Www.neuroseminarai.lt



eISSN 2424-5917? Neurologijos seminarai 2020; 24(84): ...–...DOI: 10.29014/ns.2020.20Miastenija ir Lambert-Eaton miasteninis sindromas, j? gydymo rekomendacijos ir ypatumai COVID-19 pandemijos metuA. Klima?auskien?*, R. Bunevi?iūt?***Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikin?s medicinos instituto Neurologijos ir neurochirurgijos klinika, Neurologijos centras**Vilniaus universiteto ligonin?s Santaros klinik? Neurologijos centrasAdresas:Au?ra Klima?auskien?VUL Santaros klinik? Nerv? lig? skyriusSantari?k? 2, LT-08661 VilniusTel. (8-5)2365265El. pa?tas au?ra.klima?auskien?@santa.ltSantraukaMiastenija ir Lambert-Eaton (LEMS) miasteninis sindromas yra autoimunin?s neurologin?s ligos, kurios pasirei?kia raumen? silpnumu ir patologiniu nuovargiu. Miastenija yra da?niausia neuroraumenin? liga, o LEMS – labai retas susirgimas. Abi ligos simptomi?kai gydomos acetilcholinesteraz?s inhibitoriais, LEMS – dar ir 3,4 diaminopiridinu ir amifampiridinu, o ilgalaikiam gydymui skiriami imunosupresiniai vaistai: gliukokortikoidai, azatioprinas, kiti imunosupresantai. Timektomija pacientams su timoma ir atrinktai grupei be timomos yra esminis gydymo metodas, taikomas sergant miastenija. Abiej? lig? paūm?jimai gydomi intraveniniais imunoglobulinais ar gydomosiomis aferez?mis. Miastenijos ir LEMS gydym? pandemijos metu rekomenduojama prad?ti ir t?sti pagal bendras rekomendacijas. Jei pacientams skirta imunosupresant?, ?is gydymas tur?t? būti t?siamas, nes nauda yra didesn? u? galim? ?al?. Gydymas imunosupresantais nutraukiamas tik i?sivys?ius sunkiai infekcijai.Rakta?od?iai: miastenija, Lambert-Eaton miasteninis sindromas, gydymas, COVID-19.Miastenijos paplitimas ir patogenez?Miastenija (angl. Myasthenia gravis, sunkioji miastenija) yra autoimunin? liga, kurios metu gaminami antikūnai prie? posinapsin?s membranos struktūras.Miastenija – da?niausia i? neuroraumenini? lig?. Ja serga, ?vairi? tyrim? duomenimis, 25–142 gyventojai i? 1 milijono [1], liga nepakankamai diagnozuojama. Pirmieji simptomai gali būti pasteb?ti bet kuriame am?iuje, ta?iau i?skiriami du susirgim? pikai: 20–30 m. am?iaus asmenys, tarp kuri? vyrauja moterys, po to nauj? susirgim? palaipsniui daug?ja, kol pasiekiamas kitas pikas 50–60 m. am?iaus grup?je, tada jau liga kiek da?niau diagnozuojama vyrams [2]. Miastenijos atvej? daug?ja, nes did?ja sergan?i?j? vyresniame am?iuje [3].Liga ?inoma jau labai seniai. Pirm? kart? miastenija galimai apra?yta 1685 m., o kaip atskira liga i?skirta 1878 m. W. Erb ir 1893 m. S. Goldflam. Miastenijos autoimunin? prigimtis galutinai ?rodyta tik 1973 m. (J. Patric, V. Lennon, A. Engel darbai) [4].Pagrindiniai antikūnai, kurie nustatomi, sergant miastenija, yra antikūnai prie? acetilcholino receptorius (AchR) – 85 % atvej?, i? likusi?j? atvej? iki 50 % randami antikūnai prie? raumenims specifin? tirozino kinaz? (angl. muscle-specific tyrosin kinase, MuSK), baltym?, kuris yra svarbus AchR susigrupavime ir reikalingas j? funkcijai palaikyti [3, 5, 6]. Taip pat jau nustatomi antikūnai prie? agrino receptori? LRP4 (su ?emo tankio lipoproteino receptoriumi susijus? 4-t? protein?), molekul?, kuri sudaro jungin? su MuSK [7]. Antikūn? prie? AchR gamyba siejama su u?krū?io liaukos (gl. thymus) pa?eidimu, nes po timektomijos pager?ja miastenijos simptomai, o histologiniai pakitimai, pa?alinus ?iobrialiauk? pacientams, sergantiems miastenija, – da?ni [8]. Timoma yra diagnozuojama 10 % sergan?i?j?, kitais duomenimis, net 15–20 % atvej?. 80 % likusi? pacient? pooperacin?s med?iagos histologinio tyrimo metu nustatoma limfoidini? folikul? hiperplazija su aktyviais germinatyviniais centrais [9, 10]. Antikūnai, kuri? gamyba indukuojama u?krū?io liaukos patologijos, kry?mi?kai jungiasi prie AchR, blokuoja j? veikim?, o prisijungus komplementui, d?l imuninio u?degimo ?vyksta AchR destrukcija, pakinta sinaps?s struktūra (ma??ja receptori?, plat?ja sinapsinis ply?ys) [3, 11].Miastenija su anti-MuSK serga 2,9 asmens i? milijono, per metus registruojama 0,3 atvejo milijonui gyventoj?. Miastenija su anti-LRP4 sudaro tik ma?daug pus? anti-MuSK miastenijos atvej? [11, 12].Sergant miastenija, pa?eista sinaps? ne visada praleid?ia nervin? impuls? ir, jei toki? sinapsi? raumenyje atsiranda daug, pastebime miastenijos simptomus: raumen? silpnum? ir patologin? nuovarg?, kuris pasirei?kia praeinan?iais paraly?iais.Miastenijos klinika ir diagnostikaDa?niausiai miastenija prasideda aki? simptomais – tai asimetri?ka ptoz?, dvejinimasis, aki? judesi? sutrikimas iki oftalmoplegijos. Aki? simptomai stebimi 60 % pacient?, o 20 % vis? sergan?i?j? liga pasirei?kia tik ptoze ir dvejinimusi, t. y. aki? miastenija. Orofaringini? raumen? silpnumas prasideda kiek v?liau ligos eigoje – klini?kai stebime rijimo sutrikimus, dizartrij?, disfonij?. Skeleto raumen? nusilpimas yra dar v?lesnis po?ymis, proksimaliniai raumenys nuken?ia labiau negu distaliniai, o rank? – labiau negu koj?. Tipi?kas miastenijos po?ymis yra silpnumo padid?jimas fizinio krūvio metu, o pails?jus j?ga pager?ja. Pavyzd?iui, kalbant balsas pradeda dusl?ti, kol visai i?nyksta.Simptomai apsiriboja motorine sistema, jutim? sutrikim?, skausm?, sausgysli? refleks? pakitim?, autonomin?s nerv? sistemos pa?eidimo po?ymi? nebūna. Taip pat n? vienas i? trij? pagrindini? antikūn? nereaguoja su ?irdies raumeniu, nors yra steb?ta ?irdies pa?eidimo simptom? – miozitas, laidumo sutrikimai [3, 11].Miastenija diagnozuojama pagal simptomus ir po?ymius, atlikus ritmin? stimuliacij? ir patvirtinus laidumo sutrikim? neuroraumenin?je jungtyje (nustatomas dekrementas > 8–10 %, tai – raumens atsako suma??jimas, stimuliuojant nerv? impuls? serija), bei nusta?ius antikūn? prie? AchR kraujo serume (80–90 % atvej?), re?iau – prie? MuSK ir labai retai – anti-LRP4, jei yra galimybi? juos i?tirti. Visiems pacientams atliekama krūtin?s l?stos kompiuterin? tomografija, ie?kant timomos [3].Miastenija skirstoma pagal sunkum? (senoji, iki ?iol taikoma klasifikacija pagal Osserman), o gydymo taktikai pasirinkti padeda jos suskirstymas ? potipius. Skiriami ?ie skirtingos eigos variantai [11]:Ankstyvos prad?ios miastenija su antikūnais prie? AchR. Susergama iki 50 m. am?iaus, ?ioje grup?je vyrauja moterys, moter? ir vyr? santykis – 3:1. Histologi?kai da?na ?iobrialiauk?s folikul? hiperplazija, timektomijos rezultatai būna geri [2].V?lyvos prad?ios miastenija su antikūnais prie? AchR. Susergama po 50 m. am?iaus. U?krū?io liaukos hiperplazija diagnozuojama retai, timektomija nepagerina ligos eigos.Miastenija, susijusi su timoma. ?iuo atveju tai – paraneoplazinis susirgimas. Beveik visada nustatomi antikūnai prie? AchR, o pacientams su timoma, bet be miastenijos simptom?, taip pat gali būti nustatomi anti-AchR.Miastenija su antikūnais prie? MuSK. Suserga suaug? asmenys, labai retai – vaikai. ?iobrialiauk?s poky?i? nenustatoma, timektomija ?iems pacientams – neefektyvi. Pagrindiniai simptomai, sergant miastenija su anti-MuSK, yra galvos ir orofaringini? raumen? silpnumas, nuo jo liga ir prasideda. Labai tipi?kas po?ymis – lie?uvio pa?eidimas. Silpnumo svyravimai dien? būna ne?ymūs, galimos raumen? atrofijos [12].Miastenija, susijusi su antikūnais prie? LRP4. Klini?kai stebimas aki? raumen? silpnumas, lengvas skeleto raumen? silpnumas. U?krū?io liaukos pakitimai atitinka am?inius.Miastenija be nustatyt? antikūn?. Tai pagal klinikin? i?rai?k? – heterogenin? grup?. Visada reik?t? svarstyti kit? raumenini? ar ne raumenini? susirgim? galimyb?.Aki? miastenija. ?ios grup?s pacientams stebimas tik aki? raumen? silpnumas, ta?iau anksti ligos eigoje yra generalizacijos tikimyb?.Miastenijos gydymasMiastenijos gydymas skiriamas ? simptomin? ir patogenetin?. Simptomus palengvina acetilcholinesteraz?s inhibitoriai, pagrindinis j? – piridostigmino bromidas (?Mestinon“, ?Kalimin“). Jo pradin? doz? yra 60 mg 4 kartus per par?, j? galima didinti iki 1 500 mg sumin?s doz?s. Acetilcholinesteraz?s inhibitoriai padidina acetilcholino kiek? sinapsiniame ply?yje [10, 11, 13]. Jie yra ma?iau efektyvūs, sergant anti-MuSK miastenija [12]. Vartojant didesnes dozes, būna ?alutini? rei?kini? d?l padid?jusio acetilcholino kiekio, kuris pasiekia muskarininius ir nikotininius receptorius. Tai – ?arnyno hipermobilumas (viduriavimas, pilvo skausmai), padid?j?s prakaitavimas, padid?jusi sekrecija ?arnyne ir bronchuose, bradikardija, fascikuliacijos, m??lungiai. ?alutiniams rei?kiniams ma?inti siūloma atropino, loperamido. Gydym? acetilcholinesteraz?s inhibitoriais galima saugiai t?sti neribot? laik?. ?i? vaist? gali u?tekti, jei simptomai yra lengvi [11, 13]. Nors vaist? poveikis – akivaizdus, pagal formalius reikalavimus, ?rodymai t?ra IV klas?s – tai geros praktikos nuoroda [13].Patogenetinis miastenijos gydymas – imunosupresija. Jis skiriamas visada, kai nepakankamai pager?ja, taikant acetilcholinesteraz?s inhibitorius. Pradedama nuo gliukokortikoid?, pla?iausiai skiriamas prednizolonas, re?iau – metilprednizolonas. Sunkesniais atvejais pradedama nuo 0,75–1 mg/kg per dien?, t. y. 60–80 mg per par?, o ma?inama pasiekus remisij? ma?daug po 4–16 savai?i? iki ma?iausios efektyvios. Pager?ja per 2–6 savaites. Kartais siūloma taikyti prednizolon? kas antr? dien?, siekiant suma?inti ?alutinius rei?kinius, ta?iau toks dozavimo re?imas netinka sergantiesiems cukralige (sunkiai kontroliuojami glikemijos svyravimai), be to, dienomis be vaisto raumen? j?ga gali būti gerokai silpnesn?. Tokiomis dienomis siūloma skirti ma?? prednizolono doz? (5–10 mg). Jei prognozuojama, kad reik?s ilgalaik?s imunosupresijos arba ?alutiniai prednizolono rei?kiniai yra ry?kūs, o palaikomoji doz? – didel?, pridedama azatioprino 2–3 mg/kg per par?. Tokia gydymo schema pagal ?rodymus gali būti pateikta kaip A lygio rekomendacija [13]. Steroidus taupantis azatioprino efektas tik?tinas po 3–12 m?n. Gliukokortikoid? ir azatioprino derinys yra efektyvus beveik visiems sergantiems miastenija [11].Be azatioprino, imunosupresijai taikoma metotreksato, ciklofosfamido, ciklosporino, mikofenolio mofetilio (Lietuvoje miastenijai gydyti neregistruoti), retai – kiti. ?iuos vaistus galima rinktis, jei pirmo pasirinkimo imunosupresantai yra neefektyvūs. Metotreksatas neturi ?rodym? miastenijos atveju, ciklosporinas – labai toksi?kas, o ciklofosfamidas skirtinas, tik jei netoleruojami visi kiti vaistai – B lygio rekomendacija [13]. Mikofenolato mofetilis ma?ai i?tirtas sergant miastenija [10, 11, 13]. Sunkiais atvejais, kai gydymas ?prastiniais imunosupresantais būna neefektyvus, skiriama rituksimabo [14]. Svarstoma, kad rituksimab? galima būt? rekomenduoti pasirinkimui kaip antros eil?s vaist? imunosupresijai, ta?iau neu?tenka ?rodym? [11]. Jis keli? atvir? ir nekontroliuojam? tyrim? metu buvo efektyvus, gydant anti-MuSK miastenij?, kas yra svarbu, nes būtent ?iems pacientams neretai nepager?ja skiriant pirmos eil?s vaistus [11, 15].Kadangi viena pagrindini? miastenijos patogenetini? grand?i? yra u?krū?io liaukos patologija, timektomija buvo prad?ta taikyti kaip vienas gydymo metod?. Atlikt? tyrim? duomenimis, tarp pacient? po timektomijos da?nesn?s būna remisijos, retesni pablog?jimai, j? ilgalaik? prognoz? geresn?. Atlikus timektomij?, pasiekiama geresni? rezultat?, nei taikant tik konservatyvius gydymo metodus, kaip acetilcholinesteraz?s inhibitorius, imunosupresantus ar gydom?sias aferezes [16]. Timektomija, siekiant geresn?s miastenijos simptom? kontrol?s, ma?esni? vaist? dozi? rekomenduojama visiems, jei nustatoma timoma, ir jaunesniems, jei yra generalizuota miastenija su antikūnais prie? AchR. Ji tur?t? būti atlikta stabilizavus paciento būkl?, remiantis miastenijos patogeneze – labai ilgai nelaukiant. Miastenijos su antikūnais prie? MuSK atveju timektomijos vert? nepatvirtinta, ji netur?t? būti rekomenduojama. Am?iaus riba, iki kurios rekomenduojama atlikti timektomij?, kito, ?iuo metu tai – 60 m., vyresniems jos nauda yra abejotina [13, 17].Refrakterin?s miastenijos atveju tiriami nauji vaistai – ekulizumabas, efgartigimodas. Naujausios tyrim? kryptys – paie?kos veiksming? med?iag?, kurios moduliuot? AchR antikūnus, veikt? B limfocitus, indukuot? imunin? tolerancij?, veikt? mikroRNR ir ?gimt? imunitet? [18].Miastenin? kriz? ir jos gydymasSergant miastenija, galimi ry?kūs pablog?jimai, kai raumen? silpnumas pradeda greitai (per kelias dienas ar savaites) did?ti. Klini?kai stebima nusvirusi galva, i?sekantis ir (ar) nesuprantamas balsas, apsunkintas rijimas, pacientas sunkiai pakelia rankas, nepaeina, pavir?utini?kai kv?puoja. Miastenijos pablog?jimas, kai pacientas nebegali be mechanin?s pagalbos nuryti ir (ar) kv?puoti, vadinamas miastenine krize (MK).Kriz?s ir pablog?jimai labiausiai tik?tini per pirmuosius metus nuo susirgimo prad?ios. 70 % pacient? sunkūs pablog?jimai i?tinka per pirmus sirgimo metus, o per trejus – 85 % vis? pacient?. J? prie?astys pirmiausia yra nepakankamas gydymas – 41 % atvej?, gydymo re?imo nesilaikymas – 23 % atvej?, infekcijos – dar 23 % atvej? ir ?alutinis vaist? poveikis – 13 %. Kriz?s i?tinka 15–20 % sergan?i?j? miastenija, dauguma atvej? diagnozuojami per pirmuosius dvejus metus. Mir?tamumas, i?tikus MK, iki ?iol siekia 3–8 %. MK rizikos veiksniai yra didesnis nei 40 m. paciento am?ius, trumpa sunkios ligos anamnez?, timoma [19].Kv?pavimo nepakankamumas MK metu vystosi d?l diafragmos ir pagalbini? kv?puojam?j? raumen? silpnumo. Dirbtin?s plau?i? ventiliacijos taip pat gali prireikti d?l orofaringini? raumen? silpnumo, stridoro d?l balso klos?i? parez?s, hipersekrecijos [20].Gydomosios aferez?s – pasirinkimo metodas (ekspert? nuomone), esant MK ir sunkiam pablog?jimui (gresian?iai krizei). Vis tik pakankamai reikalaujam? ?rodym? ?is metodas neturi [21]. Atliekamos 5–6 pakaitin?s gydomosios aferez?s kas dien? arba kas antr? dien?, pakei?iant per 1 seans? 2–4 l kraujo. Taip pat galima taikyti dvigubos filtracijos aferezes, imunoadsorbcij?. Intravenini? imunoglobulin? (IVIg) infuzijos taip pat skiriamos esant MK, doz? yra 0,4 g/kg per 3–5 dienas (i? viso iki 2 g/kg svorio) [22]. Savo efektyvumu jos yra lygiavert?s gydomosioms aferez?ms, tik pager?jimo sulaukiama kiek v?liau [10, 13]. Gydymo IVIg privalumas – ma?esni ?alutiniai rei?kiniai. N?ra pakankamai duomen?, ?rodan?i? IVIg arba gydom?j? aferezi? prana?um?, bet vis tik yra tyrim?, kurie leid?ia manyti, kad, esant sunkiai krizei, gydomosios aferez?s – prana?esn?s [23].Esant MK arba sunkiam pablog?jimui (gresianti kriz?), reikia keisti gliukokortikoid? doz?. Problema – gliukokortikoidai sukelia raumen? silpnumo padid?jim? 4–10 dien? po paskyrimo. Rekomenduojama prad?ti gydym? 10–25 mg prednizolono doz? didinant kas antr? dien? po 10 mg iki 60–80 mg, o jei būkl? sunki arba jau prad?ta dirbtin? plau?i? ventiliacija, i?kart skiriama 60–80 mg prednizolono. Jei pacientas jau ilgai vartojo prednizolono, doz? didinama iki 60–80 mg. Galima skirti metilprednizolono 60 mg kas 6–8 val. ? ven?, jei taikoma DPV arba netoleruojami geriamieji vaistai [19].IVIg ir pakaitin?s gydomosios aferez?s, nors pagrindin? j? indikacija yra ry?kus MG pablog?jimas ir MK, gali būti bandomos sunkios miastenijos atvejais ir nesant ry?kaus pablog?jimo, kai geriamieji vaistai yra nepakankamai efektyvūs arba esama sunki? j? ?alutini? rei?kini?. Problema – pager?jimai būna trumpalaikiai [21]. Pacientai, sergantys aki? miastenija ir lengva generalizuota miastenija, po IVIg infuzijos da?niausiai nepager?ja. Taip pat gydomosios aferez?s rekomenduojamos ruo?iant pacient? timektomijai [10, 13].Kaip skirti acetilcholinesterez?s inhibitorius, esant MK, bendro sutarimo n?ra. Jei pacientas nevartojo acetilcholinesteraz?s inhibitori?, skiriama 1 ml syntostigmino tirpalo (0,5 mg neostigmino) ? ven? arba ? raumenis po 0,5–2,5 mg kas 1 valand?, maksimali paros doz? – 10 mg. Jei pacientas vartojo acetilcholinesteraz?s inhibitori?, galimas j? perdozavimas. Jis tik?tinas, jei vir?yta 16 table?i? piridostigmino per par? doz? ir kartu su silpnumu yra i?reik?ti cholinerginiai rei?kiniai, vadinamojo SLUDGE (angl. salivation, lacrimation, urination, defecation, gastrointestinal distress, emesis) sindromo po?ymiai (seil?tekis, a?arojimas, ?lapimo nelaikymas, ?arnyno hipermobilumas, v?mimas). Dauguma ekspert? pasisako u? tai, kad, prad?jus dirbtin? plau?i? ventiliacij? (DPV), acetilcholinesteraz?s inhibitorius reikia nutraukti 48–72 valandoms [13, 19].Lambert-Eaton miasteninis sindromasLambert-Eaton miasteninio sindromo (LEMS) atveju nustatomi antikūnai prie? presinapsinius su ?tampa susijusius kalcio kanalus (angl. voltage gated calcium channels, anti-VGCC), d?l ko suma??ja acetilcholino patekimas ? sinapsin? ply?? [5]. Tai – retas susirgimas, miastenija yra 46 kartus da?nesn? nei LEMS. Jis daug da?niau diagnozuojamas vyrams, kurie sudaro 60–75 % sergan?i?j?. 60 % atvej? jis yra susij?s su smulkial?steliniu plau?i? v??iu, nors jauniems asmenims ?i s?saja – retesn?. D?l savo da?nos s?sajos su v??iu, LEMS yra skirstomas ? paraneoplastin? ir idiopatin?. Vidutinis susirgimo neparaneoplastiniu LEMS am?ius yra 35 m., kai paraneoplastiniu – 58 m. [24].LEMS klinika ir diagnostikaLambert-Eaton miasteninio sindromo klinika yra pana?i ? miastenijos, taip pat stebimas patologinis raumen? nuovargis, raumen? silpnumas be atrofij?, ta?iau labiausiai nusilpusi? raumen? pasiskirstymas yra kitoks. V?lgi proksimaliniai raumenys nuken?ia labiau nei distaliniai, ta?iau, skirtingai nuo miastenijos, pirmiausia nusilpsta ne rank?, o koj? raumenys. Aki? ir orofaringiniai raumenys pa?eid?iami tik jau pa?engus ligai, gerokai re?iau, nei sergant MG [25]. Skirtingai nuo miastenijos, po krūvio galimas labai trumpalaikis j?gos pager?jimas. Sausgysli? refleksai pa?em?ja, jie gali pagyv?ti po krūvio. Pacientai jau?ia mialgijas, būna cholinergin?s disautonomijos po?ymi?: sausa burna, suma??j?s prakaitavimas, posturalin? hipotenzija, impotencija [25]. Labai tik?tina, kad LEMS yra nepakankamai diagnozuojamas, ypa? tarp sergan?i?j? plau?i? smulkial?steliniu v??iu, nes simptomai ai?kinami nusilpimu d?l v??inio proceso ar vaist?, skiriam? v??iui gydyti, ?alutiniu poveikiu.LEMS diagnozuojamas pagal klinikinius po?ymius. Tai – tipi?ka triada: proksimalini? raumen? silpnumas, pa?em?j? sausgysli? refleksai ir autonomin? disfunkcija [26]. Diagnoz? patvirtina ritmin? nervo stimuliacija, kurios metu nustatomas posinapsinio tipo laidumo sutrikimas neuroraumenin?je jungtyje (?emi raumens atsakai, stimuliuojant nerv?, dekrementas > 8–10 % – raumens atsako suma??jimas, stimuliuojant nerv? impuls? serija, ta?iau atsakai padid?ja, o dekrementas i?nyksta po krūvio arba stimuliuojant nerv? didelio da?nio impuls? serija) [3, 27]. Antikūn?, anti-VGCC, radimas kraujo serume yra labai svarbus diagnostinis kriterijus, nes jie nustatomi net 85 % LEMS atvej? [28].LEMS gydymasLEMS gydomas pagal tuos pa?ius principus, kaip ir miastenija, vaistai skiriami siekiant pagerinti nervinio impulso perdavim? neuroraumenin?je jungtyje – tai simptominis gydymas, o patogenetiniam gydymui, nepakankant simptominio, reikalingi imunomoduliuojantys vaistai [3]. Laidum? sinaps?je, sergant LEMS, pagerina piridostigminas, guanidinas, 4-aminopiridinas, 3,4-diaminopiridinas (3,4-DAP). Efektyviausias j? – 3,4-DAP (Lietuvoje neregistruotas). Jo molekul?s prisijungia prie nuo ?tampos priklausan?i? kalcio kanal?, jie ilgiau lieka atviri [29]. 3,4-DAP patvirtintas Europoje LEMS gydyti 2009 m., o nuo 2010 m. jis rekomenduojamas kaip pirmo pasirinkimo vaistas simptominiam LEMS gydymui [30]. Naujausias vaistas – amifampridinas (?Firdapse“) yra 3,4-DAP druska, gydyti juo pradedama nuo 15–30 mg 3 kartus per dien?.Guanidinas taip pat gerina laidum? neuroraumenin?je jungtyje, jis padidina acetilcholino i?siskyrim? ? sinapsin? ply??. Skiriamas ribotai, kadangi yra daug ?alutini? rei?kini?, ta?iau tinka monoterapijai arba kartu su piridostigminu, jei netoleruojamas amifampridinas arba jo n?ra. Rekomenduojamos doz?s – iki 1000 mg per dien?.Piridostigminas yra geriausiai toleruojamas i? vis? acetilcholinesteraz?s inhibitori?. Jis taip pat rekomenduojamas simptominiam LEMS gydymui, doz? priklauso nuo efekto – nuo 30 iki 180 mg per dien? [31].Jei simptominis gydymas nepakankamai efektyvus, o taip būna da?niausiai, pradedamas imunomoduliuojantis gydymas. Skiriama gliukokortikoid?, ?prastai prednizolono, vartojimo schema ta pati, kaip sergant miastenija: pradedama nuo 1–1,5 mg/kg per dien? ir ma?inama, pager?jus paciento būklei. Taip pat gali būti skirta azatioprino: pradedant nuo 50 mg du kartus per dien? ir didinant iki 2–3 mg/kg dienos doz?s [3, 31]. ?ie abu vaistai ?prastai vartojami Lietuvoje, kitose ?alyse yra skiriama ir mikofenaloto mofetilio bei ciklosporino.Intraveniniai imunoglobulinai standartin?mis doz?mis rekomenduojami LEMS gydyti kaip pirmo pasirinkimo vaistas, jei j?ga neger?ja, ta?iau j? efektas yra trumpalaikis [13, 31].Gydomosios aferez?s gali būti skiriamos kartu su kitu imunosupresiniu gydymu, jei nepavyksta pasiekti pakankamo simptom? pager?jimo. V?lgi rekomenduojama ta pati schema, kaip ir gydant miastenij? – 5 pakaitin?s gydomosios aferez?s [3].Jei kiti imunosupresantai – neefektyvūs, skiriama rituksimabo 375 mg/m2 kart? per savait? 4 savaites, po to kart? per m?nes? kitus du m?nesius [14].Tumoro pa?alinimas, jei jis diagnozuotas, pagerina ligos simptomus [31].Pacient?, sergan?i? miastenija ir LEMS, prie?iūros rekomendacijos COVID-19 pandemijos metuBendra informacijaKoronaviruso liga 2019 (COVID-19) – naujojo koronaviruso sukeltas susirgimas, pa?eid?iantis vir?utinius kv?pavimo takus ir plau?ius. Ligai būdingas kar??iavimas, kosulys, dusulys, plau?i? u?degimas, viduriavimas, skonio ir kvap? jutim? sutrikimai. Daliai pacient? naujasis virusas gali sukelti ūm? respiracinio distreso sindrom?, pagal tai ?is virusas ir pavadintas 2-uoju kororavirusu, kuris sukelia ūm? sunk? respiracinio distreso sindrom? (angl. severe acute respiratory distress syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2). Virusas yra i?plit?s beveik visose pasaulio ?alyse, o specifinis gydymas ?iuo metu dar n?ra patvirtintas. N?ra pakankamai duomen?, kaip COVID-19 infekcija veikia neuroraumenini? lig? eig? ir kaip neuroraumenin?s ligos bei j? gydymas gali tur?ti ?takos imlumui SARS-CoV-2. Remiantis Pasaulio raumen? asociacijos (angl. World Muscle Society) pozicija, ? didel?s rizikos grup? susirgti sunkiu COVID-19 patenka pacientai, sergantys neuroraumenin?mis ligomis, jei:diagnozuotas kv?pavimo raumen? silpnumas ir forsuota i?kv?pimo gyvybin? plau?i? talpa (angl. forced vital capacity, FVC) yra < 60 %;diagnozuotas orofaringini? raumen? silpnumas;prad?ta dirbtin? plau?i? ventiliacija ar taikomos pagalbin?s kv?pavimo priemon?s;pa?eistas ?irdies raumuo;diagnozuotos neuroraumenin?s jungties ligos, kuri? eig? gali pabloginti infekcija;kartu sergama cukriniu diabetu, nutukimu;gydoma gliukokortikoidais ar imunosupresantais.Neuroraumenini? lig? prie?iūros taktika pandemijos metu skirtingose ?alyse varijuoja. Toliau pateikiamos MG/LEMS gydymo gair?s, remiantis apibendrintomis Pasaulio raumen? asociacijos, Tarptautin?s MG/LEMS darbo grup?s ir Brit? neurolog? asociacijos parengtomis rekomendacijomis [32–34].Pacientai, kuriems skiriamas simptominis ir imunoterapinis miastenijos ar LEMS gydymasN?ra ?rodym?, kad acetilcholinesteraz?s inhibitorius piridostigminas ir 3,4-DAP didint? COVID-19 infekcijos rizik?, tod?l gydymas ?iais vaistais tur?t? būti t?siamas, jei neatsiranda kit? kontraindikacij?.Pacientai, vartojantys didesnes nei 20 mg prednizolono dozes per par?, priskiriami didel?s COVID-19 infekcijos rizikos grupei, ta?iau, esant aktyviai ligai, vaisto nutraukti nerekomenduojama, nes vertinama, kad paūm?jimo rizika – didesn?.Pacientams, vartojantiems azatioprino, mikofenolato mofetilio, metotreksato su (be) prednizolonu, gydymas tur?t? būti t?siamas. Nors ir trūksta duomen?, ar ?i? vaist? vartojimas didina u?sikr?timo naujuoju koronavirusu ir jo komplikacij? tikimyb?, manoma, kad rizika n?ra didesn? nei vaisto nauda, slopinant autoimuninio proceso aktyvum?.Rituksimabo ar okrelizumabo skyrimas didina imlum? virusin?ms infekcijoms, ta?iau daugeliu atvej? ?is alternatyvus gydymas skiriamas sunkioms, refrakterin?ms miastenijos ar LEMS formoms gydyti. Remiantis ekspert? rekomendacijomis, gydymas gal?t? būti t?siamas, jei n?ra kit? alternatyv? ir vaisto nauda vir?ija rizik?.Miastenijos ir LEMS gydymas gydomosiomis aferez?mis ir intraveniniais imunoglobulinais?iuo metu n?ra ai?ki? ?rodym?, kad gydymas gydomosiomis aferez?mis ar IVIg padidina u?sikr?timo naujuoju virusu rizik?. Indikacijos gydymui turi būti ?vertintos individualiai, siekiant i?vengti nebūtin? procedūr? skyrimo.Kadangi, taikant IVIg infuzijas ir gydom?sias aferezes, reikalingas reguliarus atvykimas ? ligonin? ar hospitalizacija, rekomenduojama individualiai ?vertinti regionin? COVID-19 paplitim? ir procedūr? tikslingum?, naudos ir rizikos santyk?. Jei yra galimyb?, rekomenduojama skirti poodines IVIg formas.Gydomosios aferez?s ar IVIg turi būti skiriami tik sunkaus ligos pablog?jimo metu, esant miasteninei krizei, ar greitai progresuojant ligos simptomams, kai i?kyla miastenin?s kriz?s gr?sm?. Tais atvejais, kai gydomosios aferez?s ar IVIg infuzijos skiriamos periodi?kai kaip palaikomasis gydymas – jis tur?t? būti t?siamas, siekiant i?vengti ligos pablog?jimo.Kontrolini? kraujo tyrim? atlikimas pacientams, gydomiems imunoterapijaBūtini kontroliniai kraujo tyrimai turi būti atliekami imunosupresin? gydym? gaunantiems pacientams ir pandemijos metu. Kraujas tyrimams turi būti paimtas kiek ?manoma suma?inant tiesiogini? kontakt? su gydymo ?staigos personalu skai?i?. Visus tyrimus reik?t? paimti vieno apsilankymo metu, rezultatai prane?ami nuotoliniu būdu. Jei yra galimyb?, kraujo m?giniai tyrimui gali būti paimti namuose.Kada prad?ti imunoterapin? gydym? miastenija ir LEMS sergantiems pacientams?Esant aktyviai miastenijai ar LEMS, gydym? piridostigminu, 3,4-DAP, prednizolonu, azatioprinu rekomenduojama prad?ti ?prasta tvarka, siekiant i?vengti ligos simptom? blog?jimo.Jei epidemijos metu planuojama skirti B limfocit? skai?i? ma?inan?ius vaistus (rituksimabo, okrelizumabo), rekomenduojama ?vertinti ligos blog?jimo ir u?sikr?timo naujuoju virusu rizik?. Jei ?manoma, rekomenduojama atid?ti imunoterapin? gydym? bent jau iki pandemijos piko pabaigos regione.Miastenija ir LEMS sergan?i? pacient? prie?iūra, u?sikr?tus COVID-19Daugumai COVID-19 infekuot? pacient? pasirei?kia lengvi simptomai, tod?l imunoterapinis gydymas tur?t? būti t?siamas.Jei infekcijos fone miastenijos simptomai pablog?ja, o infekcijos simptomai yra lengvi, gliukokortikoid? doz? gali būti didinama.Esant sunkiai infekcijai (pneumonijai, sepsiui), imunosupresin? gydym? rekomenduojama nutraukti, paliekant tik simptomin? gydym?.Svarbu atkreipti d?mes?, kad ?iuo metu COVID-19 infekcijai gydyti taikomi vaistai – hidroksichlorokvinas, azitromicinas, kai kurie antivirusiniai preparatai – gali bloginti miastenijos simptomus, tod?l, prie? skiriant gydym?, būtina atid?iai ?vertinti naudos ir rizikos santyk?. Jeigu gydymas ?iais vaistais yra būtinas, reikia nuosekliai steb?ti neurologin? pacient? būkl?, u?tikrinant dirbtin?s plau?i? ventiliacijos prieinamum?, ligai pablog?jus.I?vadosPacientai, sergantys neuroraumenin?mis ligomis, gali tur?ti kv?puojam?j? ir orofaringini? raumen? silpnum?, naudoti palaikom?sias priemones kv?pavimui ar jiems net gali būti taikoma dirbtin? plau?i? ventiliacija. Tad ?ie pacientai priklauso COVID-19 rizikos grupei. Neuroraumenini? lig? gydym? pandemijos metu rekomenduojama prad?ti ir t?sti pagal bendras rekomendacijas. Jei pacientams skirta imunosupresant?, ?is gydymas tur?t? būti t?siamas, nes nauda yra didesn? u? galim? ?al?.Literatūra1. McGrogan A, Sneddon S, de Vries CS. The incidence of myasthenia gravis: a systematic literature review. Neuroepidemiology 2010; 34 (3): 171-83.. Heldal AT, Owe JF, Gilhus NE, et al. Seropositive myasthenia gravis: a nationwide epidemiologic study. Neurology 2009; 73: 150-1.. Nicolle MW. Myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Continuum 2016; 6: 1978-2005.. Younger DS, Worrall BB, Penn AS. Myasthenia gravis: historical perspective and overview. Neurology 1997; 48(Suppl 5): 1-7.. Lennon VA. Serologic profile of myasthenia gravis and distinction from the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1997; 48(Suppl 5): 23-7.. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Ant Med 2001; 7: 365-8.. Berrih-Aknin S, Frenkian-Cuvelier M, Eymard B. Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis. Autoimmunity 2014; 48-49: 143-8.. Le Panse R, Bismuth J, Cizeron-Clairac G, Weiss JM, et al. Thymic remodeling associated with hyperplasia in myasthenia gravis. Autoimmunity 2010; 43: 401-12.. Marx A, Pfister F, Schalke B, Saruhan-Direskeneh G, Meims A, Strobel P. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoimmun Rev 2013; 12: 875-84.. Silvestri NJ, Wolfe GI. Myasthenia gravis. Semin Neurol 2012; 32: 215-26.. Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol 2015; 14: 1023-36.(15)00145-3?12. Guptill J, Sanders DB, Evoli A. Anti-MuSK antibody myasthenia gravis: clinical findings and response to treatment in two large cohorts. Muscle Nerve 2011; 44: 36-40.. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus N, et al; European Federation of Neurological Societies. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurology 2010; 17(7): 893-902.. Maddison P, McConville J, Farrugia MA, et al. The use of rituximab in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 671-3.. Keung B, Robeson KR, DiCapua DB, et al. Long-term benefit of rituximab in MuSK autoantibody myasthenia gravis patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 1407-9.. Rashid MH, Yasir HK, Piracha MU, et al. Review analysis on thymectomy vs conservative medical management in myasthenia gravis. Cureus 2020; 12(3): e7425.. Gronseth GS, Baron RJ. Thymectomy in myasthenia gravis. Neurology 2000; 55: 7-15.. Mantegazza R, Bernasconi P, Cavalcante P. Myasthenia gravis: from autoantibodies to therapy. Curr Opin Neurol 2018; 31: 517-25.. Jani-Ascadi A, Lisak RP. Myasthenic crisis: guidelines for prevention and treatment. J Neurol Sci 2007; (261): 127-33.. Damian MS, Wijdicks EF. The clinical management of neuromuscular disorders in intensive care. Neuromuscul Disord 2019; 29: 85-96.. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD002275.. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1): CD002277.. Barth D, Nabavi Nouri M, Ng E, et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 2011; 76(23): 2017-23.. Elrington GM, Murray NM, Spiro SG, Newsom-Davis J. Neurological paraneoplastic syndromes in patients with small cell lung cancer. A prospective survey of 150 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 764-7.. Titulaer MJ, Wirtz PW, Kuks JB, et al. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome 1988-2008: a clinical picture in 97 patients. J Neuroimmunol 2008; 15: 153-8.. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol 2011; 10: 1098-1107.(11)70245-9?27. Chiou-Tan FY, Tim RW, Gilchrist JM, et al. Practice parameter for repetitive nerve stimulation and single fiber EMG evaluation of adults with suspected myasthenia gravis or Lambert-Eaton myasthenic syndrome: summary statement. Muscle Nerve 2001; 1: 1236-8.?28. Gilhus NE. Lambert-Eaton myasthenic syndrome; pathogenesis, diagnosis, and therapy. Autoimmune Dis 2011; 2011: 973808.. Sanders DB, Juel VC, Harati Y, et al. 3,4-diaminopyridine base effectively treats the weakness of Lambert-Eaton myasthenia. Muscle Nerve 2018; 57: 561-8.. Kesner VG, Oh SJ, Dimachkie MM, Baron RJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurol Clin 2018; 36: 379-94.. Anwar A, Saleem S, Ahmed M, et al. Recent advances and therapeutic options in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cureus 2019; 11(8): e5450.. Covid-19 and people with neuromuscular disorders: World Muscle Society position and advice. April 20th, 2020, 3rd update. Available from: . Association of British Neurologists Guidance on COVID-19 for people with neurological conditions, their doctors and carers. Prepared by The ABN Executive in association with subspecialist Advisory Groups. Version 6, 9 April 2020. Available from: . International MG/COVID-19 Working Group; Jacob S, Muppidi S, et al. Guidance for the management of myasthenia gravis (MG) and Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) during the COVID-19 pandemic. J Neurol Sci 2020; 412: 116803.. Klima?auskien?, R. Bunevi?iūt?MYASTHENIA GRAVIS AND LAMBERT-EATON MYASTHENIC SYNDROME: TREATMENT OPTIONS AND GUIDANCE FOR MANAGEMENT DURING COVID-19 PANDEMICSummaryMyasthenia gravis (MG) and Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) are immune-mediated neurologic disorders characterized by muscle weakness and fatigue. MG is the most common neuromuscular junction disorder while LEMS is an extraordinary rare disease. The symptomatic treatment of MG and LEMS includes acetylcholinesterase inhibitors. Amifampridine (3,4-diaminopyridine) is effective in reducing symptoms of the LEMS. Long term immunosuppressive treatment involves corticosteroids, azathioprine, and mycophenolate mofetil. Thymectomy is an essential component of treatment for thymomatous MG patients. Thymectomy also has a therapeutic role for selected non-thymomatous MG patients. The treatment of severe exacerbations and myasthenic crises includes intravenous immunoglobulins and plasma exchange.During the COVID-19 pandemic, MG/LEMS patients should continue ongoing treatment and are advised not to stop any immunosuppressive agents used. Altering or stopping an immunosuppressive agent may increase disease activity and/or MG exacerbation or crisis. Immune depleting agents should not be given if symptoms and signs of serious infections appear.Keywords: myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, therapy, COVID-19. ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download