně 3, měl by dojít k telefonickému kontaktu, aby se zjistily dal?í podrobnosti a ur?ilo, zda je klinická náv?těva klinicky indikována. Pouze zkou?ející nebo léka?sky kvalifikovaná osoba m??e klasifikovat systémovou p?íhodu ú?astníka jako stupeň 4. Pokud ú?astník zaznamená potvrzenou systémovou p?íhodu stupně 4, musí zkou?ející neprodleně informovat sponzora a pokud se zjistí, ?e souvisí s podáváním během studie bude u tohoto ú?astníka dal?í o?kování ukon?eno.Tabulka 2. Stupnice hodnocení systémov?ch událostí8.2.2.4. Hore?kaZa ú?elem zaznamenávání informací o hore?ce bude ú?astník?m dán teploměr s pokyny, jak mě?it orální teplotu doma. Teplota bude v e-deníku reaktogenity odebírána ve?er ka?d? den během období hlá?ení e-deníku o reaktogenitě. Budou také shroma??ovány kdykoli během období sběru dat e-deníku o reaktogenitě p?i podez?ení na hore?ku. Hore?ka je definována jako orální teplota ≥ 38,0 ° C (100,4 ° F). Nejvy??í teplota pro ka?d? den bude zaznamenána v elektronickém deníku reaktogenity. Teplota se mě?í a zaznamenává na 1 desetinné místo a poté se během anal?zy kategorizuje podle stupnice uvedené v tabulce 3.Pokud je v elektronickém deníku o reaktogenitě hlá?ena hore?ka ≥ 39,0 ° C (102,1 ° F), měl by se kontaktovat telefon, aby zjistil dal?í podrobnosti a ur?il, zda je klinická náv?těva klinicky indikována. Pouze zkou?ející nebo léka?sky kvalifikovaná osoba m??e potvrdit ú?astnickou hore?ku> 40,0 ° C (> 104,0 ° F). Pokud se u ú?astníka vyskytne potvrzená hore?ka> 40,0 ° C (> 104,0 ° F), musí to zkou?ející neprodleně oznámit zadavateli, a pokud se zjistí, ?e to souvisí s podáváním studie, bude u tohoto ú?astníka dal?í o?kování p?eru?eno. .8.2.2.5. Antipyretické lékyPou?ívání antipyretick?ch lék? k lé?bě p?íznak? spojen?ch s podáváním studijních intervencí bude zaznamenáno v e-deníku reaktogenity denně během sledovaného období (den 1 a? den 7).8.2.3. Pravidla zastavení fáze 1Následující pravidla pro ukon?ení jsou platná pro v?echny ú?astníky fáze 1 na základě kontroly údaj? o AE a údaj? o reaktogenitě elektronick?ch deník?, a to a? do zahájení fáze 2/3 nebo 30 dn? po poslední dávce intervence studie ve fázi 1, podle toho, co je později. Tyto údaje budou pr?bě?ně sledovány vy?et?ovatelem (nebo léka?sky kvalifikovan?m zástupcem) a sponzorem, aby bylo mo?né okam?itě identifikovat a ozna?it ka?dou událost, která potenciálně p?ispívá k pravidlu zastavení.Zadavatel studijního t?mu bude během fáze 1 zaslepen, tak?e bude schopen posoudit, zda bylo ?i nebylo splněno pravidlo zastavení, na základě alokace ú?astnické individuální studijní intervence.V p?ípadě, ?e personál sponzora potvrdí, ?e je splněno pravidlo zastavení, budou zahájeny následující akce:? IRC zkontroluje v?echna p?íslu?ná data.? Pravidlo zastavení pozastaví randomizaci a studuje interven?ní administraci u dot?ené vakcíny u v?ech úrovní dávek a věkov?ch skupin.? DMC zkontroluje v?echna p?íslu?ná data.? U v?ech o?kovan?ch ú?astník? budou během pauzy pokra?ovat v?echny ostatní rutinní ?innosti spojené se studiem, v?etně pr?bě?ného zadávání údaj?, hlá?ení ne?ádoucích ú?ink?, vyplňování e-deník? o reaktogenitě ú?astník?, odběru vzork? krve a následného sledování ú?astník?.Pravidlo zastavení je splněno, pokud dojde k některému z následujících pravidel po podání zkou?ené vakcíny BNT162; údaje od p?íjemc? placeba nep?ispějí k pravidl?m o ukon?ení. Data e-deníku reaktogenity potvrzená zkou?ejícím jako zadaná omylem ú?astníkem nep?ispějí k pravidlu zastavení.Platforma BNT162b RNA bude hodnocena z hlediska celkového p?ispění k pravidl?m zastavení; ?rovně dávek kandidát? na vakcíny v rámci platformy a věkov?ch skupin spole?ně p?ispějí k ukon?ení pravidel. Je v?ak mo?né, ?e doporu?ení mohou zahrnovat zastavení nebo pokra?ování randomizace u kteréhokoli z kandidát? na vakcínu BNT162.Kritéria zastavení pravidla pro ka?dého kandidáta na vakcínu BNT162:1. Pokud se u kteréhokoli ú?astníka o?kovaného kandidátem na BNT162 (p?i jakékoli úrovni dávky) vyvine SAE, která je hodnocena zkou?ejícím jako mo?ná související nebo pro kterou neexistuje ?ádná jiná, pravděpodobná, p?i?itatelná p?í?ina.2. Pokud se u kteréhokoli ú?astníka o?kovaného kandidátem na BNT162 (p?i jakékoli úrovni dávky) vyvine po o?kování lokální reakce nebo systémová p?íhoda stupně 4 (viz ?ást 8.2.2), kterou zkou?ející vyhodnotí jako potenciálně související nebo pro kterou neexistuje alternativní, p?ijatelná, p?i?itatelná p?í?ina.3. Pokud se u kteréhokoli ú?astníka o?kovaného kandidátem na BNT162 (p?i jakékoli úrovni dávky) vyvine hore?ka> 40,0 ° C (> 104,0 ° F) po dobu alespoň 1 denního mě?ení po o?kování (viz ?ást 8.2.2.4), která je hodnocena jako mo?ná související vy?et?ovatelem, nebo pro které neexistuje ?ádná jiná, pravděpodobná, p?i?itatelná p?í?ina.4. Pokud kter?koli ze 2 ú?astník? o?kovan?ch kandidátem BNT162 (p?i jakékoli úrovni dávky) ohlásí po o?kování stejnou nebo podobnou záva?nou (stupeň 3) AE (v?etně laboratorních abnormalit), hodnocenou zkou?ejícím jako pravděpodobně spojenou nebo pro kterou neexistuje alternativní, p?ijatelná, p?i?itatelná p?í?ina.5. Pokud někter? z ú?astník? zem?e nebo vy?aduje p?ijetí na JIP z d?vodu infekce SARS-CoV-2; pokud je toto pravidlo zastavení dodr?eno, měly by b?t zkontrolovány v?echny dostupné údaje o klinické a preklinické bezpe?nosti a imunogenitě, aby bylo mo?né vyhodnotit zv??enou hladinu COVID-19.8.2.4. Sledování událostí, které by mohly p?edstavovat vylep?ené pravidlo COVID-19 a pravidlo zastavení fáze 2/3??astníci ve v?ech fázích studie budou od náv?těvy 1 dále sledováni ohledně mo?ného onemocnění COVID-19 (viz ?ást 8.13).Jeliko? se jedná o otev?enou studii zadavatele během fáze 1, zadavatel provede v pr?běhu studie neoslepené kontroly údaj?, a to i za ú?elem posouzení bezpe?nosti. V?echny p?ípady potvrzené NAAT ve fázi 1 budou sou?asně zkontrolovány IRC a DMC (viz ?ást 9.6).Ve Fázi 2/3 zkontroluje neoslepen? t?m podporující DMC, v?etně neoslepeného léka?ského monitoru, p?ípady záva?né COVID-19 ihned po jejich p?ijetí a nejméně jednou t?dně zkontroluje AE ohledně dal?ích potenciálních p?ípad? záva?né COVID-19. Nezaslepen? t?m m??e kdykoli diskutovat s p?edsedou DMC, zda by DMC mělo p?ezkoumat p?ípady z hlediska nep?íznivé nerovnováhy p?ípad? COVID-19 a / nebo záva?ného COVID-19 mezi skupinami s vakcínou a placebem.??elem těchto p?ezkum? bude zjistit, zda se některé rysy ka?dého p?ípadu zdají neobvyklé, zejména záva?něj?í, ve srovnání s dostupn?mi informacemi v době p?ezkumu. Ukazatele záva?nosti mohou zahrnovat zrychlené zhor?ení, nutnost hospitalizace, nutnost ventilace nebo smrt. Zji?těné míry těchto ukazatel? budou porovnány s tím, co lze o?ekávat u podobné populace jako ú?astníci studie, na základě dostupn?ch informací v době kontroly.Pravidla zastavení a v?strahy se pou?ijí následovně. Pravidlo zastavení bude spu?těno, kdy? je jednostranná pravděpodobnost pozorování stejného nebo extrémněj?ího rozdělení p?ípad? 5% nebo méně, pokud je skute?n? v?skyt záva?ného onemocnění stejn? pro ú?astníky vakcíny i placeba, a budou spu?těna v?stra?ná kritéria, kdy? pravděpodobnost je men?í ne? 11%. Kromě toho, kdy? je celkov? po?et záva?n?ch p?ípad? nízk? (15 nebo méně), zaslepen? t?m podporující DMC implementuje pravidlo v?strahy, kdy? je pozorováno obrácené rozdělení p?ípad? 2: 1 nebo hor?í. Nap?íklad ve 3 p?ípadech 2: 1, ve 4 p?ípadech 3: 1 atd. Pod 15 p?ípady je toto pravidlo p?ísněj?í ne? po?adavek, aby byla pravděpodobnost pozorovaného nep?íznivého rozdělení nebo hor?í <11%. Dal?í podrobnosti naleznete v ?ásti 10.7.8.2.5. Randomizace a o?kování po splnění pravidla zastaveníJakmile IRC (pokud je ve fázi 1) a DMC (v?echny fáze) zkontrolují bezpe?nostní údaje a poskytnou pokyny, bude sponzorovi zasláno oznámení na stránky s pokyny, jak postupovat.8.2.6. Těhotenské testyTěhotenské testy mohou b?t testy mo?i nebo séra, ale musí mít citlivost alespoň 25 mIU / ml. Těhotenské testy budou provedeny ve WOCBP v ?asech uveden?ch v SoA, bezprost?edně p?ed podáním ka?dé dávky vakcíny. Negativní v?sledek těhotenského testu bude vy?adován p?edtím, ne? ú?astnice obdr?í interven?ní studii. Těhotenské testy lze také opakovat, pokud to vy?adují IRB / EC nebo pokud to vy?adují místní p?edpisy. V p?ípadě pozitivního potvrzeného těhotenství bude ú?astnice vy?azena z podávání studijní intervence, ale m??e ve studii z?stat.8.3. Nep?íznivé události a záva?né ne?ádoucí událostiDefinice AE a SAE jsou uvedeny v p?íloze 3.Ne?ádoucí ú?inky budou hlá?eny ú?astníkem (nebo p?ípadně o?et?ovatelem, zástupcem nebo rodi?em / zákonn?m zástupcem ú?astníka).Vy?et?ovatel a jakíkoli kvalifikovaní zástupci jsou odpovědní za detekci, dokumentaci a zaznamenávání událostí, které splňují definici AE nebo SAE, a z?stávají odpovědní za sledování a získávání odpovídajících informací jak k ur?ení v?sledku, tak k posouzení, zda událost splňuje kritéria pro klasifikaci jako SAE nebo zp?sobil, ?e ú?astník p?eru?il studijní intervenci (viz ?ást 7.1).Ka?d? ú?astník / rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce bude dotazován na v?skyt AE bezolovnat?m zp?sobem.Kromě toho m??e spole?nost Pfizer Safety vy?et?ovatele po?ádat, aby urychleně získal konkrétní následné informace.8.3.1. ?asové období a frekvence shroma??ování informací o AE a SAE?asové období pro aktivní získávání a shroma??ování AE a SAE (?aktivní období sběru“) pro ka?dého ú?astníka za?íná okam?ikem, kdy ú?astník / rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce poskytne informovan? souhlas, kter? je získán p?ed ú?astí ú?astníka ve studii ( tj. p?edtím, ne? podstoupíte jak?koli postup související se studií a / nebo obdr?íte studijní intervenci) prost?ednictvím náv?těvy 7 v?etně ú?astník? fáze 1 a náv?těvy 3 ú?astník? fáze 2/3. Kromě toho musí b?t na CRF zaznamenány v?echny ne?ádoucí ú?inky, které se vyskytnou do 48 hodin po ka?dém následujícím odběru krve.SAE budou shromá?děny od okam?iku, kdy ú?astník / rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce poskytne informovan? souhlas p?ibli?ně 6 měsíc? po poslední dávce interven?ní studie (náv?těva 8 pro ú?astníky fáze 1 a náv?těva 4 pro ú?astníky fáze 2/3).Sledování vy?et?ovatelem pokra?uje po celou dobu aktivního období sběru a po něm, dokud se AE nebo SAE nebo její následky nevy?e?í nebo nestabilizují na úrovni p?ijatelné pro vy?et?ovatele a spole?nost Pfizer s tímto hodnocením souhlasí.U ú?astník?, kter?m selhávají obrazovky, kon?í aktivní období shroma??ování, kdy? se zjistí stav selhání obrazovky.Pokud ú?astník odstoupí od studie a také odvolá souhlas se shroma??ováním budoucích informací, aktivní období shroma??ování kon?í okam?ikem odvolání souhlasu.Pokud ú?astník definitivně p?eru?í nebo do?asně p?eru?í studijní intervenci z d?vodu AE nebo SAE, musí b?t AE nebo SAE zaznamenány do CRF a SAE hlá?eny pomocí formulá?e zprávy o vakcinaci SAE.Vy?et?ovatelé nejsou povinni aktivně vyhledávat AE nebo SAE poté, co ú?astník uzav?el ú?ast na studii. Pokud se v?ak vy?et?ovatel dozví o jakémkoli SAE, v?etně úmrtí, kdykoli poté, co ú?astník dokon?í studii, a pova?uje událost za rozumně související se studijním zásahem, musí vy?et?ovatel neprodleně nahlásit SAE spole?nosti Pfizer pomocí formulá?e hlá?ení vakcíny SAE.8.3.1.1. Hlá?ení SAE bezpe?nosti spole?nosti PfizerV?echny SAE vyskytující se u ú?astníka během období aktivního odběru, jak je popsáno v ?ásti 8.3.1, jsou hlá?eny spole?nosti Pfizer Safety na formulá?i zprávy o vakcinaci SAE okam?itě po vědomí a za ?ádn?ch okolností by to nemělo p?ekro?it 24 hodin, jak je uvedeno v p?íloze 3. Vy?et?ovatel za?le sponzorovi jakékoli aktualizované údaje SAE do 24 hodin od jejich dostupnosti.8.3.1.2. Záznam nezáva?n?ch AE a SAE na CRFV?echny nezáva?né ne?ádoucí ú?inky a ne?ádoucí ú?inky vyskytující se u ú?astníka během aktivního období sběru, které za?íná po získání informovaného souhlasu, jak je popsáno v ?ásti 8.3.1, budou zaznamenány v ?ásti AE v CRF.Zkou?ející má zaznamenat na CRF v?echny p?ímo pozorované a v?echny spontánně hlá?ené AE a SAE hlá?ené ú?astníkem.8.3.2. Metoda detekce AE a SAEZp?sob zaznamenávání, hodnocení a posuzování kauzality AE a SAE a postupy pro vyplňování a p?edávání zpráv SAE jsou uvedeny v dodatku 3.P?i zji??ování AE a / nebo SAE bude dbáno na to, aby nedo?lo ke zkreslení. Up?ednostňovanou metodou pro zji??ování v?skyt? AE je otev?ené a bezolovnaté verbální dotazování ú?astníka.8.3.3. Sledování AE a SAEPo úvodní zprávě AE / SAE je vy?et?ovatel povinen proaktivně sledovat ka?dého ú?astníka p?i dal?ích náv?těvách / kontaktech. U ka?dé události musí vy?et?ovatel sledovat a získávat adekvátní informace, dokud nedojde k vy?e?ení, stabilizaci, jinak nebude událost vysvětlena nebo do doby, ne? bude ú?astník ztracen v následném sledování (jak je definováno v ?ásti 7.3).Obecně budou následné informace obsahovat dostate?ně podrobn? popis události, aby bylo mo?né provést úplné léka?ské posouzení p?ípadu a nezávisle ur?it mo?nou p?í?innou souvislost. Musí b?t poskytnuty ve?keré informace t?kající se události, jako jsou soubě?né léky a nemoci. V p?ípadě úmrtí ú?astníka musí b?t co nejd?íve p?edlo?en souhrn dostupn?ch nález? pitvy spole?nosti Pfizer Safety.Dal?í informace o následn?ch postupech jsou uvedeny v p?íloze 3.8.3.4. Regula?ní po?adavky na hlá?ení pro SAEOkam?ité oznámení zkou?ejícího zadavateli SAE je zásadní, aby byly splněny zákonné povinnosti a etické odpovědnosti za bezpe?nost ú?astník? a bezpe?nost studijního zásahu v rámci klinického zkou?ení.Zadavatel má právní odpovědnost informovat místní regula?ní ú?ad i dal?í regula?ní agentury o bezpe?nosti studijního zásahu v rámci klinického zkou?ení. Zadavatel bude dodr?ovat regula?ní po?adavky pro jednotlivé země t?kající se hlá?ení bezpe?nosti regula?nímu orgánu, IRB / EC a vy?et?ovatel?m.Zprávy o bezpe?nosti vy?et?ovatel? musí b?t p?ipraveny pro SUSAR podle místních regula?ních po?adavk? a zásad sponzora a podle pot?eby p?edávány vy?et?ovatel?m.Zkou?ející, kter? od sponzora obdr?í SUSAR nebo jiné konkrétní bezpe?nostní informace (nap?. Souhrn nebo seznam SAE), je zkontroluje a poté p?edlo?í spole?ně se SRSD pro danou studii a p?ípadně oznámí IRB / EC podle místní po?adavky.8.3.5. Expozice během těhotenství nebo kojení a expozice na pracovi?tiVystavení studované intervenci během těhotenství nebo kojení a expozice na pracovi?ti lze hlásit spole?nosti Pfizer Safety do 24 hodin od povědomí zkou?ejícího.8.3.5.1. Expozice během těhotenstvíK EDP dochází, pokud:? Bylo zji?těno, ?e ú?astnice je těhotná během p?ijímání nebo po ukon?ení studie.? ??astník mu?ského pohlaví, kter? dostává nebo p?eru?il studijní intervenci, odhaluje partnerku p?ed po?átkem nebo v době po?etí.? Bylo zji?těno, ?e ?ena je těhotná, kdy? je vystavena nebo byla vystavena studijnímu zásahu z d?vodu expozice prost?edí. Ní?e jsou uvedeny p?íklady expozice ?ivotního prost?edí během těhotenství:? ?lenka rodiny nebo poskytovatel zdravotní pé?e uvádí, ?e je těhotná poté, co byla vystavena studijnímu zásahu vdechováním nebo kontaktem s k??í.? Mu?sk? ?len rodiny nebo poskytovatel zdravotní pé?e, kter? byl vystaven studijnímu zásahu vdechováním nebo kontaktem s k??í, pak vystavuje svou partnerku p?ed po?átkem nebo v době po?etí.Vy?et?ovatel musí hlásit EDP spole?nosti Pfizer Safety do 24 hodin od jeho vědomí, bez ohledu na to, zda do?lo k SAE. Po?áte?ní p?edlo?ené informace by měly zahrnovat p?edpokládané datum porodu (informace t?kající se ukon?ení těhotenství viz ní?e).? Pokud dojde k EDP u ú?astníka nebo partnera ú?astníka, musí vy?et?ovatel tyto informace hlásit spole?nosti Pfizer Safety na formulá?i zprávy o vakcinaci SAE a doplňkovém formulá?i EDP, bez ohledu na to, zda do?lo k SAE. Podrobnosti o těhotenství budou shromá?děny po zahájení studijního zákroku a do 6 měsíc? po poslední dávce studijního zákroku.? Pokud dojde k EDP v prost?edí expozice prost?edí, musí vy?et?ovatel hlásit informace spole?nosti Pfizer Safety pomocí formulá?e zprávy o vakcinaci SAE a doplňkového formulá?e EDP. Proto?e informace o expozici se net?kají ú?astníka za?azeného do studie, nejsou tyto informace zaznamenány do CRF; kopie vyplněného formulá?e zprávy o vakcinaci SAE se v?ak uchovává v souboru webu vy?et?ovatele.Je prováděno sledování s cílem získat obecné informace o těhotenství a jeho v?sledku u v?ech zpráv o EDP s neznám?m v?sledkem. Vy?et?ovatel bude sledovat těhotenství a? do ukon?ení (nebo do ukon?ení těhotenství) a oznámí v?sledek spole?nosti Pfizer Safety v návaznosti na po?áte?ní doplňkov? formulá? EDP. V p?ípadě ?ivého porodu lze strukturální integritu novorozence posoudit v době porodu. V p?ípadě ukon?ení by měl b?t specifikován d?vod (y) ukon?ení a pokud je to klinicky mo?né, měla by b?t strukturální integrita ukon?eného plodu posouzena hrubou vizuální kontrolou (pokud nejsou v?sledky test? preproceduru rozhodující pro vrozenou anomálii a nálezy jsou hlá?eny).Abnormální v?sledky těhotenství jsou pova?ovány za SAE. Pokud v?sledek těhotenství splňuje kritéria pro SAE (tj. Mimodělo?ní těhotenství, spontánní potrat, nitrodělo?ní zánik plodu, novorozenecká smrt nebo vrozená anomálie), měl by vy?et?ovatel postupovat podle postup? pro hlá?ení SAE. Následující informace o v?sledcích těhotenství, které jsou hlá?eny spole?nosti Pfizer Safety as SAE:? Spontánní potrat v?etně potratu a zme?kaného potratu;? Novorozenecká úmrtí, ke kter?m dojde do 1 měsíce po narození, by měla b?t hlá?ena, bez ohledu na p?í?innou souvislost, jako SAE. Kromě toho by úmrtí kojenc? po 1 měsíci měla b?t hlá?ena jako SAE, pokud zkou?ející hodnotí úmrtí kojenc? jako související nebo pravděpodobně související s expozicí studijní intervenci.Zadavatel si m??e vy?ádat dal?í informace t?kající se EDP. Dal?í sledování v?sledk? narození se bude ?e?it p?ípad od p?ípadu (nap?. Sledování p?ed?asně narozen?ch dětí za ú?elem zji?tění zpo?dění v?voje). V p?ípadě otcovské expozice poskytne vy?et?ovatel ú?astníkovi Formulá? pro uvolnění informací pro těhotného partnera, kter? poskytne jeho partnerovi. Vy?et?ovatel musí ve zdrojov?ch dokumentech zdokumentovat, ?e ú?astník dostal Formulá? pro uvolnění informací pro těhotného partnera, kter? poskytl svému partnerovi.8.3.5.2. Expozice během kojeníK expozici během kojení dochází, pokud:? Bylo zji?těno, ?e ú?astnice kojí během p?ijímání nebo po ukon?ení intervence ve studii.? Bylo zji?těno, ?e ?ena kojí, kdy? je vystavena nebo byla vystavena studijní intervenci (tj. Expozici prost?edí). P?íkladem expozice prost?edí během kojení je ?lenka rodiny nebo poskytovatel zdravotní pé?e, kter? uvádí, ?e kojí poté, co byla vystavena studijní intervenci vdechováním nebo kontaktem s k??í.Vy?et?ovatel musí hlásit expozici během kojení spole?nosti Pfizer Safety do 24 hodin od vědomí vy?et?ovatele, bez ohledu na to, zda do?lo k SAE. Tyto informace musí b?t nahlá?eny pomocí formulá?e hlá?ení o vakcinaci SAE. Dojde-li k expozici během kojení v prost?edí expozice prost?edí, informace o expozici se net?kají ú?astníka za?azeného do studie, tak?e se informace nezaznamenávají do CRF. Kopie vyplněného formulá?e zprávy o vakcinaci SAE se v?ak uchovává v souboru webu vy?et?ovatele.Zpráva o expozici během kojení není vytvo?ena, pokud je lék Pfizer speciálně schválen? pro pou?ití u kojících ?en (nap?. Vitamíny) podáván v souladu s povolen?m pou?itím. Pokud v?ak u dítěte dojde k SAE spojenému s takov?m lékem, je hlá?eno SAE spolu s expozicí během kojení.8.3.5.3. Expozice na pracovi?tiK expozici na pracovi?ti dochází, kdy? osoba dostane neplánovan? p?ím? kontakt se studijním zákrokem, co? m??e nebo nemusí vést k v?skytu AE. Mezi takové osoby mohou pat?it poskytovatelé zdravotní pé?e, rodinní p?íslu?níci a dal?í role, které se ú?astní pé?e ú?astníka studie.Vy?et?ovatel musí nahlásit pracovní expozici spole?nosti Pfizer Safety do 24 hodin od jeho vědomí, bez ohledu na to, zda existuje související SAE. Tyto informace musí b?t nahlá?eny pomocí formulá?e zprávy o vakcinaci SAE. Proto?e se informace net?kají ú?astníka zapsaného do studie, informace se nezaznamenává do CRF; kopie vyplněného formulá?e zprávy o vakcinaci SAE se v?ak uchovává v souboru webu vy?et?ovatele.8.3.6. Kardiovaskulární události a události smrtiNelze pou?ít.8.3.7. Události související s chorobami a / nebo v?sledky související s nemocemi, které nekvalifikují jako AE nebo SAEPotenciální nemoci COVID-19 a jejich následky, které jsou v souladu s definicí klinického cílového parametru, by neměly b?t zaznamenávány jako ne?ádoucí ú?inky. Tyto údaje budou zachyceny jako údaje o hodnocení ú?innosti pouze na p?íslu?n?ch stránkách CRF, proto?e se jedná o o?ekávané koncové body.Potenciální onemocnění COVID-19 a jejich následky nebudou hlá?eny podle standardního procesu pro urychlené hlá?ení SAE, i kdy? událost m??e odpovídat definici SAE. Tyto události budou zaznamenány na stránkách nemocí COVID-19 v CRF ú?astníka do 1 dne.POZN?MKA: Pokud v?ak platí některá z následujících podmínek, musí b?t událost zaznamenána a nahlá?ena jako SAE (místo události související s nemocí):Událost má podle názoru zkou?ejícího vět?í intenzitu, frekvenci nebo trvání, ne? se u jednotliv?ch ú?astník? o?ekávalo.NEBOVy?et?ovatel se domnívá, ?e existuje rozumná mo?nost, ?e událost souvisela se studijní intervencí.Potenciální onemocnění COVID-19 a jejich následky budou posouzeny skupinou interních zaslepen?ch kontrolor? p?ípad?. Jakékoli SAE, které je ur?eno interními recenzenty p?ípad? NE splňovat kritéria koncového bodu, je hlá?eno zpět na místo v?skytu vy?et?ovatele. Zkou?ející musí hlásit SAE spole?nosti Pfizer Safety do 24 hodin poté, co mu bylo oznámeno, ?e SAE nesplňovala kritéria sledovaného parametru. Datum povědomí vy?et?ovatele o SAE je datum, kdy místo v?skytu vy?et?ovatele obdr?í SAE zpět od interních kontrolor? p?ípad?.8.3.8. Nep?íznivé události zvlá?tního zájmuNelze pou?ít.8.3.8.1. Nedostatek ú?innostiNedostatek ú?innosti lze spole?nosti Pfizer Safety hlásit, pouze pokud je spojen se SAE.8.3.9. Nedostatky zdravotnick?ch prost?edk?Nelze pou?ít.8.3.10. Chyby v lé?běChyby v medikaci mohou b?t v?sledkem podávání nebo konzumace studijního zásahu nesprávn?m ú?astníkem, ve ?patnou dobu nebo p?i nesprávné síle dávky.K expozici studované intervence ve studii m??e dojít v prost?edí klinick?ch studií, jako jsou chyby v medikaci.Mezi chyby lé?by pat?í:? Chyby v medikaci zahrnující ú?ast ú?astníka studijní intervenci;? Mo?né chyby v medikaci nebo pou?ití mimo rámec p?edpokládan? v protokolu, kter? ú?astníka studie zahrnuje nebo nezahrnuje;? Správa interven?ní studie, její? platnost vypr?ela;? podání nesprávného studijního zásahu;? podání nesprávné dávky;? Podávání studijního zásahu, u kterého do?lo k teplotnímu p?ekro?ení ze specifikovaného rozsahu skladování, pokud zadavatel nezjistí, ?e dan? studijní zásah je p?ijateln? pro pou?ití.Takové chyby v medikaci, které se vyskytnou u ú?astníka studie, je t?eba zachytit na stránce s chybami v lé?bě CRF, co? je specifická verze stránky AE.V p?ípadě chyby v dávkování léku by měl b?t sponzor informován do 24 hodin.Bez ohledu na to, zda je chyba v medikaci doprovázena AE, jak ur?í vy?et?ovatel, je chyba v medikaci zaznamenána na stránce CRF s chybou v medikaci a p?ípadně jakékoli související AE, vá?né a nezáva?né, jsou zaznamenány na stránka AE CRF.Chyby lék? by měly b?t hlá?eny spole?nosti Pfizer Safety do 24 hodin ve formulá?i hlá?ení vakcíny SAE, pouze pokud jsou spojeny se SAE.8.4. Lé?ba p?edávkováníU této studie bude jakákoli dávka studijní intervence vět?í ne? 1 dávka studijní intervence během 24 hodin pova?ována za p?edávkování.Pfizer nedoporu?uje specifickou lé?bu p?edávkování.V p?ípadě p?edávkování by měl vy?et?ovatel:1. Kontaktujte léka?e do 24 hodin.2. Pe?livě sledujte ú?astníka, zda neobsahuje AE / SAE.3. Zdokumentujte mno?ství nadměrné dávky a dobu p?edávkování v CRF.4. P?edávkování lze hlásit bezpe?nosti pouze v p?ípadě, ?e je spojeno s SAE.Rozhodnutí t?kající se p?eru?ení nebo úprav dávky bude ?init zkou?ející po konzultaci s léka?sk?m monitorem na základě klinického hodnocení ú?astníka.8.5. FarmakokinetikaFarmakokinetické parametry nejsou v této studii hodnoceny.8.6. FarmakodynamikaFarmakodynamické parametry nejsou v této studii hodnoceny.8.7. GenetikaGenetika (specifikované anal?zy) se v této studii nehodnotí.8.8. BiomarkeryBiomarkery nejsou v této studii hodnoceny.8.9. Posouzení imunogenityPosouzení imunogenity je popsáno v ?ásti 8.1.8.10. Ekonomika zdravíEkonomika zdraví / vyu?ití zdravotnick?ch prost?edk? a parametry ekonomiky zdraví nejsou v této studii hodnoceny.8.11. Postupy studia8.11.1. Fáze 18.11.1.1. Screening: (0 a? 28 dní p?ed náv?těvou 1)P?ed zápisem a p?ed provedením jak?chkoli postup? souvisejících se studiem získá ú?astník dobrovoln?, písemn? informovan? souhlas ke konkrétní studii. Ka?d? podpis na ICD musí b?t signatá?em osobně datován. Vy?et?ovatel nebo jím jmenovan? také ICD podepí?e. ??astníkovi musí b?t poskytnuta kopie podepsaného a datovaného ICD. Zdrojová data musí odrá?et, ?e p?ed ú?astí ve studii byl získán informovan? souhlas.P?edpokládá se, ?e ní?e uvedené postupy budou prováděny postupně; náv?těva v?ak m??e nastat déle ne? 1 den.? P?i?a?te jediné ?íslo ú?astníka pomocí systému IRT.? Získejte demografii ú?astníka (v?etně data narození, pohlaví, rasy a etnického p?vodu). Bude shromá?děno celé datum narození, aby bylo mo?né kriticky vyhodnotit imunitní odpově? a bezpe?nostní profil podle věku.? Získejte jakoukoli anamnézu klinického v?znamu.? Získejte podrobnosti o v?ech sou?asně u?ívan?ch lécích.? Prove?te fyzikální vy?et?ení v?etně vitálních funkcí (hmotnost, v??ka, tělesná teplota, tepová frekvence a tlak krve vsedě) a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: celkov? vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml) pro potenciální budoucí sérologické vy?et?ení a prove?te rychl? test na p?edchozí infekci COVID-19.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 10 ml) pro hematologické a chemické laboratorní testy, jak je popsáno v ?ásti 10.2.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 10 ml) pro testy HIV, HBsAg, HBc Ab a HCV Ab.? Prove?te těhotensk? test mo?i na WOCBP, jak je popsáno v ?ásti 8.2.6.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zajistěte a zdokumentujte, ?e jsou splněna v?echna kritéria pro za?azení a ?ádná z kritérií pro vylou?ení.? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3. Ne?ádoucí ú?inky, které se vyskytnou p?ed podáním dávky, je t?eba zaznamenat do CRF anamnézy.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k v?znamnému onemocnění nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo zkou?ejícího, pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? Vyplňte CRF.8.11.1.2. 1. náv?těva - o?kování 1: (1. den)P?edpokládá se, ?e ní?e uvedené postupy budou prováděny postupně; zajistit, aby postupy uvedené p?ed podáním vakcíny byly provedeny p?ed o?kováním.? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Změ?te vitální funkce (tělesnou teplotu, tepovou frekvenci a krevní tlak vsedě) a, pokud je to indikováno změnou zdravotního stavu ú?astníka od p?edchozí náv?těvy, prove?te fyzikální vy?et?ení a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: obecné vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Prove?te těhotensk? test mo?i na WOCBP, jak je popsáno v ?ásti 8.2.6.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zkontrolujte screeningové laboratorní v?sledky (hematologie a chemie a testy HIV, HBsAg, HBc Ab a HCV Ab).? Získejte 2 nosní (midturbinátové) v?těry (odebrané personálem místa). Jeden bude testován (pokud je to mo?né na místě, jinak v centrální laborato?i) do 24 hodin a o?kování bude pokra?ovat, pouze pokud bude NAAT negativní na genomy SARS-CoV-2. Druh? bude zaslán do centrální laborato?e pro p?ípadné pozděj?í testování.? Zajistěte a zdokumentujte, ?e jsou splněna v?echna kritéria pro za?azení a ?ádná z kritérií pro vylou?ení.? Zajistěte, aby ú?astník nesplňoval ?ádné z kritérií do?asného zpo?dění popsan?ch v ?ásti 5.5.? Získejte randomiza?ní ?íslo ú?astníka a p?idělení studijní intervence pomocí systému IRT. Tyto informace m??e získat pouze neoslepen? pracovník webu.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 50 ml) pro testování imunogenity.? Pracovníci neoslepeného místa dávkují / podávají 1 dávku studijního zásahu do deltového svalu nejlépe nedominantního ramene. Dal?í pokyny k tomuto postupu najdete v p?íru?ce k protokolu IP.? Prvních 5 ú?astník? o?kovan?ch v ka?dé skupině musí b?t zaměstnanci slepého pracovi?tě sledováni ohledně p?ípadn?ch akutních reakcí po dobu nejméně 4 hodin po o?kování. U následně za?azen?ch ú?astník? musí zaměstnanci zaslepeného pracovi?tě sledovat ú?astníka po dobu nejméně 30 minut po podání interven?ní studie, zda se u něj nevyskytují akutní reakce. Zaznamenejte jakékoli akutní reakce (v?etně ?asu nástupu) ve zdrojov?ch dokumentech ú?astníka a na stránce AE CRF a p?ípadně na formulá?i SAE.? Vydejte mě?icí za?ízení pro mě?ení lokálních reakcí v místě vpichu a teploměr pro záznam denních teplot a poskytněte pokyny k jejich pou?ití.? Vysvětlete technologie elektronick?ch diá??, které jsou pro tuto studii k dispozici (viz ?ást 8.14), a pomozte ú?astníkovi se sta?ením studijní aplikace do vlastního za?ízení ú?astníka nebo v p?ípadě pot?eby vydejte z?ízené za?ízení. Poskytněte pokyny k vyplnění e-deníku a po?ádejte ú?astníka o vyplnění e-deníku o reaktogenitě od 1. do 7. dne, p?i?em? 1. den je dnem o?kování a pokud je pou?it, e-deník nemoci COVID-19 (bude vyplněn pokud je ú?astníkovi diagnostikována COVID-19 nebo má mo?né nové nebo zv??ené p?íznaky, a kdy? obdr?í upomínku, alespoň jednou t?dně).? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele, pokud se u něj vyskytne někter? z následujících stav? od 1. do 7. dne po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování), aby zjistil, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, aby p?inesl e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? Vy?et?ovatel nebo pově?ená osoba vyplní CRF a nezaslepen? dávkova? / administrátor aktualizuje záznamy o odpovědnosti za interven?ní studie.? Vy?et?ovatel nebo osoba s p?íslu?nou kvalifikací zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníky a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.1.3. Náv?těva 2 - Následná náv?těva následujícího dne (o?kování 1): (1 a? 3 dny po náv?těvě 1)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Změ?te vitální funkce (tělesnou teplotu, tepovou frekvenci a krevní tlak vsedě) a, pokud je to indikováno změnou zdravotního stavu ú?astníka od p?edchozí náv?těvy, prove?te fyzikální vy?et?ení a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: obecné vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 10 ml) pro hematologické a chemické laboratorní testy, jak je popsáno v ?ásti 10.2.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele, pokud se u něj vyskytne někter? z následujících stav? od 1. do 7. dne po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování), aby zjistil, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, aby p?inesl e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Vy?et?ovatel nebo osoba s p?íslu?nou kvalifikací zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníky a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.1.4. Náv?těva 3 - t?denní následná náv?těva (o?kování 1): (6 a? 8 dní po náv?těvě 1)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zkontrolujte laboratorní v?sledky hematologie a chemie a zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky v souladu s dodatkem 2.? Změ?te vitální funkce (tělesnou teplotu, tepovou frekvenci a krevní tlak vsedě) a, pokud je to indikováno změnou zdravotního stavu ú?astníka od p?edchozí náv?těvy, prove?te fyzikální vy?et?ení a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: obecné vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 10 ml) pro hematologické a chemické laboratorní testy, jak je popsáno v ?ásti 10.2.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 50 ml) pro testování imunogenity.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele, pokud se u něj vyskytne někter? z následujících stav? od 1. do 7. dne po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování), aby zjistil, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, aby p?inesl e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Vy?et?ovatel nebo osoba s p?íslu?nou kvalifikací zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníky a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.1.5. Náv?těva 4 - O?kování 2: (19 a? 23 dní po náv?těvě 1)P?edpokládá se, ?e ní?e uvedené postupy budou prováděny postupně; zajistit, aby postupy uvedené p?ed podáním vakcíny byly provedeny p?ed o?kováním.? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zkontrolujte data e-deníku o reaktogenitě ú?astníka. Shromá?děte data ukon?ení v?ech událostí elektronického deníku reaktogenity probíhajících poslední den, kdy byl elektronick? deník reaktogenity dokon?en, a v p?ípadě pot?eby zaznamenejte data zastavení do CRF.? Zkontrolujte laboratorní v?sledky hematologie a chemie a zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky v souladu s dodatkem 2.? Změ?te vitální funkce (tělesnou teplotu, tepovou frekvenci a krevní tlak vsedě) a, pokud je to indikováno změnou zdravotního stavu ú?astníka od p?edchozí náv?těvy, prove?te fyzikální vy?et?ení a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: obecné vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Prove?te těhotensk? test mo?i na WOCBP, jak je popsáno v ?ásti 8.2.6.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Získejte 2 nosní (midturbinátové) v?těry (odebrané personálem místa). Jeden bude testován (pokud je to mo?né na místě, jinak v centrální laborato?i) do 24 hodin a o?kování bude pokra?ovat, pouze pokud bude NAAT negativní na genomy SARS-CoV-2. Druh? bude zaslán do centrální laborato?e pro p?ípadné pozděj?í testování.? Zajistěte a zdokumentujte, ?e jsou splněna v?echna kritéria pro za?azení a ?ádná z kritérií pro vylou?ení. Pokud ne, neměl by ú?astník obdr?et dal?í studijní zásah ale z?stane ve studii, která má b?t hodnocena z hlediska bezpe?nosti, imunogenicity a ú?innosti (viz ?ást 7.1).? Zajistěte, aby ú?astník nesplňoval ?ádné z kritérií do?asného zpo?dění popsan?ch v ?ásti 5.5.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 10 ml) pro hematologické a chemické laboratorní testy, jak je popsáno v ?ásti 10.2.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 50 ml) pro testování imunogenity.? Pracovníci neoslepeného místa dávkují / podávají 1 dávku studijního zásahu do deltového svalu nejlépe nedominantního ramene. Dal?í pokyny k tomuto postupu najdete v p?íru?ce k protokolu IP.? Pracovníci oslepeného pracovi?tě musí pozorovat ú?astníka po dobu nejméně 30 minut po podání interven?ní studie, zda nedochází k akutním reakci. Zaznamenejte jakékoli akutní reakce (v?etně ?asu nástupu) ve zdrojov?ch dokumentech ú?astníka a na stránce AE CRF a p?ípadně na formulá?i SAE.? Zajistěte, aby měl ú?astník mě?icí za?ízení pro mě?ení místních reakcí v místě vpichu a teploměr pro záznam denních teplot.? Zajistěte, aby ú?astník z?stal se svou zvolenou platformou elektronického deníku spokojen?, potvr?te pokyny k vyplnění elektronického deníku a po?ádejte ú?astníka o vyplnění elektronického deníku reaktogenity od 1. do 7. dne, p?i?em? 1. den bude dnem o?kování .? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele, pokud se u něj vyskytne někter? z následujících stav? od 1. do 7. dne po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování), aby zjistil, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, aby p?inesl e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? Vy?et?ovatel nebo pově?ená osoba vyplní CRF a nezaslepen? dávkova? / administrátor aktualizuje záznamy o odpovědnosti za interven?ní studie.? Vy?et?ovatel nebo osoba s p?íslu?nou kvalifikací zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníky a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.1.6. Náv?těva 5 - t?denní následná náv?těva (o?kování 2): (6 a? 8 dní po náv?těvě 4)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zkontrolujte laboratorní v?sledky hematologie a chemie a zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky v souladu s dodatkem 2.? Změ?te vitální funkce (tělesnou teplotu, tepovou frekvenci a krevní tlak vsedě) a, pokud je to indikováno změnou zdravotního stavu ú?astníka od p?edchozí náv?těvy, prove?te fyzikální vy?et?ení a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: obecné vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 10 ml) pro hematologické a chemické laboratorní testy, jak je popsáno v ?ásti 10.2.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 50 ml) pro testování imunogenity.? Pokud ú?astník (pouze vybraní ú?astníci, podrobnosti poskytne sponzor) souhlasí, odeberte dal?ích 170 ml krve pro pr?zkumn? v?zkum COVID-19.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele, pokud se u něj vyskytne někter? z následujících stav? od 1. do 7. dne po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování), aby zjistil, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo zkou?ejícího, pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, aby p?inesl e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Vy?et?ovatel nebo osoba s p?íslu?nou kvalifikací zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníky a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.1.7. Náv?těva 6 - 2t?denní následná náv?těva (o?kování 2): (12 a? 16 dní po náv?těvě 4)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zkontrolujte data e-deníku o reaktogenitě ú?astníka. Shromá?děte data ukon?ení v?ech událostí elektronického deníku reaktogenity probíhajících poslední den, kdy byl elektronick? deník reaktogenity dokon?en, a v p?ípadě pot?eby zaznamenejte data zastavení do CRF.? Zkontrolujte laboratorní v?sledky hematologie a chemie a zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky v souladu s dodatkem 2.? Změ?te vitální funkce (tělesnou teplotu, tepovou frekvenci a krevní tlak vsedě) a, pokud je to indikováno změnou zdravotního stavu ú?astníka od p?edchozí náv?těvy, prove?te fyzikální vy?et?ení a zhodno?te v?echny klinicky v?znamné abnormality v následujících systémech těla: obecné vzhled; k??e; hlava, o?i, u?i, nos a krk; srdce; plíce; b?icho; muskuloskeletální; kon?etiny; neurologick?; a lymfatické uzliny.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 50 ml) pro testování imunogenity.? Pokud nebudou shromá?děny p?i náv?těvě 5 a ú?astník (pouze vybrané ú?astníky, podrobnosti poskytne sponzor), sbírejte dal?ích 170 ml krve pro pr?zkumn? v?zkum COVID-19.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku o nemoci COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.8.11.1.8. Náv?těva 7 - 1měsí?ní následná náv?těva: (28 a? 35 dní po náv?těvě 4)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 50 ml) pro testování imunogenity.? Pokud nebudou shromá?děny p?i náv?těvě 5 nebo 6 a ú?astník (pouze vybraní ú?astníci, podrobnosti poskytne sponzor), souhlasí, odeberte dal?ích 170 ml krve pro pr?zkumn? v?zkum COVID-19.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.8.11.1.9. Náv?těva 8 - 6měsí?ní následná náv?těva: (175 a? 189 dní po náv?těvě 4)? Zaznamenejte SAE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml) pro testování imunogenity.? Po?ádejte ú?astníka, aby kontaktoval pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské náv?těvě (nap?. Náv?těva léka?e, náv?těva pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.11.1.10. Náv?těva 9 - 12měsí?ní následná náv?těva: (350 a? 378 dní po náv?těvě 4)? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml) pro testování imunogenity.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Po?ádejte ú?astníka, aby okam?itě kontaktoval zaměstnance místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku nemocí COVID-19), pokud se u něj vyskytnou jakékoli respira?ní p?íznaky, jak je podrobně uvedeno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.11.1.11. Náv?těva 10 - 24měsí?ní následná náv?těva: (714 a? 742 dní po náv?těvě 4)? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml) pro testování imunogenity.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Shromá?děte e-deník ú?astníka nebo mu pomozte odebrat studijní p?ihlá?ku z jeho osobního za?ízení.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.11.2. Fáze 2/38.11.2.1. 1. náv?těva - o?kování 1: (1. den)P?ed zápisem a p?ed provedením jak?chkoli postup? souvisejících se studiem bude od ú?astníka nebo jeho rodi?e / zákonn?ch zástupc? podle pot?eby získán dobrovoln?, písemn? informovan? informovan? souhlas ke studii. Ka?d? podpis na ICD musí b?t signatá?em osobně datován. Vy?et?ovatel nebo jím jmenovan? také ICD podepí?e. ??astníkovi / rodi?i / zákonn?m zástupc?m ú?astníka / jeho rodi??m / rodi??m musí b?t p?edána kopie podepsaného a datovaného ICD. Zdrojová data musí odrá?et, ?e p?ed ú?astí ve studii byl získán informovan? souhlas.P?edpokládá se, ?e ní?e uvedené postupy budou prováděny postupně. Náv?těvu lze provést po 2 po sobě následující dny; pokud ano, v?echny kroky od posouzení kritérií pro za?azení a vylou?ení musí b?t provedeny ve stejn? den.? P?i?a?te jediné ?íslo ú?astníka pomocí systému IRT.? Získejte demografii ú?astníka (v?etně data narození, pohlaví, rasy a etnického p?vodu). Bude shromá?děno celé datum narození, aby bylo mo?né kriticky vyhodnotit imunitní odpově? a bezpe?nostní profil podle věku.? Získejte jakoukoli anamnézu klinického v?znamu. U ú?astník?, kte?í jsou HIV pozitivní, zaznamenejte HIV virovou nálo? a ??po?et CD4 z nejnověj?ího testu provedeného v p?edchozích 6 měsících.? Prove?te klinické hodnocení. Pokud klinické hodnocení nazna?uje, ?e je nutné provést fyzické vy?et?ení, aby bylo mo?né ú?astníka komplexně vyhodnotit, prove?te fyzikální vy?et?ení a zaznamenejte v?echny nálezy do zdrojov?ch dokument?, a pokud je to klinicky v?znamné, zaznamenejte do anamnézy CRF.? Změ?te v??ku a váhu ú?astníka.? Změ?te tělesnou teplotu ú?astníka.? Prove?te těhotensk? test mo?i na WOCBP, jak je popsáno v ?ásti 8.2.6.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zajistěte a zdokumentujte, ?e jsou splněna v?echna kritéria pro za?azení a ?ádná z kritérií pro vylou?ení.? Zajistěte, aby ú?astník nesplňoval ?ádné z kritérií do?asného zpo?dění popsan?ch v ?ásti 5.5.? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml pro ú?astníky ve věku ≥ 16 let a p?ibli?ně 10 ml pro ú?astníky ve vrstvě ve věku 12 a? 15 let) pro testování imunogenity.? Získejte nosní (midturbinátov?) v?těr (odebran? personálem místa).? Získejte randomiza?ní ?íslo ú?astníka a p?idělené ?íslo studijní intervence pomocí systému IRT. Tyto informace m??e získat pouze neoslepen? pracovník webu.? Pracovníci neoslepeného místa dávkují / podávají 1 dávku studijního zásahu do deltového svalu nejlépe nedominantního ramene. Dal?í pokyny k tomuto postupu najdete v p?íru?ce k protokolu IP.? Pracovníci oslepeného pracovi?tě musí pozorovat ú?astníka po dobu nejméně 30 minut po podání interven?ní studie, zda nedochází k akutním reakci. Zaznamenejte jakékoli akutní reakce (v?etně ?asu nástupu) ve zdrojov?ch dokumentech ú?astníka a na stránce AE CRF a p?ípadně na formulá?i SAE.? Pro ú?astníky podmno?iny reaktogenity vydejte mě?icí za?ízení pro mě?ení místních reakcí v místě vpichu a teploměr pro záznam denních teplot a poskytněte pokyny k jejich pou?ití.? Pro ú?astníky, kte?í nejsou v podskupině reaktogenity, vydejte teploměr ke sledování hore?ky (pro sledování COVID-19) a poskytněte pokyny k jeho pou?ití.? Vysvětlete technologie e-deníku dostupné pro tuto studii (viz ?ást 8.14) a podle pot?eby pomozte ú?astníkovi nebo jeho rodi?i / zákonnému zástupci se sta?ením aplikace studie do vlastního za?ízení ú?astníka nebo vydáním rezervy v p?ípadě pot?eby.? U ú?astník? podmno?iny reaktogenity poskytněte pokyny k vyplnění e-deníku reaktogenity a po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e / zákonného zástupce, aby vyplnili e-deník o reaktogenitě od 1. do 7. dne s 1. den je dnem o?kování.? U v?ech ú?astník? poskytněte pokyny k vyplnění elektronického deníku nemoci COVID-19 a p?ípadně po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e / zákonného zástupce, aby vyplnili elektronick? deník nemoci COVID-19, pokud je ú?astník diagnostikován s COVID-19 nebo má mo?né nové nebo zesílené p?íznaky, a kdy? dostane upomínku, alespoň jednou t?dně. Dal?í podrobnosti viz ?ást 8.14.? Pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity, po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e / zákonné zástupce, podle pot?eby, aby okam?itě kontaktovali pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud ú?astník za?ije někter? z následujících stav? od 1. dne do dne 7 po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování) k ur?ení, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, p?ípadně jeho rodi?e / zákonného zástupce, aby kontaktovali pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské události (nap?. Náv?těvě léka?e, náv?těvě pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e (rodi?e) / zákonného zástupce, podle pot?eby, aby okam?itě kontaktovali pracovníky místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím elektronického deníku o nemoci COVID-19), pokud se u něj objeví jakékoli respira?ní p?íznaky podrobně popsáno v ?ásti 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, p?ípadně jeho rodi?i / zákonn?m zástupc?m, aby p?inesli e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? Vy?et?ovatel nebo pově?ená osoba vyplní CRF a nezaslepen? dávkova? / administrátor aktualizuje záznamy o odpovědnosti za interven?ní studie.Pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity, zkou?ející nebo p?íslu?ně kvalifikovan? zástupce zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě online po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníkem a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.2.2. Náv?těva 2 - O?kování 2: (19 a? 23 dní po náv?těvě 1)P?edpokládá se, ?e ní?e uvedené postupy budou prováděny postupně; zajistit, aby postupy uvedené p?ed podáním vakcíny byly provedeny p?ed o?kováním.? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity, zkontrolujte údaje z e-deníku o reaktogenitě ú?astníka. Shromá?děte data ukon?ení v?ech událostí elektronického deníku reaktogenity probíhajících poslední den, kdy byl elektronick? deník reaktogenity dokon?en, a v p?ípadě pot?eby zaznamenejte data zastavení do CRF.? Prove?te těhotensk? test mo?i na WOCBP, jak je popsáno v ?ásti 8.2.6.? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Zajistěte a zdokumentujte, ?e jsou splněna v?echna kritéria pro za?azení a ?ádná z kritérií pro vylou?ení. Pokud ne, ú?astník nemusí obdr?et dal?í interven?ní zásah do studie, ale z?stane ve studii, která má b?t hodnocena z hlediska bezpe?nosti, imunogenity a ú?innosti (viz ?ást 7.1).? Změ?te tělesnou teplotu ú?astníka.? Zajistěte, aby ú?astník nesplňoval ?ádné z kritérií do?asného zpo?dění popsan?ch v ?ásti 5.5.? Získejte nosní (midturbinátov?) v?těr (odebran? personálem místa).? Pracovníci neoslepeného místa dávkují / podávají 1 dávku studijního zásahu do deltového svalu nejlépe nedominantního ramene. Dal?í pokyny k tomuto postupu najdete v p?íru?ce k protokolu IP.? Pracovníci oslepeného pracovi?tě musí pozorovat ú?astníka po dobu nejméně 30 minut po podání interven?ní studie, zda nedochází k akutním reakci. Zaznamenejte jakékoli akutní reakce (v?etně ?asu nástupu) ve zdrojov?ch dokumentech ú?astníka a na stránce AE CRF a p?ípadně na formulá?i SAE.? Zajistěte, aby měl ú?astník nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce p?ípadně mě?icí za?ízení pro mě?ení místních reakcí v místě vpichu a teploměr pro záznam denních teplot.? Zajistěte, aby ú?astník nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce podle pot?eby z?stali spokojeni s vybranou platformou elektronického diá?e, potvr?te pokyny k vyplnění elektronického diá?e a pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity ú?astník nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce, podle pot?eby, vyplňovat elektronick? deník reaktogenity od 1. do 7. dne, p?i?em? 1. den je dnem o?kování.? Pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity, po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e / zákonné zástupce, podle pot?eby, aby okam?itě kontaktovali pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud ú?astník za?ije někter? z následujících stav? od 1. dne do dne 7 po o?kování (kde 1. den je dnem o?kování) k ur?ení, zda je nutná neplánovaná náv?těva reaktogenity:? Hore?ka ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).? Zarudnutí nebo otok v místě vpichu o velikosti vět?í ne? 10 cm (> 20 jednotek mě?ícího za?ízení).? Silná bolest v místě vpichu.? Jakákoli záva?ná systémová událost.? Po?ádejte ú?astníka, p?ípadně jeho rodi?e / zákonného zástupce, aby kontaktovali pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské události (nap?. Náv?těvě léka?e, náv?těvě pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e (rodi?e) / zákonného zástupce, je-li to vhodné, aby okam?itě kontaktovali pracovníky místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím e-deníku o nemoci COVID-19), pokud se u ú?astníka vyskytnou d?chací p?íznaky tak podrobně v oddíle 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? P?ipomeňte ú?astníkovi, p?ípadně jeho rodi?i / zákonn?m zástupc?m, aby p?inesli e-diá? na dal?í náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? Vy?et?ovatel nebo pově?ená osoba vyplní CRF a nezaslepen? dávkova? / administrátor aktualizuje záznamy o odpovědnosti za interven?ní studie.Pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity, zkou?ející nebo p?íslu?ně kvalifikovan? zástupce zkontroluje údaje e-deníku o reaktogenitě online po o?kování, aby vyhodnotil dodr?ování p?edpis? ú?astníkem a jako sou?ást probíhající kontroly bezpe?nosti. Denní kontrola je optimální během aktivního deníkového období.8.11.2.3. Náv?těva 3 - 1měsí?ní následná náv?těva (po o?kování 2): (28 a? 35 dní po náv?těvě 2)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zkontrolujte data e-deníku o reaktogenitě ú?astníka. Pokud je ú?astník sou?ástí podmno?iny reaktogenity, zkontrolujte údaje z e-deníku o reaktogenitě ú?astníka. Shromá?děte data ukon?ení v?ech událostí elektronického deníku reaktogenity probíhajících poslední den, kdy byl elektronick? deník reaktogenity dokon?en, a v p?ípadě pot?eby zaznamenejte data zastavení do CRF.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? U ú?astník?, kte?í jsou HIV pozitivní, zaznamenejte v?sledky HIV virové zátě?e a po?et CD4 z nejnověj?ího testu provedeného od náv?těvy 1 (pokud existuje).? Diskutujte o u?ívání antikoncepce, jak je popsáno v ?ásti 10.4.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml pro ú?astníky ve věku ≥ 16 let a p?ibli?ně 10 ml pro ú?astníky ve věkové vrstvě 12 a? 15 let) pro testování imunogenity.? Po?ádejte ú?astníka, p?ípadně jeho rodi?e / zákonného zástupce, aby kontaktovali pracovníky pracovi?tě nebo vy?et?ovatele, pokud dojde k léka?ské události (nap?. Náv?těvě léka?e, náv?těvě pohotovosti) nebo hospitalizaci.? Po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e (rodi?e) / zákonného zástupce, je-li to vhodné, aby okam?itě kontaktovali pracovníky místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím e-deníku o nemoci COVID-19), pokud se u ú?astníka vyskytnou d?chací p?íznaky tak podrobně v oddíle 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.8.11.2.4. Náv?těva 4 - 6měsí?ní následná náv?těva: (175 a? 189 dní po náv?těvě 2)? Zaznamenejte SAE, jak je popsáno v ?ásti 8.3.? Zaznamenejte o?kování proti studiu, jak je popsáno v ?ásti 6.5.? U ú?astník?, kte?í jsou HIV pozitivní, zaznamenejte v?sledky HIV virové zátě?e a po?et CD4 z nejnověj?ího testu provedeného od náv?těvy 3 (pokud existuje).? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml pro ú?astníky ve věku ≥ 16 let a p?ibli?ně 10 ml pro ú?astníky ve vrstvě ve věku 12 a? 15 let) pro testování imunogenity.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e (rodi?e) / zákonného zástupce, je-li to vhodné, aby okam?itě kontaktovali pracovníky místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím e-deníku o nemoci COVID-19), pokud se u ú?astníka vyskytnou d?chací p?íznaky tak podrobně v oddíle 8.3.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.11.2.5. Náv?těva 5 - 12měsí?ní následná náv?těva: (350 a? 378 dní po náv?těvě 2)? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml pro ú?astníky ve věku ≥ 16 let a p?ibli?ně 10 ml pro ú?astníky ve vrstvě ve věku 12 a? 15 let) pro testování imunogenity.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? U ú?astník?, kte?í jsou HIV pozitivní, zaznamenejte HIV virovou zátě? a po?et CD4 z nejnověj?ího testu provedeného od náv?těvy 4 (pokud existuje).? Po?ádejte ú?astníka nebo jeho rodi?e (rodi?e) / zákonného zástupce, je-li to vhodné, aby okam?itě kontaktovali pracovníky místa nebo vy?et?ovatele (m??e to b?t prost?ednictvím e-deníku o nemoci COVID-19), pokud se u ú?astníka vyskytnou d?chací p?íznaky tak podrobně v oddíle 8.13.? Naplánujte sch?zku, aby se ú?astník vrátil na dal?í studijní náv?těvu.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.11.2.6. Náv?těva 6 - 24měsí?ní následná náv?těva: (714 a? 742 dní po náv?těvě 2)? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml pro ú?astníky ve věku ≥ 16 let a p?ibli?ně 10 ml pro ú?astníky ve vrstvě ve věku 12 a? 15 let) pro testování imunogenity.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? U ú?astník?, kte?í jsou HIV pozitivní, zaznamenejte HIV virovou zátě? a po?et CD4 z nejnověj?ího testu provedeného od náv?těvy 5 (pokud existuje).? Shromá?děte e-deník ú?astníka nebo mu pomozte odebrat studijní p?ihlá?ku z jeho osobního za?ízení.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.12. Neplánovaná náv?těva pro reakci stupně 3 nebo podez?ení na reakci stupně 4Pokud je v elektronickém deníku reaktogenity hlá?ena lokální reakce stupně 3 (oddíl 8.2.2.2), systémová p?íhoda (oddíl 8.2.2.3) nebo hore?ka (oddíl 8.2.2.4), je t?eba kontaktovat telefonicky, aby zjistil dal?í podrobnosti a ur?il zda je náv?těva klinicky indikována. Pokud je v elektronickém deníku reaktogenity hlá?eno podez?ení na lokální reakci stupně 4 (?ást 8.2.2.2), systémovou p?íhodu (?ást 8.2.2.3) nebo hore?ku (?ást 8.2.2.4), měl by dojít k telefonnímu kontaktu nebo náv?těvě místa k potvrzení, zda událost splňuje kritéria pro 4. stupeň.Náv?těva místa musí b?t naplánována co nejd?íve, aby bylo mo?né ú?astníka posoudit, pokud není splněna některá z následujících podmínek:? ??astník se nem??e zú?astnit neplánované náv?těvy.? Lokální reakce / systémová událost ji? není v době telefonního kontaktu k dispozici.? ??astník nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce podle pot?eby zaznamenal nesprávnou hodnotu v elektronickém deníku reaktogenity (potvrzení chyby p?i zadávání dat do reaktogenity).? PI nebo pově?en? zástupce ur?il, ?e to není nutné.Tento telefonick? kontakt bude zaznamenán ve zdrojové dokumentaci ú?astníka a CRF.Pokud se ú?astník nem??e neplánované náv?těvy zú?astnit nebo pokud PI nebo pově?en? zástupce ur?il, ?e to není nutné, je t?eba p?i p?í?tí studijní náv?těvě posoudit v?echny probíhající místní reakce / systémové události.Během neplánované náv?těvy by reakce měly b?t hodnoceny zkou?ejícím nebo léka?sky kvalifikovan?m ?lenem studijního personálu, jako je studijní léka? nebo studijní sestra, podle místní praxe zkou?ejícího, kter?:? Změ?te tělesnou teplotu (° F / ° C).? Změ?te minimální a maximální pr?měr zarudnutí (je-li k dispozici).? Změ?te minimální a maximální pr?měr bobtnání (jsou-li k dispozici).? Posu?te bolest v místě vpichu (je-li p?ítomna) podle stupň? uveden?ch v ?ásti 8.2.2.2.? Posuzujte systémové události (jsou-li p?ítomny) v souladu s hodnocením uveden?m v ?ásti 8.2.2.3.? Posoudit dal?í zji?tění spojená s reakcí a p?ípadně zaznamenat na stránku AE CRF.Vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce dokon?í neplánovanou stránku hodnocení CRF.8.13. Dohled COVID-19 (v?ichni ú?astníci)Pokud ú?astník za?ije cokoli z následujícího (bez ohledu na vnímanou etiologii nebo klinick? v?znam), je instruován, aby okam?itě kontaktoval místo a pokud bude potvrzen, zú?astnil se co nejd?íve osobní náv?těvy nebo náv?těvy telehealthu, optimálně do 3 dny nástupu p?íznak? (a nejpozději 4 dny po vy?e?ení p?íznak?). V?imněte si, ?e:? Pokud jsou nové p?íznaky hlá?eny do 4 dn? po vy?e?ení v?ech p?edchozích p?íznak?, budou pova?ovány za sou?ást jedné nemoci a není nutná náv?těva druhé nemoci;? Dohled nad mo?n?mi p?íznaky COVID-19 by měl pokra?ovat, i kdy? má ú?astník d?íve ve studii pozitivní test SARS-CoV-2.Během 7 dn? po ka?dém o?kování by potenciální p?íznaky COVID-19, které se p?ekr?vají se specifick?mi systémov?mi událostmi (tj. Hore?ka, zimnice, nové nebo zv??ené bolesti sval?, pr?jem, zvracení), neměly vyvolat potenciální náv?těvu nemoci COVID-19, pokud v?vy?et?ovatel klinick? obraz více nazna?uje mo?nou chorobu COVID-19 ne? reaktogenicita vakcíny. Pokud jsou podle názoru zkou?ejícího p?íznaky pova?ovány za pravděpodobněj?í reagenogenita vakcíny, ale ú?astník je povinen prokázat, ?e jsou negativní na SARS-CoV-2, lze provést místní test SARS-CoV-2: pokud jsou pozitivní , p?íznaky by měly b?t zaznamenány jako potenciální onemocnění COVID-19; pokud ne, měly by b?t p?íznaky zaznamenány jako AE (pokud ji? nejsou zachyceny v e-deníku o reaktogenitě).??astníci mohou vyu?ít elektronick? deník nemoci COVID-19 prost?ednictvím aplikace (viz ?ást 8.14) nainstalované na z?ízeném za?ízení nebo na vlastním osobním za?ízení ú?astníka, aby jej vyzvali k hlá?ení jak?chkoli p?íznak?. Upozorňujeme, ?e to nenahrazuje bě?nou léka?skou pé?i ú?astníka. ??astníci by proto měli b?t povzbuzováni, aby vyhledali pé?i, pokud je to vhodné, u svého obvyklého poskytovatele.? Diagnóza COVID-19;? Hore?ka;? nov? nebo zv??en? ka?el;? Nová nebo zv??ená du?nost;? zimnice;? Nová nebo zv??ená bolest sval?;? Nová ztráta chuti / v?ně;? Bolest krku;? Pr?jem;? Zvracení.8.13.1. Potenciální náv?těva nemoci COVID-19: (Optimálně do 3 dn? po nástupu potenciální nemoci COVID-19)Tuto náv?těvu lze provést jako náv?těvu osobního nebo telehealthu; náv?těva telehealth zahrnuje sdílení zdravotnick?ch informací a slu?eb prost?ednictvím telekomunika?ních technologií (nap?. audio, video, software pro videokonference) na dálku, co? umo?ňuje ú?astníkovi a vy?et?ovateli komunikovat o aspektech klinické pé?e.Vzhledem k tomu, ?e se nemoc ú?astníka COVID-19 m??e ?asem vyvíjet, m??e b?t zapot?ebí několik kontakt? k získání následujících informací:? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3. Poznámka: Potenciální onemocnění COVID-19, která jsou v souladu s definicí klinického parametru, by neměla b?t zaznamenána jako ne?ádoucí ú?inky. Tyto údaje budou zachyceny jako údaje o hodnocení ú?innosti pouze na p?íslu?n?ch stránkách CRF, proto?e se jedná o o?ekávané koncové body.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Pokud je náv?těva prováděna osobně, prove?te v?těr z nosu (midturbinát) (odebran? personálem místa). Alternativně, pokud je provedeno telehealthem, instruujte ú?astníka, aby si sám nasbíral nosní (midturbinátov?) v?těr a odeslal jej k posouzení do centrální laborato?e.? Shroma??ujte klinické a laboratorní informace související se standardem pé?e COVID-19. To zahrnuje mimo jiné:? P?íznaky a p?íznaky, v?etně? Klinické p?íznaky v klidu svěd?ící o záva?ném systémovém onemocnění (RR ≥ 30 dech? za minutu, HR ≥ 125 úder? za minutu, SpO2 ≤ 93% na vzduchu v místnosti na hladině mo?e nebo PaO2 / FiO2 <300 mm Hg)? D?kaz o ?oku (SBP <90 mm Hg, DBP <60 mm Hg, nebo vy?adující vazopresory)? V?znamná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce? Respira?ní selhání (definované jako pot?eba kyslíku s vysok?m pr?tokem, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo ECMO)? Klinická diagnóza? V?sledky (v?sledky) místní laborato?e SARS-CoV-2. Mějte na paměti, ?e pokud je z jakéhokoli d?vodu bě?nou praxí provést opakovan? lokální test SARS-CoV-2, měl by b?t také získán opakovan? v?těr z nosu (midturbinát) a odeslán k posouzení do centrální laborato?e.? Pln? po?et krvinek? Chemie krve, konkrétně kreatinin, mo?ovina, testy jaterních funkcí a C-reaktivní protein? V?sledky zobrazování (nap?. CT nebo MRI) dokumentující neurologickou dysfunkci? po?et a typ kontakt? ve zdravotnictví; doba hospitalizace a pobyt na JIP? Smrt? Naplánujte sch?zku pro ú?astníka, kter? se má vrátit na potenciální rekonvalescentní náv?těvu COVID-19, jakmile se uzdraví.? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.8.13.2. Potenciální rekonvalescentní náv?těva COVID-19: (28 a? 35 dní po potenciální náv?těvě nemoci COVID-19)? Zaznamenejte AE, jak je popsáno v ?ásti 8.3. Poznámka: Potenciální onemocnění COVID-19, která jsou v souladu s definicí klinického parametru, by neměla b?t zaznamenána jako ne?ádoucí ú?inky. Tyto údaje budou zachyceny jako údaje o hodnocení ú?innosti pouze na p?íslu?n?ch stránkách CRF, proto?e se jedná o o?ekávané koncové body.? Zaznamenejte podrobnosti o jakémkoli ze zakázan?ch lék? specifikovan?ch v oddíle 6.5.1, které ú?astník obdr?el, pokud to vy?aduje jeho klinická pé?e.? Odeberte vzorek krve (p?ibli?ně 20 ml pro ú?astníky ve věku ≥ 16 let a p?ibli?ně 10 ml pro ú?astníky ve vrstvě ve věku 12 a? 15 let) pro testování imunogenity.? Shroma??ovat / aktualizovat klinické a laboratorní informace související s COVID-19 (podrobně v ?ásti 8.13.1).? Vyplňte zdrojové dokumenty.? CRF vyplňuje vy?et?ovatel nebo pově?en? zástupce.? Zaznamenejte v?echny ne?ádoucí ú?inky, ke kter?m dojde během 48 hodin po odběru krve, jak je popsáno v ?ásti 8.3.8.14. Komunikace a vyu?ívání technologiíVe studii této povahy, která vy?aduje hlá?ení chorobn?ch událostí mimo plánované studijní náv?těvy, je zásadní, aby komunikace mezi místem studie a ú?astníkem nebo jeho / její rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce je podle pot?eby udr?ován, aby zajistil, ?e události koncového bodu nebudou zme?kány. Tato studie bude vyu?ívat r?zné metody ?ité na míru jednotliv?m ú?astník?m, aby bylo zaji?těno udr?ování komunikace a bezpe?n? p?enos studijních informací. Pomocí vhodné technologie, jako je aplikace ke studiu, bude vytvo?ena komunika?ní cesta mezi ú?astníkem nebo jeho rodi?i / zákonn?m zástupcem a zaměstnanci studijního místa. ??astník nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce, podle pot?eby, m??e b?t schopen pou?ít pro p?ístup k této technologii své vlastní za?ízení nebo pou?ít za?ízení poskytnuté sponzorem. K dispozici budou také tradi?ní metody telefonní komunikace. Technologické ?e?ení m??e usnadnit následující:? Kontakt s vy?et?ovatelem, v?etně schopnosti ú?astníka nebo jeho rodi?? / zákonného zástupce, podle pot?eby hlásit, zda se u ú?astníka vyskytly p?íznaky, které by mohly p?edstavovat potenciální onemocnění COVID-19 (COVID-19). elektronick? deník nemoci; viz ?ást 8.13).? V?straha v p?ípadě, ?e je ú?astník hospitalizován.? Nav?tivte p?ipomenutí.? Poděkování a povzbuzení od studijního t?mu.? Platforma pro zaznamenávání místních reakcí a systémov?ch událostí (e-deník reaktogenity) - viz ?ást 8.2.2.Pokud ú?astník nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce p?ípadně nevyplňuje aktivně e-deník o reaktogenitě nebo nemoci COVID-19, je vy?et?ovatel nebo zástupce povinen kontaktovat ú?astníka nebo jeho rodi?e ( s) / zákonn? zástupce, podle pot?eby zjistit pro? a také získat podrobnosti o zme?kan?ch událostech.8.15. V?sledky SARS-CoV-2 NAAT z náv?těv 1 a 2 a potenciálních náv?těv nemocí COVID-19Nosní (midturbinátové) v?těry na SARS-CoV-2 NAAT jsou získány na:? Náv?těvy 1 a 2: Zjistit, zda bude ú?astník zahrnut do anal?z ú?innosti pacient? bez sérologick?ch nebo virologick?ch d?kaz? (do 7 nebo 14 dn? po podání druhé dávky, v závislosti na cíli) minul?ch SARS-CoV- 2 infekce.? Potenciální náv?těvy nemoci COVID-19: Zjistit, zda p?íznaky, které za?il ú?astník, splňují definici p?ípadu COVID-19.Pozitivní v?sledky z v?těr? z náv?těvy 1 a náv?těvy 2 a v?echny v?sledky z v?těr? z náv?těvy nemoci vygenerované v?zkumnou laborato?í budou poskytnuty místu, jakmile budou k dispozici, ale nebudou v reálném ?ase a nelze se na ně spolehnout p?i p?ímé klinické pé?i. ??astník by proto měl b?t veden k tomu, aby vyhledal dal?í testování prost?ednictvím sv?ch poskytovatel? primární zdravotní pé?e v licencované klinické laborato?i, pokud vykazuje potenciální p?íznaky COVID-19 nebo jinak obdr?el pozitivní v?sledek a byl informován o tom, zda p?ijmout některá preventivní opat?ení a? do potvrzujícího testování.S ú?astníky, kte?í mají pozitivní v?sledek SARS-CoV-2 NAAT p?ed náv?těvou 2, by se mělo zacházet následovně:? Pozitivní test SARS-CoV-2 bez p?íznak?, a? u? p?i náv?těvě 1 nebo kdykoli mezi náv?těvou 1 a náv?těvou 2: Pozitivní test u asymptomatického ú?astníka nesplňuje vylu?ovací kritérium 5; o?kování 2 by proto mělo probíhat jako obvykle.? Potvrzen? COVID-19 (tj. P?íznaky a pozitivní test SARS-CoV-2): To splňuje vylu?ovací kritérium 5; o?kování 2 by proto nemělo b?t podáno, ale ú?astník by měl ve studii z?stat.9. STATISTICK? ?VAHYMetodika pro souhrnné a statistické anal?zy dat shromá?děn?ch v této studii je zde popsána a dále podrobně popsána v plánu statistické anal?zy (SAP), kter? bude udr?ován zadavatelem. SAP m??e p?ípadně upravit, co je uvedeno v protokolu; jakékoli v?znamné úpravy definic primárních koncov?ch bod? nebo jejich anal?z se v?ak projeví také v dodatku k protokolu.9.1. Odhady a statistické hypotézy9.1.1. OdhadyOdhad odpovídající ka?dému primárnímu, sekundárnímu a terciárnímu / pr?zkumnému cíli je popsán v tabulce v ?ásti 3.P?i hodnocení primárního bezpe?nostního cíle nebudou chybějící údaje o e-deníku reaktogenity zapo?ítány. Chybějící data AE budou zapo?ítána podle bezpe?nostních pravidel spole?nosti Pfizer. Z anal?zy bezpe?nosti nebudou zapo?teny ?ádné dal?í chybějící informace.Odhady pro vyhodnocení cíl? imunogenity vycházejí z hodnotiteln?ch populací pro imunogenicitu (?ást 9.3). Tyto odhady odhadují ú?inek vakcíny v hypotetickém prost?edí, kde ú?astníci dodr?ují harmonogramy studie a po?adavky protokolu podle pokyn?. Chybějící v?sledky protilátek nebudou zapo?ítány. V?sledky imunogenicity, které jsou pod LLOQ, budou v anal?ze nastaveny na 0,5 × LLOQ; toto m??e b?t upraveno, jakmile budou k dispozici dal?í údaje o vlastnostech testu.Odhady pro vyhodnocení cíl? ú?innosti vycházejí z hodnotiteln?ch populací ú?innosti (?ást 9.3). Tyto odhady odhadují ú?inek vakcíny v hypotetickém prost?edí, kde ú?astníci dodr?ují harmonogramy studie a po?adavky protokolu podle pokyn?. Kromě toho bude VE analyzována také dostupná populace populace. Chybějící laboratorní v?sledky nebudou pro primární anal?zu zapo?ítány, ale chybějící imputaci dat pro koncov? bod ú?innosti lze provést jako anal?zu citlivosti.9.1.2. Statistické hypotézy9.1.2.1. Statistické vyhodnocení hypotéz pro ú?innostFáze 2/3 studie má 2 primární cílové parametry ú?innosti hodnotící VE, které jsou definovány jako VE = 100 × (1 - IRR). IRR se po?ítá jako poměr míry první potvrzené nemoci COVID-19 ve skupině s vakcínou k odpovídající mí?e nemoci ve skupině s placebem. Ve fázi 2/3 bude hodnocení VE zalo?eno na zadní pravděpodobnosti VE1> 30% a VE2> 30%. VE1 p?edstavuje VE pro profylaktick? BNT162b2 proti potvrzenému COVID-19 u ú?astník? bez d?kaz? o infekci p?ed o?kováním a VE2 p?edstavuje VE pro profylaktick? BNT162b2 proti potvrzenému COVID-19 u v?ech ú?astník? po o?kování.U ú?astník? s více potvrzen?mi p?ípady p?ispěje k v?po?tu VE pro ka?dou hypotézu pouze první p?ípad. VE1 a VE2 se budou vyhodnocovat postupně, aby se kontrolovala celková chyba typu I na po?adovanou úroveň 2,5%. VE se prokazuje, pokud existuje dostate?n? d?kaz (zadní pravděpodobnost), ?e bu? VE1> 30%, nebo oba VE1 a VE2 jsou> 30%. Hodnocení pro primární anal?zu bude zalo?eno na zadní pravděpodobnosti pomocí Bayesovského modelu.9.1.2.2. Statistické vyhodnocení hypotézy pro imunogenicituJedním ze sekundárních cíl? ve fázi 3 fáze studie je vyhodnotit neinferioritu imunitní odpovědi na profylaktické BNT162b2 u ú?astník? ve věku 12 a? 15 let ve srovnání s odpovědí u ú?astník? ve věku 16 a? 25 let ve věku 1 měsíc po 2. dávce Populace (Dávka 2) vyhodnotitelná imunogenicita bude pou?ita pro následující testování hypotéz:H0: ln (μ2) - ln (μ1) ≤ ln (0,67)kde ln (0,67) odpovídá 1,5násobnému okraji pro neinferioritu, ln (μ2) a ln (μ1) jsou p?irozen?m logem geometrického pr?měru neutraliza?ních titr? SARS-CoV-2 od p?íjemc? BNT162b2 ve věku 12 a? 15 let a Věk 16 a? 25 let, mě?eno 1 měsíc po dávce 2. Pokud je dolní hranice 95% CI pro GMR (12-15 let a? 16-25 let)> 0,67, cíl noninioritity je splněna.9.2. Stanovení velikosti vzorkuVelikost studijního vzorku pro fázi 1 studie není zalo?ena na ?ádném statistickém testování hypotéz. Fáze 1 zahrnuje 15 ú?astník? (poměr randomizace 4: 1, tak?e 12 dostává aktivní vakcínu a 3 dostává placebo) na skupinu; Bylo studováno 13 vakcina?ních skupin, co? odpovídá celkem 195 ú?astník?m.Pro Fázi 2/3, s p?edpokladem skute?né VE 60% po druhé dávce zkoumaného produktu, bude celkem p?ibli?ně 164 prvních potvrzen?ch p?ípad? onemocnění COVID-19 poskytovat 90% sílu k závěru o skute?né VE> 30% s vysokou pravděpodobností umo?ňující v?asné zastavení ú?innosti na IA. Toho by bylo dosa?eno u 17 600 hodnotiteln?ch ú?astník? na skupinu nebo 21 999 p?íjemc? vakcín randomizovan?ch v poměru 1: 1 s placebem, pro celkovou velikost vzorku 43 999, na základě p?edpokladu 1,3% ro?ního v?skytu nemoci ve skupině s placebem, akruální 164 p?ípad? prvního primárního cílového parametru do 6 měsíc? a 20% ú?astník? neevaluable nebo mají sérologické d?kazy o p?edchozí infekci SARS-CoV-2, co? je potenciálně ?iní imunními v??i dal?í infekci. V závislosti na v?voji pandemie je mo?né, ?e míra útoku COVID-19 m??e b?t mnohem vy??í, v takovém p?ípadě by se o?ekávalo, ?e p?ír?stek bude rychlej?í, co? umo?ní vyhodnotit primární koncov? bod studie mnohem d?íve. Celkov? po?et ú?astník? za?azen?ch do Fáze 2/3 se m??e li?it v závislosti na v?skytu COVID-19 v době registrace, skute?né základní VE a potenciálním brzkém zastavení ú?innosti nebo marnosti.Ve fázi 3 se p?edpokládá, ?e p?ibli?ně 2 000 ú?astník? bude ve věku 12 a? 15 let. Náhodn? vzorek 250 ú?astník? bude vybrán pro ka?dou ze 2 věkov?ch skupin (12 a? 15 let a 16 a? 25 let) jako podmno?ina imunogenicity pro hodnocení noninioritity. Se směrodatnou odchylkou a pozorovan?m rozdílem GMT p?edpokládan?m v energetické anal?ze ní?e, velikost vzorku 200 hodnotiteln?ch ú?astník? (nebo 250 p?íjemc? vakcín) na věkovou skupinu poskytne sílu 90,8% pro deklaraci neinferiority adolescent? na 16 a? 25 let, pokud jde o neutralizující protilátku GMR, 1 měsíc po druhé dávce (viz tabulka 4).Tabulka 4. Anal?za v?konu pro hodnocení noninferioritaZkratka: GMR = poměr geometrického pr?měru.A. Odkaz: 1 měsíc po dávce 2, BNT162b2 (30 μg), věková skupina 18 a? 55 let (C4591001 Fáze 1, N = 12). V?po?et m??e b?t aktualizován, pokud budou k dispozici dal?í informace pro lep?í odhad směrodatné odchylky.b. Na úrovni 0,05 alfa (oboustranně).Co se t??e bezpe?nostních v?sledk?, tabulka 5 ukazuje pravděpodobnost pozorování alespoň 1 AE pro danou skute?nou míru událostí konkrétní AE, pro r?zné velikosti vzork?. Nap?íklad pokud je skute?ná míra AE 10% u 12 ú?astník? ve skupině s vakcínami, existuje 72% pravděpodobnost pozorování alespoň 1 AE.Tabulka 5. Pravděpodobnost pozorování nejméně 1 AE p?i p?edpokládan?ch skute?n?ch rychlostech událostí s r?zn?mi velikostmi vzork?9.3. Analytické sadyPro ú?ely anal?zy jsou definovány následující populace:9.4. Statistické anal?zySAP bude vyvinut a finalizován p?ed uzam?ením databáze pro některou z plánovan?ch anal?z v ?ásti 9.5.1. Popí?e populace ú?astník?, které mají b?t zahrnuty do anal?z a postup? pro ú?tování chybějících, nevyu?it?ch a fale?n?ch údaj?. Tato ?ást poskytuje souhrn plánovan?ch statistick?ch anal?z primárních, sekundárních a terciárních / pr?zkumn?ch koncov?ch bod?.9.4.1. Imunogenicitní anal?zyPro v?echny ú?astníky budou odebrány vzorky imunogenity. Imunogenicitní anal?zy budou zalo?eny na v?sledcích odpovídajících velikostí podmno?in vzork? podle ú?elu.Statistická anal?za v?sledk? imunogenicity bude primárně zalo?ena na vyhodnotiteln?ch populacích imunogenicity definovan?ch v ?ásti 9.3. Sérologická data po postbaseline pozitivním v?sledku testu SARS-CoV-2 nebudou zahrnuta do anal?zy zalo?ené na hodnotiteln?ch populacích imunogenicity.Bude provedena dal?í anal?za zalo?ená na v?ech dostupn?ch populacích, pokud existuje dostate?ně velk? rozdíl ve velikosti vzorku mezi v?emi dostupn?mi populacemi imunogenicity a hodnotitelnou populací imunogenicity. ??astníci budou shrnuti podle o?kovací skupiny, do které byli randomizováni.9.4.2. Anal?zy ú?innostiHodnotitelná populace ú?innosti bude populací primární anal?zy pro v?echny anal?zy ú?innosti. Budou provedeny dal?í anal?zy zalo?ené na dostupné populaci ú?innosti.9.4.3. Bezpe?nostní anal?zy - tabulka9.4.4. Dal?í anal?zyMohou b?t zkoumány poměry (GMFR A k GMFR B) a (GMFR A k GMFR C), kde GMFR A je geometrick? pr?měr poměru neutraliza?ního titru SARS-CoV-2 v postvakcina?ním ?asovém bodě k odpovídajícímu titru v ?asovém bodě p?ed o?kováním je GFMR B geometrick? pr?měr poměru hladiny IgG vázajícího S1 v ?asovém bodě po o?kování k odpovídající hladině IgG v ?asovém bodě p?ed o?kováním a GMFR C je geometrick? pr?měr poměru Hladina IgG vázajícího se na RBD v ?asovém bodě po o?kování na odpovídající hladinu protilátek v ?asovém bodě p?ed o?kováním.?daje o bezpe?nosti a v?sledky imunogenicity u jedinc? s potvrzen?m stabilním onemocněním HIV budou shrnuty deskriptivně. Dále lze VE hodnotit, pokud je v této skupině ú?astník? dostate?n? po?et p?ípad? COVID-19.V?sledky bezpe?nosti a imunogenity u jedinc? ve věku 16 a? 55 let o?kovan?ch intervencí ve studii vyroben?ch v?robou ?procesu 1“ a ka?dé ?ar?e ?procesu 2“ budou shrnuty popisně. Pro anal?zu bude náhodně vybrán vzorek 250 ú?astník? z těch, kte?í byli o?kováni intervencí ve studii vyrobenou v?robou ?procesu 1“.9.5. Pr?bě?né anal?zyJeliko? se jedná o otev?enou studii zadavatele během fáze 1, m??e zadavatel v pr?běhu studie provést zaslepené kontroly údaj? za ú?elem posouzení bezpe?nosti, usnadnění rozhodnutí o zv??ení dávky a / nebo podpory klinického v?voje.Během fáze 2/3 bylo plánováno provedení 4 IA neoslepen?m statistick?m t?mem po nahromadění nejméně 32, 62, 92 a 120 p?ípad?. Z provozních d?vod? v?ak první plánovaná IA nebyla provedena. V d?sledku toho se nyní plánuje provést 3 posouzení dopad? po nahromadění nejméně 62, 92 a 120 p?ípad?. U těchto IA bude marnost a VE s ohledem na první primární koncov? bod posouzeno takto:? Bude vyhodnocen VE pro první primární cíl. Pokud bude splněn první primární cíl studie, bude deklarována ohromná ú?innost. Kritéria úspěchu v pr?bě?né anal?ze jsou zalo?ena na zadní pravděpodobnosti (tj. P [VE> 30% | data]) v aktuálním po?tu p?ípad?. Ohromující ú?innost bude deklarována, pokud je zadní pravděpodobnost vy??í ne? prahová hodnota úspěchu. Prahová hodnota úspěchu pro ka?dou p?edbě?nou anal?zu bude kalibrována tak, aby byla chráněna celková chyba typu I na 2,5%. Dal?í podrobnosti o prahu úspěchu nebo v?po?tu hranice p?i ka?dé pr?bě?né anal?ze budou poskytnuty v systému SAP.? Studie se zastaví kv?li nedostate?nému prospěchu (marnosti), pokud je p?edpokládaná pravděpodobnost úspěchu p?i závěre?né anal?ze nebo úspě?nosti studie <5%. Zadní prediktivní POS bude vypo?ítán pomocí beta-binomického modelu. Posouzení marnosti bude provedeno pro první primární koncov? bod a hranice marnosti se m??e změnit, aby odrá?ela následná rozhodnutí sponzora t?kající se programu.? Hranice efektivity a marnosti budou pou?ity nezávazně.Bayesovské p?ístupy vy?adují specifikaci p?edchozí distribuce mo?n?ch hodnot neznámého ú?inku vakcíny, co? odpovídá nejistotě její hodnoty. Pro θ = (1-VE) / (2-VE) je navr?ena minimálně informativní beta verze beta (0,700102, 1). Prior je soust?eděn na θ = 0,4118 (VE = 30%), co? lze pova?ovat za pesimistické. Prior umo?ňuje zna?nou nejistotu; 95% interval pro θ je (0,005; 0,964) a odpovídající 95% interval pro VE je (-26,2; 0,995).Tabulka 6 ilustruje hranici ú?innosti a marnosti, pokud se nap?íklad IA provádějí po nahromadění 32, 62, 92 a 120 p?ípad? u ú?astník? bez d?kazu infekce p?ed o?kováním. V?imněte si, ?e a?koli první IA nebyla provedena, statistické kritérium pro prokázání úspěchu (zadní práh pravděpodobnosti) v prozatímní (> 0,995) a kone?né (> 0,986) anal?ze z?stává nezměněno. Podobně se hranice marnosti nezmění.Tabulka 6. Pr?bě?n? plán anal?zy a hranice ú?innosti a marnostiZkratky: IA = prozatímní anal?za; N / A = nepou?ije se; VE = ú?innost vakcíny.Poznámka: Rozdělení p?ípad? = vakcína: placebo.A. Prozatímní tvrzení o ú?innosti: P (VE> 30% | data)> 0,995; úspěch v kone?né anal?ze: P (VE> 30% | data)> 0,986.Dal?í konstruk?ní provozní charakteristiky (hranice zalo?ená na po?tu p?ípad? pozorovan?ch ve skupině s vakcínou; pravděpodobnosti ú?innosti a marnosti p?edpokládané u r?zn?ch VE s poměrem randomizace 1: 1) jsou uvedeny v tabulce 7 a tabulce 8 pro IA provedené v 32, 62, 92 a 120 p?ípad? a kone?ná anal?za u 164 p?ípad?. A?koli IA ve 32 p?ípadech nebylo provedeno, celková chyba typu I (celková pravděpodobnost úspěchu p?i skute?né VE = 30%) bude stále p?ísně kontrolována na 0,025 s p?vodně navr?en?mi hranicemi úspěchu / marnosti.Tabulka 7. Statistické návrhové provozní charakteristiky: Pravděpodobnost úspěchu nebo neúspěchu pro pr?bě?né anal?zyTabulka 8. Statistické návrhové provozní charakteristiky: Pravděpodobnost úspěchu pro závěre?nou anal?zu a celkověPokud ani po v?ech IA nebude deklarován úspěch ani zbyte?nost, bude provedena kone?ná anal?za a bude splněn první primární cíl, pokud bude ve skupině o?kovan?ch pozorováno 53 nebo méně p?ípad? z celkem 164 prvních potvrzen?ch p?ípad? ze 7 dn? po obdr?ení druhé dávky zkou?eného p?ípravku.Na IA bude analyzován pouze první primární koncov? bod. Pokud bude splněn první primární cíl, bude p?i kone?né anal?ze vyhodnocen druh? primární cíl. Poté, co jsou splněny primární cíle, prvních 6 sekundárních koncov?ch bod? VE (potvrzen? COVID-19 vyskytující se od 14 dn? po druhé dávce u ú?astník? bez d?kazu infekce a u v?ech ú?astník?, potvrzen? záva?n? COVID-19 vyskytující se od 7 dn? a od 14 dn? po druhé dávce u ú?astník? bez d?kazu infekce a u v?ech ú?astník?) budou hodnoceny postupně v uvedeném po?adí, stejnou metodou, která byla pou?ita pro hodnocení primárních koncov?ch bod? VE. Prahové hodnoty úspěchu pro sekundární koncové body VE budou vhodně zvoleny pro ?ízení celkové chyby typu I na 2,5%. Dal?í podrobnosti budou uvedeny v SAP. Zb?vající sekundární koncové body VE budou deskriptivně hodnoceny pro v?po?et pozorované VE s 95% CI.9.5.1. Na?asování anal?zyStatistické anal?zy budou provedeny, a? budou k dispozici následující údaje:? Kompletní anal?za bezpe?nosti a imunogenity p?ibli?ně 1 měsíc po 2. dávce pro 1. fázi.? ?daje o bezpe?nosti do 7 dn? po 2. dávce a údaje o imunogenicitě do 1 měsíce po 2. dávce od prvních 360 ú?astník? (180 na aktivní vakcínu a 180 na placebo, stratifikováno rovnoměrně mezi 18 a? 55 lety a> 55 a? 85 let) ve fázi 2/3.? ?daje o bezpe?nosti do 1 měsíce po 2. dávce od nejméně 6 000 ú?astník? (3000 k aktivní vakcíně a 3000 k placebu) ve fázi 2/3. Mohou b?t provedeny dal?í anal?zy bezpe?nostních údaj? (s del?ími následn?mi kontrolami a / nebo dal?ími ú?astníky), pokud to vy?adují regula?ní ú?ely.? IA pro ú?innost po nabytí nejméně 62, 92 a 120 p?ípad? a marnost po nabytí nejméně 62 a 92 p?ípad?.? ?daje o bezpe?nosti do 1 měsíce po 2. dávce a srovnání neinferiority titr? neutralizujících titry SARS-CoV-2 u ú?astník? ve věku 12 a? 15 let ve srovnání s těmi u ú?astník? ve věku 16 a? 25 let, 1 měsíc po dávce 2.? Popisná anal?za imunogenicity a bezpe?nosti materiálu ?Proces 1“ a ?Proces 2“ 1 měsíc po 2. dávce.? Kompletní anal?za bezpe?nosti a imunogenity p?ibli?ně 6 měsíc? po 2. dávce pro v?echny ú?astníky ve fázi 2/3.? Kompletní anal?za ú?innosti a perzistence imunogenicity poté, co budou k dispozici úplné údaje nebo na konci studie.V?echny anal?zy prováděné na datech fáze 2/3, zatímco studie probíhá, budou provedeny nezaslepen?m statistick?m t?mem.9.6. V?bor pro sledování údaj? nebo jin? nezávisl? v?bor pro dohledTato studie bude vyu?ívat IRC, DMC a skupinu interních kontrolor? p?ípad?. IRC je nezávislá na studijním t?mu a zahrnuje pouze interní ?leny. DMC je nezávislé na studijním t?mu a zahrnuje pouze externí ?leny. Chartery IRC a DMC podrobněji popisují úlohu IRC a DMC.Odpovědnosti IRC jsou pouze ve fázi 1 a budou zahrnovat:? P?ezkoumání bezpe?nostních údaj?, aby bylo mo?né zvy?ovat dávku u kohorty ve věku 18 a? 55 let? Kontrola bezpe?nostních údaj? v p?ípadě dodr?ení pravidla zastavení? P?ezkoumání údaj? o bezpe?nosti a / nebo imunogenitě pro:? Povolit pokra?ování skupin ú?astník? ve věku 65 a? 85 let? Vyberte kandidáta na vakcínu / úroveň (úrovně) dávky a pokra?ujte do fáze 2/3. ?daje podporující v?běr, v?etně v?sledk? jak pro hladiny vazebn?ch protilátek, tak pro neutraliza?ní titry, a poměr mezi nimi, budou také p?edlo?eny FDA k posouzení? P?ezkoumání ve?ker?ch dostupn?ch údaj? o bezpe?nosti a / nebo imunogenicitě získan?ch v pr?běhu této studie nebo studie BioNTech provedené v Německu s cílem ur?it:? Zda nelze spustit libovolnou skupinu? Zda lze některé skupiny ukon?it d?íve? A? mohou b?t p?idány jakékoli skupiny s úrovněmi dávek pod nejni??í uvedenou dávkou nebo mezi nejni??í a nejvy??í uvedenou dávkou? Sou?asn? p?ehled v?ech onemocnění COVID-19 potvrzen?ch NAAT ve fázi 1DMC bude odpovědné za pr?bě?né sledování bezpe?nosti ú?astník? studie podle charty. To m??e zahrnovat mimo jiné:? Sou?asná kontrola souvisejících AE a? 1 měsíc po dokon?ení o?kovacího schématu? Sou?asn? p?ehled v?ech SAE do 6 měsíc? po dokon?ení o?kovacího schématu? Sou?asn? p?ehled v?ech onemocnění COVID-19 potvrzen?ch NAAT ve fázi 1? V době plánovan?ch IA a ad hoc, pokud o to po?ádá nezaslepen? t?m, p?ezkoumání p?ípad? COVID-19 z hlediska nep?íznivé nerovnováhy p?ípad? COVID-19 a / nebo záva?né COVID-19 mezi skupinami s vakcínou a placebemDoporu?ení DMC ke změně pr?běhu studie budou p?edána p?íslu?nému personálu Pfizer ke kone?nému rozhodnutí. Pfizer p?edá taková rozhodnutí, která mohou zahrnovat souhrny souhrnn?ch anal?z údaj? o bezpe?nosti, p?ípadně regula?ním orgán?m.T?i zaslepení kontrolo?i p?ípad? (léka?sky kvalifikovaní zaměstnanci spole?nosti Pfizer) zkontrolují v?echny potenciální p?ípady onemocnění COVID-19. Pokud lze p?ípad potvrzen? NAAT ve fázi 2/3 pova?ovat za záva?n? nebo ne pouze na základě ?v?znamné akutní renální, jaterní nebo neurologické dysfunkce“, zaslepená data budou p?ezkoumána posuzovateli p?ípad?, aby se posoudilo, zda kritérium je splněno; p?eva?uje vět?inov? názor.10. PODPORA DOKUMENTACE A OPERATIVN? ?VAHY10.1. Dodatek 1: Regula?ní, etické a studijní aspekty dohledu10.1.1. Regula?ní a etické aspektyTato studie bude provedena v souladu s protokolem a následujícími dokumenty:? Konsenzuální etické zásady odvozené z mezinárodních pokyn?, v?etně Helsinské deklarace a Mezinárodních etick?ch pokyn? CIOMS;? P?íslu?né pokyny ICH GCP;? Platné zákony a p?edpisy, v?etně p?íslu?n?ch zákon? o ochraně osobních údaj?.Protokol, dodatky protokolu, ICD, SRSD (y) a dal?í p?íslu?né dokumenty (nap?. Reklamy) musí b?t zkontrolovány a schváleny sponzorem a p?edlo?eny IRB / EC vy?et?ovatelem a zkontrolovány a schváleny IRB / EC p?ed studie je zahájena.Jakékoli změny protokolu budou vy?adovat schválení IRB / EC p?ed provedením změn proveden?ch v návrhu studie, s v?jimkou změn nezbytn?ch k vylou?ení bezprost?edního rizika pro ú?astníky studie.Vy?et?ovatel bude odpovědn? za následující:? Poskytování písemn?ch shrnutí stavu studie IRB / EC ka?doro?ně nebo ?astěji v souladu s po?adavky, zásadami a postupy stanoven?mi IRB / EC;? Oznámení IRB / EC o SAE nebo jin?ch v?znamn?ch bezpe?nostních nálezech, jak to vy?adují postupy IRB / EC;? Zaji?tění dohledu nad prováděním studie na pracovi?ti a dodr?ování po?adavk? 21 CFR, pokyn? ICH, IRB / EC, evropského na?ízení 536/2014 pro klinické studie (pokud existuje) a v?ech dal?ích p?íslu?n?ch místních p?edpis?.10.1.1.1. Hlá?ení bezpe?nostních problém? a záva?n?ch poru?ení protokolu nebo ICH GCPV p?ípadě jakéhokoli zákazu nebo omezení ulo?eného (tj. Klinick?m pozastavením) p?íslu?n?m regula?ním orgánem v jakékoli oblasti světa nebo pokud si je zkou?ející vědom jakékoli nové informace, která by mohla ovlivnit hodnocení p?ínos? a rizik studie zásah, spole?nost Pfizer by měla b?t okam?itě informována.Kromě toho bude vy?et?ovatel okam?itě informovat spole?nost Pfizer o jak?chkoli naléhav?ch bezpe?nostních opat?eních p?ijat?ch vy?et?ovatelem k ochraně ú?astník? studie p?ed jak?mkoli bezprost?edním rizikem a o jak?chkoli záva?n?ch poru?eních tohoto protokolu nebo ICH GCP, o kter?ch se dozví.10.1.2. Proces informovaného souhlasuZkou?ející nebo jeho zástupce vysvětlí ú?astníkovi nebo jeho rodi??m / zákonn?m zástupc?m povahu studie a odpoví na v?echny otázky t?kající se studie. ??astníkovi nebo jeho rodi??m / zákonn?m zástupc?m by měl b?t poskytnut dostatek ?asu a p?íle?itostí klást otázky a rozhodovat, zda se soudu zú?astnit ?i nikoli.??astníci musí b?t informováni, ?e jejich ú?ast je dobrovolná. ??astníci nebo jejich rodi?e / zákonní zástupci budou povinni podepsat prohlá?ení o informovaném souhlasu, které splňuje po?adavky 21 CFR 50, místních p?edpis?, pokyn? ICH, p?ípadně po?adavk? HIPAA a IRB / EC nebo studijního centra.Zkou?ející musí zajistit, aby ka?d? ú?astník studie nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce byli plně informováni o povaze a cílech studie, sdílení údaj? souvisejících se studií a mo?n?ch rizicích spojen?ch s ú?astí, v?etně rizik spojené se zpracováním osobních údaj? ú?astníka.??astník musí b?t informován, ?e jeho osobní údaje související se studiem pou?ije zadavatel v souladu s místními zákony o ochraně údaj?. ??astníkovi musí b?t rovně? vysvětlena úroveň zve?ejnění.??astník musí b?t informován o tom, ?e jeho léka?ské záznamy mohou b?t prohlí?eny auditory zaji?tění klinické kvality nebo jin?m oprávněn?m personálem jmenovan?m sponzorem, p?íslu?n?mi ?leny IRB / EC a inspektory z regula?ních orgán?.Zkou?ející dále musí zajistit, aby ka?d? ú?astník studie nebo jeho rodi? (rodi?e) / zákonn? zástupce byl plně informován o svém právu na p?ístup a opravu sv?ch osobních údaj? a na odvolání souhlasu se zpracováním sv?ch osobních údaj? .Léka?sk? záznam musí obsahovat prohlá?ení, ?e písemn? informovan? souhlas byl získán p?ed za?azením ú?astníka do studie a datum, kdy byl písemn? souhlas získán. Oprávněná osoba, která získá informovan? souhlas, musí také ICD podepsat.??astníci musí b?t během své ú?asti ve studii znovu zasláni nejnověj?í verzi ICD.??astníkovi nebo jeho rodi?i / zákonn?m zástupc?m musí b?t poskytnuta kopie ICD. ??astníci, kte?í jsou znovu prově?eni, jsou povinni podepsat nov? ICD.Pokud to není zakázáno místními po?adavky nebo rozhodnutím IRB / EC, bude ICD obsahovat samostatnou ?ást, která se bude zab?vat pou?itím vzork? pro voliteln? dal?í v?zkum. Voliteln? doplňkov? v?zkum nevy?aduje odběr dal?ích vzork?. Zkou?ející nebo pově?en? zástupce vysvětlí ka?dému ú?astníkovi cíle dal?ího v?zkumu. ??astník?m bude sděleno, ?e se mohou své ú?asti odmítnout a mohou sv?j souhlas kdykoli a z jakéhokoli d?vodu během doby skladování odvolat.10.1.3. Ochrana datV?echny strany budou dodr?ovat v?echny p?íslu?né zákony, v?etně zákon? t?kajících se implementace organiza?ních a technick?ch opat?ení k zaji?tění ochrany údaj? ú?astník?.Osobní údaje ú?astník? budou ulo?eny na místě studie v ?ifrované elektronické nebo papírové podobě a budou chráněny heslem nebo zabezpe?eny v uzam?ené místnosti, aby byl zaji?těn p?ístup pouze oprávněn?m pracovník?m studie. Místo studie zavede vhodná technická a organiza?ní opat?ení, aby zajistilo, ?e v p?ípadě katastrofy bude mo?né osobní údaje obnovit. V p?ípadě mo?ného poru?ení ochrany osobních údaj? bude stránka studie odpovědná za zji?tění, zda k poru?ení ochrany osobních údaj? skute?ně do?lo, a pokud ano, bude poskytovat oznámení o poru?ení, jak to vy?aduje zákon.V zájmu ochrany práv a svobod ú?astník? v souvislosti se zpracováním osobních údaj? bude ú?astník?m p?idělen jedin? ?íseln? kód specifick? pro ú?astníka. V?echny záznamy ú?astník? nebo soubory dat, které jsou p?eneseny sponzorovi, budou obsahovat ?íseln? kód; jména ú?astník? nebudou p?enesena. V?echny ostatní identifikovatelné údaje p?enesené sponzorovi budou identifikovány pomocí tohoto jediného kódu specifického pro ú?astníka. Stránka studie bude udr?ovat d?věrn? seznam ú?astník?, kte?í se studie zú?astnili, a propojí ?íseln? kód ka?dého ú?astníka s jeho skute?nou identitou a identifikací léka?ského záznamu. V p?ípadě p?enosu dat bude sponzor chránit d?věrnost osobních údaj? ú?astník? v souladu s dohodou o klinické studii a platn?mi zákony o ochraně osobních údaj?.10.1.4. ?í?ení údaj? z klinick?ch studiíSpole?nost Pfizer plní sv?j závazek zve?ejňovat v?sledky klinick?ch studií zve?ejněním v?sledk? studií na (), EudraCT a / nebo a dal?ích ve?ejn?ch registrech v souladu s p?íslu?n?mi místními zákony /p?edpisy. Spole?nost Pfizer navíc podle sv?ch SOP hlásí v?sledky studie mimo po?adavky místních zákon? a p?edpis?.Ve v?ech p?ípadech uvádí v?sledky studie spole?nost Pfizer objektivním, p?esn?m, vyvá?en?m a úpln?m zp?sobem a uvádí se bez ohledu na v?sledek studie nebo zemi, ve které byla studie provedena.Spole?nost Pfizer zve?ejňuje v?sledky klinick?ch studií na pro interven?ní studie sponzorované spole?ností Pfizer (prováděné u pacient?), které hodnotí bezpe?nost a / nebo ú?innost p?ípravku bez ohledu na geografické umístění, ve kterém je studie prováděna. Tyto v?sledky se odesílají k odeslání v souladu s formátem a ?asov?mi harmonogramy stanoven?mi právními p?edpisy USA.EudraCTSpole?nost Pfizer zve?ejňuje v?sledky klinick?ch studií na EudraCT pro interven?ní studie sponzorované spole?ností Pfizer v souladu s formátem a ?asov?mi harmonogramy stanoven?mi po?adavky EU.Spole?nost Pfizer zve?ejňuje p?ehledy zve?ejněn?ch informací (p?ehledy CSR, ve kter?ch byla odstraněna ve?kerá data, která by mohla b?t pou?ita k identifikaci jednotliv?ch ú?astník?) na pro interven?ní studie sponzorované spole?ností Pfizer a sou?asně jsou odpovídající v?sledky studií zve?ejněny na clinicaltrials .gov.Dokumenty v balí?cích / podáních rozhodnutí o registraciSpole?nost Pfizer je v souladu s politikou Evropské unie 0070, co? je proaktivní zve?ejňování klinick?ch údaj? na webov?ch stránkách EMA. Klinická data v rámci Fáze 1 této zásady zahrnují klinické p?ehledy, klinické souhrny, zprávy CSR a p?ílohy obsahující protokol a dodatky protokolu, vzorky CRF a statistické metody. Klinická data v rámci Fáze 2 těchto zásad zahrnují zve?ejňování údaj? jednotliv?ch ú?astník?. Zásada 0070 se vztahuje na nové ?ádosti o registraci p?edlo?ené centralizovan?m postupem od 1. ledna 2015 a na ?ádosti o prodlou?ení linky a na nové indikace podané centralizovan?m postupem od 1. ?ervence 2015.Sdílení údaj?Pfizer poskytuje vědc?m bezpe?n? p?ístup k údaj?m na úrovni pacient? nebo úpln?m CSR pro ú?ely ?vědeckého v?zkumu v dobré ví?e“, kter? p?ispívá k vědeckému pochopení nemoci, cíle nebo t?ídy slou?enin. Spole?nost Pfizer zp?ístupní údaje z těchto studií 24 měsíc? po dokon?ení studie. ?daje na úrovni pacient? budou anonymizovány v souladu s p?íslu?n?mi zákony a p?edpisy o ochraně osobních údaj?. V CSR budou upraveny informace umo?ňující identifikaci osob.?ádosti o údaje berou v úvahu kvalifikovaní v?zkumní pracovníci s p?íslu?n?mi kompetencemi k provádění navrhovan?ch anal?z. V?zkumné t?my musí zahrnovat biostatistu. Data nebudou poskytována ?adatel?m se záva?n?m st?etem zájm?, v?etně jednotlivc? po?adujících p?ístup pro komer?ní / konkuren?ní nebo právní ú?ely.10.1.5. Zaji?tění kvality datV?echna data ú?astník? t?kající se studie budou zaznamenána na ti?těném nebo elektronickém CRF, pokud nebudou p?edána zadavateli nebo zástupci elektronicky (nap?. Laboratorní data). Vy?et?ovatel je odpovědn? za ově?ení správnosti a správnosti zadan?ch údaj? fyzick?m nebo elektronick?m podpisem CRF.Vy?et?ovatel musí vést p?esnou dokumentaci (zdrojová data), která podporuje informace zadané do CRF.Vy?et?ovatel musí zajistit, aby CRF byly bezpe?ně ulo?eny na studijním místě v ?ifrované elektronické nebo papírové podobě a aby byly chráněny heslem nebo zabezpe?eny v uzam?ené místnosti, aby se zabránilo p?ístupu neoprávněn?ch t?etích stran.Vy?et?ovatel musí povolit monitorování, audity, kontroly IRB / EC a inspekce regula?ních agentur a poskytnout p?ím? p?ístup ke zdrojov?m datov?m dokument?m. K tomuto ově?ení m??e dojít také po dokon?ení studie. Je d?le?ité, aby zkou?ející a jejich relevantní pracovníci jsou k dispozici během monitorovacích náv?těv a mo?n?ch audit? nebo inspekcí a procesu je věnován dostate?n? ?as.Podrobnosti monitorování popisující strategii (nap?. Iniciativy zalo?ené na riziku v operacích a kvalitě, jako jsou strategie ?ízení a zmírňování rizik a analytické monitorování zalo?ené na riziku), metody, odpovědnosti a po?adavky, v?etně ?e?ení problém? s nesouladem a technik monitorování (centrální, dálkové nebo monitorování na místě), jsou uvedeny v plánu monitorování.Zadavatel nebo osoba odpovědná za ozna?ení je odpovědná za správu údaj? této studie, v?etně kontroly kvality údaj?.Monitory studie provedou pr?bě?né ově?ování zdrojov?ch dat, aby potvrdily, ?e údaje zadané do CRF oprávněn?mi pracovníky stránek jsou p?esné, úplné a ově?itelné ze zdrojov?ch dokument?; ?e je chráněna bezpe?nost a práva ú?astník?; a ?e studie je prováděna v souladu s aktuálně schválen?m protokolem a dal?ími dohodami o studii, ICH GCP a v?emi p?íslu?n?mi regula?ními po?adavky.Záznamy a dokumenty, v?etně podepsan?ch ICD, t?kající se provádění této studie, musí b?t uchovány badatelem po dobu 15 let po dokon?ení studie, pokud místní p?edpisy nebo institucionální zásady nevy?adují del?í dobu uchovávání. Během doby uchovávání nesmí b?t zni?eny ?ádné záznamy bez písemného souhlasu sponzora. Bez písemného oznámení sponzorovi nelze p?evádět ?ádné záznamy na jiné místo nebo stranu. Vy?et?ovatel musí zajistit, aby záznamy byly nadále bezpe?ně uchovávány, dokud jsou uchovávány.Pokud mají b?t údaje ú?astník? vymazány, vy?et?ovatel zajistí, aby v?echny kopie těchto údaj? byly okam?itě a neodvolatelně odstraněny ze v?ech systém?.Zkou?ející upozorní zadavatele nebo jeho zástupce okam?itě na jakékoli oznámení o regula?ní inspekci t?kající se studie. Vy?et?ovatel dále bude spolupracovat se zadavatelem nebo jeho agenty na p?ípravě místa vy?et?ovatele na inspekci a umo?ní sponzorovi nebo jeho agentovi, pokud je to mo?né, b?t p?i inspekci p?ítomen. Místo zkou?ejícího a vy?et?ovatel neprodleně vy?e?í ve?keré nesrovnalosti, které budou zji?těny mezi údaji ze studie a léka?sk?mi záznamy ú?astníka. Vy?et?ovatel neprodleně poskytne kopie inspek?ních zji?tění zadavateli nebo jeho zástupci. P?ed p?edlo?ením odpovědi regula?ním orgán?m poskytne vy?et?ovatel zadavateli nebo jeho zástupc?m p?íle?itost p?ezkoumat a komentovat odpovědi na v?echna taková zji?tění.10.1.6. Zdrojové dokumentyZdrojové dokumenty poskytují d?kazy o existenci ú?astníka a dokazují integritu shromá?děn?ch údaj?. Zdrojové dokumenty se ukládají na webu vy?et?ovatele.?daje vykazované na CRF nebo zadané do eCRF, které pocházejí ze zdrojov?ch dokument?, musí b?t v souladu se zdrojov?mi dokumenty nebo musí b?t vysvětleny nesrovnalosti.V závislosti na studii bude mo?ná nutné, aby si vy?et?ovatel vy?ádal p?edchozí léka?ské záznamy nebo p?edal záznamy. Rovně? musí b?t k dispozici aktuální léka?ské záznamy.Definici toho, co tvo?í zdrojová data, lze najít v plánu monitorování studie.Popis pou?ití po?íta?ového systému je dokumentován v plánu správy dat.10.1.7. Studie a zahájení a uzav?ení stránekDatum zahájení studie je datum, kdy bude klinická studie otev?ena pro nábor ú?astník?.Prvním aktem náboru je datum první náv?těvy prvního ú?astníka a bude datem zahájení studie.Navrhovatel zadavatele si vyhrazuje právo kdykoli z jakéhokoli d?vodu uzav?ít místo studie nebo z jakéhokoli d?vodu studii ukon?it, a to na základě v?hradního uvá?ení zadavatele. Po dokon?ení studie budou studijní místa uzav?ena. Místo studie se pova?uje za uzav?ené, pokud byly shromá?děny v?echny po?adované dokumenty a studijní pot?eby a byla provedena náv?těva místa ukon?ení studie.Zkou?ející m??e zahájit uzav?ení místa studie kdykoli po oznámení zadavateli nebo zástupci, pokud o to po?ádá odpovědná IRB / EC, nebo pokud je takové ukon?ení nutné pro ochranu zdraví ú?astník? studie.D?vody pro p?ed?asné uzav?ení studijního místa zadavatelem mohou mimo jiné zahrnovat:? Nedodr?ení protokolu, po?adavk? IRB / EC nebo místních zdravotnick?ch ú?ad?, postup? zadavatele nebo pokyn? GCP vy?et?ovatelem;? Nedostate?n? nábor ú?astník? vy?et?ovatelem;? Ukon?ení dal?ího v?voje interven?ních studií.Pokud je studie p?ed?asně ukon?ena nebo pozastavena, zadavatel neprodleně informuje vy?et?ovatele, EC / IRB, regula?ní orgány a v?echny CRO pou?ité ve studii o d?vodu ukon?ení nebo pozastavení, jak stanoví p?íslu?né regula?ní orgány po?adavky. Vy?et?ovatel neprodleně informuje ú?astníka a měl by zajistit vhodnou ú?astnickou terapii a / nebo následná opat?ení.Ukon?ení studie je rovně? stanoveno v dohodě o klinické studii. Pokud dojde ke konfliktu mezi smlouvou a tímto protokolem, bude smlouva rozhodovat o právech na ukon?ení smlouvy.10.1.8. Kvalifikovan? léka?sk? personál sponzoraKontaktní informace pro pat?i?ně kvalifikovan? zdravotnick? personál zadavatele pro studii jsou zdokumentovány v seznamu kontakt? studie, kter? se nachází v podp?rné dokumentaci ke studii.Aby se usnadnil p?ístup k p?íslu?ně kvalifikovanému zdravotnickému personálu ohledně léka?sk?ch otázek nebo problém? souvisejících se studiem, jsou ú?astník?m v době informovaného souhlasu poskytnuty kontaktní karty. Kontaktní karta obsahuje minimálně identifikátory protokolu a studijní intervence, ?ísla ú?astník?, kontaktní informace pro pracovi?tě zkou?ejícího a kontaktní údaje kontaktního centra pro p?ípad, ?e by nebylo mo?né kontaktovat pracovníky pracovi?tě zkou?ejícího, aby poskytli rady ohledně léka?sk?ch otázek nebo problém pocházející od jiného zdravotnického pracovníka, kter? se nepodílí na ú?asti ú?astníka ve studii. Kontaktní ?íslo mohou také pou?ít vy?et?ující pracovníci, pokud hledají radu ohledně léka?sk?ch otázek nebo problém?; mělo by se v?ak pou?ívat pouze v p?ípadě, ?e zavedené komunika?ní cesty mezi místem zkou?ejícího a studijním t?mem nejsou k dispozici. Je proto zam??leno roz?í?it, ale nikoli nahradit, zavedené komunika?ní cesty mezi místem zkou?ejícího a studijním t?mem o radu ohledně léka?sk?ch otázek nebo problém?, které mohou během studie nastat. Kontaktní ?íslo není ur?eno k p?ímému pou?ití ú?astníkem a pokud ú?astník na toto ?íslo zavolá, bude p?esměrován zpět na stránky vy?et?ovatele.10.2. Dodatek 2: Klinické laboratorní testyNásledující bezpe?nostní laboratorní testy budou prováděny v ?asech definovan?ch v ?ásti SoA tohoto protokolu. Na těchto vzorcích mohou b?t uvedeny dal?í laboratorní v?sledky jako v?sledek analytické metody nebo typu analyzátoru pou?ívaného klinickou laborato?í nebo odvozené z vypo?ítan?ch hodnot. Tyto dal?í testy by nevy?adovaly dal?í odběr krve. Neplánovaná klinická laboratorní mě?ení lze získat kdykoli během studie, aby se posoudily jakékoli vnímané bezpe?nostní problémyVy?et?ovatelé musí zdokumentovat sv?j p?ezkum ka?dé zprávy o bezpe?nosti laborato?e.Klinicky v?znamné abnormální laboratorní nálezy by měly b?t zaznamenány do AE CRF v souladu s následující klasifika?ní stupnicí (tabulka 9).Tabulka 9. Stupnice klasifikace laboratorních abnormalitTabulka 9. Stupnice klasifikace laboratorních abnormalitZkratky: ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; BUN = dusík mo?oviny v krvi; ULN = horní hranice normálu; WBC = bílé krvinky.10.3. Dodatek 3: Nep?íznivé události: Definice a postupy pro zaznamenávání, hodnocení, sledování a podávání zpráv10.3.1. Definice AE10.3.2. Definice SAEPokud událost není AE podle v??e uvedené definice, pak to nem??e b?t SAE, i kdy? jsou splněny vá?né podmínky (nap?. Hospitalizace pro p?íznaky / p?íznaky sledované nemoci, smrt v d?sledku progrese nemoci).10.3.3. Záznam / hlá?ení a sledování AE a / nebo SAE10.3.4. Hlá?ení SAE10.4. Dodatek 4: Antikoncep?ní pokyny10.4.1. Kritéria pro za?azení ?en do reproduk?ního systému??astníci mu?ského pohlaví jsou zp?sobilí k ú?asti, pokud souhlasí s následujícími po?adavky během období intervence a alespoň po dobu 28 dn? po poslední dávce intervence ve studii, co? odpovídá době pot?ebné k vylou?ení rizika pro reproduk?ní bezpe?nost studie (intervencí):? Upustit od darování spermií.PLUS bu?:? Zdr?ujte se heterosexuálního styku se ?enou ve fertilním věku, která je jejich preferovan?m a obvykl?m ?ivotním stylem (dlouhodobě a trvale abstinuje) a souhlaste, ?e budete abstinovat.NEBO? Musí souhlasit s pou?íváním mu?ského kondomu p?i jakékoli ?innosti, která umo?ňuje pr?chod ejakulátu jiné osobě.? Kromě pou?ívání mu?sk?ch kondom? lze u partner? WOCBP mu?sk?ch ú?astník? uva?ovat o vysoce ú?inné metodě antikoncepce (viz seznam vysoce ú?inn?ch metod ní?e v ?ásti 10.4.4).10.4.2. Kritéria pro za?azení ?en do reproduk?ního systému??astnice je zp?sobilá k ú?asti, pokud není těhotná nebo kojí, a platí alespoň 1 z následujících podmínek:? Není WOCBP (viz definice ní?e v ?ásti 10.4.3).NEBO? Je WOCBP a pou?ívá p?ijatelnou antikoncep?ní metodu, jak je popsáno ní?e, během interven?ního období (minimálně 28 dní po poslední dávce interven?ní studie). Zkou?ející by měl vyhodnotit ú?innost antikoncep?ní metody ve vztahu k první dávce studie.Vy?et?ovatel je odpovědn? za p?ezkoumání anamnézy, menstrua?ní historie a nedávné sexuální aktivity, aby se sní?ilo riziko za?lenění ?eny s ?asně nezji?těn?m těhotenstvím.10.4.3. ?ena plodného potenciálu?ena je pova?ována za plodnou po menarché a? do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní (viz ní?e).Pokud je plodnost nejasná (nap?. Amenorea u dospívajících nebo sportovc?) a nelze potvrdit menstrua?ní cyklus p?ed první dávkou studie, je t?eba zvá?it dal?í hodnocení.?eny v následujících kategoriích nejsou pova?ovány za WOCBP:1. Premenarchální.2. Premenopauzální ?ena s jedním z následujících p?íznak?:? Dokumentovaná hysterektomie;? zdokumentovaná bilaterální salpingektomie;? Dokumentovaná bilaterální ooforektomie.U jedinc? s trvalou neplodností z d?vodu jiné alternativní léka?ské p?í?iny ne? v??e uvedené (nap?. Mullerianova ageneze, androgenní necitlivost) by měl b?t p?i vstupu do studie pou?it diskrétní uvá?ení zkou?ejícího.Poznámka: Dokumentace pro kteroukoli z v??e uveden?ch kategorií m??e pocházet z kontroly léka?sk?ch záznam? ú?astníka, léka?ského vy?et?ení nebo rozhovoru s anamnézou ze strany personálu. Metoda dokumentace by měla b?t zaznamenána v léka?ském záznamu ú?astníka studie.3. Postmenopauzální ?ena:? Postmenopauzální stav je definován jako ?ádná menstruace po dobu 12 měsíc? bez alternativní léka?ské p?í?iny. Kromě toho a? k potvrzení postmenopauzálního stavu u ?en mlad?ích 60 let, které neu?ívají hormonální antikoncepci nebo HRT, musí b?t pou?ita vysoká hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí.? ?eny, které u?ívají HRT a jejich? menopauzální stav je na pochybách, budou muset pou?ít jednu z vysoce ú?inn?ch metod estrogenové hormonální antikoncepce, pokud chtějí během lé?by pokra?ovat v HRT. V opa?ném p?ípadě musí p?ed za?azením do studie p?eru?it HRT, aby bylo mo?né potvrdit postmenopauzální stav.10.4.4. Antikoncep?ní metodyU?ívání antikoncepce u mu?? nebo ?en by mělo b?t v souladu s místní dostupností / p?edpisy t?kajícími se pou?ívání antikoncep?ních metod pro ú?astníky klinick?ch studií.1. Implantovatelná hormonální antikoncepce obsahující pouze progestogen spojená s inhibicí ovulace.2. Intrauterinní za?ízení.3. Intrauterinní systém uvolňující hormony.4. Bilaterální tubální okluze.5. Vasektomovan? partner:? Vasektomovan? partner je vysoce ú?inná antikoncep?ní metoda za p?edpokladu, ?e partner je jedin?m sexuálním partnerem ?eny ve fertilním věku a byla potvrzena nep?ítomnost spermií. Pokud ne, měla by b?t pou?ita dal?í vysoce ú?inná metoda antikoncepce. Cyklus spermatogeneze je p?ibli?ně 90 dní.6. Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) spojená s inhibicí ovulace:? orální;? Intravaginální;? transdermální;? Injek?ní.7. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:? orální;? Injek?ní.8. Sexuální abstinence:? Sexuální abstinence je pova?ována za vysoce ú?innou metodu, pouze pokud je definována jako zdr?ení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní intervencí. Spolehlivost sexuální abstinence je t?eba hodnotit ve vztahu k době trvání studie a preferovanému a obvyklému ?ivotnímu stylu ú?astníka.9. Perorální hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem ú?inku.10. Mu?sk? nebo ?ensk? kondom se spermicidem nebo bez něj.11. Cervikální ?epice, bránice nebo houba se spermicidem.12. Kombinace mu?ského kondomu s cervikálním uzávěrem, bránicí nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou).10.5. Dodatek 5: Bezpe?nost jater: navrhovaná opat?ení a hodnocení následn?ch opat?eníPotenciální p?ípady po?kození jater vyvolaná drogamiLidé vystavení drogám, kte?í nevykazují ?ádné známky po?kození jater (jak je ur?eno zv??ením transamináz), se naz?vají ?toleranti“, zatímco ti, kte?í vykazují p?echodné po?kození jater, ale adaptují se, se naz?vají ?adaptéry“. U někter?ch ú?astník? jsou zv??ení transamináz p?edzvěstí vá?něj?ího mo?ného v?sledku. Tito ú?astníci se nedoká?ou p?izp?sobit, a proto jsou ?náchylní“ k progresivnímu a vá?nému po?kození jater, bě?ně ozna?ovanému jako DILI. ??astníci, u kter?ch dojde ke zv??ení transamináz nad 3 × ULN, by měli b?t ?astěji sledováni, aby se zjistilo, zda jsou ?adaptéry“ nebo ?citliví“.LFT nejsou vy?adovány jako rutinní postup monitorování bezpe?nosti u v?ech ú?astník? této studie. Pokud by v?ak zkou?ející pova?oval za nutné posoudit LFT, proto?e u ú?astníka se projevují klinické p?íznaky / p?íznaky, měly by b?t tyto v?sledky LFT zvládnuty a dodr?ovány, jak je popsáno ní?e.Ve vět?ině p?ípad? DILI p?edchází zv??ení AST a / nebo ALT zv??ení TBili (> 2 × ULN) o několik dní nebo t?dn?. Ke zv??ení TBili obvykle dochází, kdy? jsou hodnoty AST / ALT stále zv??ené nad 3 × ULN (tj. Hodnoty AST / ALT a TBili budou zv??ené ve stejném laboratorním vzorku). Ve vzácn?ch p?ípadech, v době, kdy jsou detekována zv??ení TBili, se hodnoty AST / ALT mohly sní?it. Tato událost je stále pova?ována za potenciální DILI. Proto jsou abnormální zv??ení AST nebo ALT kromě TBili, které splňují ní?e uvedená kritéria, pova?ovány za potenciální p?ípady DILI (hodnoceno podle kritérií Hyova zákona) a měly by b?t v?dy pova?ovány za d?le?ité léka?ské události, je?tě p?edtím, ne? budou mít v?echny ostatní mo?né p?í?iny po?kození jater byly vylou?eny.Prahová hodnota laboratorních abnormalit pro potenciální p?ípad DILI závisí na individuálních v?chozích hodnotách ú?astníka a základních podmínkách. ??astníci, kte?í mají následující laboratorní abnormality, by měli b?t dále hodnoceni jako potenciální p?ípady DILI (Hy's law), aby mohli definitivně ur?it etiologii abnormálních laboratorních hodnot:? ??astníci s v?chozími hodnotami AST / ALT a TBili v normálním rozmezí, kte?í následně vykazují hodnoty AST NEBO ALT> 3 × ULN A hodnotu TBili> 2 × ULN bez známek hemol?zy a hodnoty alkalické fosfatázy <2 × ULN nebo ne k dispozici.? U ú?astník? s v?chozími hodnotami AST NEBO ALT NEBO TBili nad ULN se podle v??e uvedené definice podle pot?eby pou?ívají následující prahové hodnoty, v závislosti na tom, které hodnoty jsou nad ULN na po?átku:? P?edbě?né stanovení v?chozích hodnot AST nebo ALT nad normální rozmezí: hodnoty AST nebo ALT> 2násobek základních hodnot AND> 3 × ULN; nebo> 8 × ULN (podle toho, co je men?í).? P?edbě?né hodnoty TBili nad normálním rozsahem: ?roveň TBili se zv??ila z v?chozí hodnoty o ?ástku alespoň 1 × ULN nebo pokud hodnota dosáhne> 3 × ULN (podle toho, která hodnota je men?í).Zv??ení AST / ALT a TBili oddělené o více ne? několik t?dn? by mělo b?t posouzeno individuálně na základě klinického úsudku; jak?koli p?ípad, kdy p?etrvává nejistota, zda jde o potenciální p?ípad Hy's law, by měl b?t p?ezkoumán u sponzora.??astník by se měl vrátit na místo vy?et?ovatele a měl by b?t co nejd?íve vyhodnocen, nejlépe do 48 hodin od vědomí neobvykl?ch v?sledk?. Toto vyhodnocení by mělo zahrnovat laboratorní testy, podrobnou historii a fyzické posouzení.Kromě opakovan?ch mě?ení AST a ALT a TBili pro podez?ení na Hy?v zákon by dal?í laboratorní testy měly zahrnovat albumin, CK, p?ím? a nep?ím? bilirubin, GGT, PT / INR, celkové ?lu?ové kyseliny a alkalickou fosfatázu. Mělo by se také zvá?it odebrání samostatné zkumavky se sra?enou krví a antikoagulované zkumavky s krví pro dal?í testování, podle pot?eby, pro dal?í sou?asné anal?zy v době zji?těn?ch po?áte?ních abnormalit za ú?elem stanovení etiologie. Podrobná anamnéza, v?etně p?íslu?n?ch informací, jako je p?ehled etanolu, acetaminofenu / paracetamolu (bu? samotného, ??nebo jako formulovaného produktu v p?edpisu nebo volně prodejn?ch lécích), rekrea?ních drog, u?ívání a konzumace doplňk? (bylinn?ch), rodinné anamnézy Je t?eba shroma??ovat sexuální historii, historii cestování, historii kontaktu s ?loutenkou, operaci, transfuzi krve, historii jater nebo alergické onemocnění a potenciální expozici chemick?m látkám na pracovi?ti. M??e b?t vy?adováno dal?í testování na akutní hepatitidu A, B, C, D a E a zobrazování jater (nap?. ?lu?ov?ch cest) a odběr vzork? séra na hladiny acetaminofenu / paracetamolu a / nebo proteinového aduktu.V?echny p?ípady prokázané p?i opakovaném testování, ?e splňují laboratorní kritéria zv??ení AST / ALT a TBili definované v??e, by měly b?t pova?ovány za potenciální p?ípady DILI (Hy?v zákon), pokud dosud nebyl nalezen ?ádn? jin? d?vod pro abnormality LFT. Takové potenciální p?ípady DILI (Hy's law) je t?eba hlásit jako SAE, bez ohledu na dostupnost v?ech v?sledk? vy?et?ování prováděn?ch za ú?elem stanovení etiologie abnormalit LFT.Potenciální p?ípad DILI (Hy's law) se stává potvrzen?m p?ípadem a? poté, co byly obdr?eny v?echny v?sledky rozumn?ch vy?et?ování a které vylou?ily alternativní etiologii.10.6. Dodatek 6: ZkratkyNásleduje seznam zkratek, které lze v protokolu pou?ít.10.7. Dodatek 7: Pravidla zastavení a v?strahy pro vylep?en? COVID-19Ve Fázi 2/3 zkontroluje neoslepen? t?m podporující DMC (reportovací t?m), v?etně neoslepeného léka?ského monitoru, p?ípady záva?ného COVID-19 ihned po jejich p?ijetí a nejméně jednou t?dně zkontroluje AE ohledně dal?ích potenciálních p?ípad? záva?ného COVID -19 a bude kontaktovat DMC v p?ípadě, ?e bude splněno pravidlo zastavení nebo v?straha. Konkrétně bude zaslepen? t?m hlá?ení kontaktovat p?edsedu DMC, kter? poté co nejd?íve svolá cel? DMC. DMC v době kontroly zkontroluje v?echny dostupné údaje o bezpe?nosti a / nebo ú?innosti. Spole?nost DMC vydá spole?nosti Pfizer jedno z následujících doporu?ení: pozastavit kone?né doporu?ení, dokud nebudou poskytnuty dal?í informace / údaje, pokra?ovat ve studii podle plánu, upravit studii a pokra?ovat ve studii nebo ji zastavit. Kone?né rozhodnutí o p?ijetí nebo odmítnutí doporu?ení v?boru spo?ívá na vedení spole?nosti Pfizer a bude písemně sděleno p?edsedovi v?boru.Nezaslepen? t?m m??e kdykoli projednat s p?edsedou DMC, zda by DMC mělo p?ezkoumat p?ípady z hlediska nep?íznivé nerovnováhy p?ípad? COVID-19 a / nebo záva?ného COVID-19 mezi skupinami vakcín a placeba (viz ?ást 9.6). Kromě toho bude v době IA po nár?stu nejméně 62, 92 a 120 p?ípad? posouzen po?et záva?n?ch p?ípad? COVID-19 ve skupinách s vakcínami a placebem.Pravidla zastavení a v?strahy se pou?ijí následovně. Pravidlo zastavení bude spu?těno, kdy? je jednostranná pravděpodobnost pozorování stejného nebo extrémněj?ího rozdělení p?ípad? 5% nebo méně, pokud je skute?n? v?skyt záva?ného onemocnění stejn? pro ú?astníky vakcíny i placeba, a budou spu?těna v?stra?ná kritéria, kdy? pravděpodobnost je men?í ne? 11%. Kromě toho, kdy? je celkov? po?et záva?n?ch p?ípad? nízk? (15 nebo méně), zaslepen? t?m podporující DMC implementuje pravidlo v?strahy, kdy? je pozorováno obrácené rozdělení p?ípad? 2: 1 nebo hor?í. Nap?íklad ve 3 p?ípadech 2: 1, ve 4 p?ípadech 3: 1 atd. Pod 15 p?ípady je toto pravidlo p?ísněj?í ne? po?adavek, aby byla pravděpodobnost pozorovaného nep?íznivého rozdělení nebo hor?í <11%.Pravidlo zastavení a pravidla upozornění jsou znázorněna v tabulce 10, respektive v tabulce 11, pokud je celkov? po?et záva?n?ch p?ípad? 20 nebo méně. Nap?íklad pokud existuje 7 záva?n?ch p?ípad?, nep?íznivé rozdělení musí b?t 7: 0, aby se studie zastavila, ale rozdělení 5: 2 by spustilo pravidlo v?strahy. Podobně, kdy? je celkem 9 záva?n?ch p?ípad?, ne?ádoucí rozdělení 9: 0 spustí pravidlo zastavení, zatímco rozdělení 6: 3 nebo hor?í spustí pravidlo upozornění. Pravidlo v?strahy m??e b?t spu?těno ji? ve 2 p?ípadech s rozdělením 2: 0.Tabulka 10. Pravidlo zastavení: Registrace je zastavena, pokud je po?et záva?n?ch p?ípad? ve skupině s vakcínou vět?í nebo roven p?edepsané hodnotě pravidla zastavení (S)Tabulka 11. Pravidlo v?strahy: Budou podniknuty dal?í kroky, pokud je po?et záva?n?ch p?ípad? ve skupině s o?kovací látkou vět?í nebo roven p?edem stanovené hodnotě pravidla v?strahy (A)10.8. Dodatek 8: Kritéria umo?ňující zahrnutí ú?astník? s chronickou stabilní infekcí HIV, HCV nebo HBVU potenciálních ú?astník? s chronickou stabilní infekcí HIV, HCV nebo HBV lze uva?ovat o za?azení, pokud splňují následující p?íslu?ná kritéria.Známá infekce HIV? Potvrzené stabilní onemocnění HIV definované jako dokumentovaná virová nálo? <50 kopií / ml a po?et CD4> 200 buněk / mm3 do 6 měsíc? p?ed za?azením a na stabilní antiretrovirovou terapii po dobu nejméně 6 měsíc?.Známá infekce HCV? Historie chronické HCV s prokázanou trvalou virologickou odpovědí (definovanou jako nedetekovatelná HCV RNA) po dobu ≥12 t?dn? po lé?bě HCV nebo bez d?kaz? virémie HCV RNA (nedetekovatelná virová nálo? HCV).Známá infekce HBVPotvrzená neaktivní chronická infekce HBV, definovaná jako HBsAg p?ítomná po dobu ≥ 6 měsíc? a následující:? HBeAg negativní, anti-HBe pozitivní? Sérová HBV DNA <2 000 IU / ml? Trvale normální hladiny ALT a / nebo AST? U těch, kte?í podstoupili jaterní biopsii, nálezy, které potvrzují nep?ítomnost v?znamného nekroinflamátu.11. REFERENCE1 Světová zdravotnická organizace. ?vodní projev WHO generálního ?editele na brífingu pro média o COVID-19. Dostupné z: who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19 --- 11 March -2020. Publikováno: 11. b?ezna 2020. P?ístup: 1. dubna 2020.2 Světová zdravotnická organizace. Situa?ní zpráva o koronavirové chorobě 2019 (COVID-19) - 70. In: ?daje hlá?ené vnitrostátními orgány do 10:00 SE? 30. b?ezna 2020. ?eneva, ?v?carsko: Světová zdravotnická organizace; 2020.3 centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Koronavirová nemoc 2019 (COVID-19): informace pro klinické léka?e o vy?et?ovacích terapeutikách pro pacienty s COVID-19. Dostupné z: . Aktualizováno: 25. dubna 2020. P?ístup: 26. ?ervna 2020.4 Rauch S, Jasny E, Schmidt KE a kol. Nové technologie vakcín pro boj s vypuknutím. Front Immunol 2018; 9: 1963.5 Sahin U, Karikó K, Türeci ?. Terapeutika zalo?ená na mRNA - v?voj nové t?ídy lék?. Nat Rev Drug Discov 2014; 13 (10): 759-80.6 BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH. Bro?ura pro vy?et?ovatele CorVAC / BNT162. Mainz, Německo: BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH; 25. b?ezna 2020.7 Feldman RA, Fuhr R, Smolenov I a kol. Vakcíny mRNA proti ch?ipkov?m vir?m H10N8 a H7N9 s pandemick?m potenciálem jsou ve randomizovan?ch klinick?ch studiích fáze 1 u zdrav?ch dospěl?ch imunogenní a dob?e tolerovány. Vakcína 2019; 37 (25): 3326-34.8 US Food and Drug Administration. Pokyny pro pr?mysl: stupnice hodnocení toxicity pro zdravé dospělé a dospívající dobrovolníky za?azené do klinick?ch studií preventivních vakcín. Rockville, MD: Centrum pro hodnocení a v?zkum biolog?; Zá?í 2007.9 Agresti A. ?vod: distribuce a závěr pro kategorická data. In: Agresti A, ed. Kategorická anal?za dat. 2. vyd. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2002: 1-35.10 Miettinen O, Nurminen M. Srovnávací anal?za dvou sazeb. Stat Med 1985; 4 (2): 213-26. ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download