Българско дружество по ревматология



БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ

КОНСЕНСУС

ПРОГРЕСИВНА СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА

март, 2019

проф. Д-р Р. Рашков, д.м.н.

д-р В. Решкова, д.м.

д-р Д. Калинова, д.м.

д-р В. Бояджиева, д.м.

д-р Цв. Йонева

Дефиниция: Системната склероза е клинично хетерогенна, мултисистемна, прогресираща автоимунна болест, която се характеризира с увреждане на микроциркулацията и отлагане на съединителната тъкан в кожата и вътрешните органи.

Системната склероза се характеризира с разнообразни клинични симптоми и синдроми, описани в таблица 1.

|Таблица 1. Патологични прояви при системна склероза (Y. Shoenfeld et al., 2012) |

|Кожа |Синдром на Рейно; склеродактилия; язви по върха на пръстите; склеродермия по крайници,|

| |лице, шия, торс; телеангиектазии; калциноза |

|Бял дроб |Базална белодробна фиброза; белодробна хипертония |

|Сърце |Аритмии; миокардна фиброза; застойна сърдечна недостатъчност |

|Мускулно-скелетен апарат |Артрит/артралгия, Фиброза на сухожилни влагалища (tendon friction ribs); ставни |

| |контрактури; миопатия |

|Гастроинтестинален тракт |Езофагопатия; тънкочревен хипомотилитет |

|Бъбреци |Scleroderma renal crisis ( малигнена хипертония, бързопрогресираща бъбречна |

| |недостатъчност) |

Класификация: Кожното засягане, наричано още склеродерма, е най-характерния клиничен симптом при системната склероза. Склеродермата се разделя на две основни форми – локализирана склеродерма, ограничена в кожата и подкожната тъкан и системна склероза, засягаща кожата и вътрешните органи. От своя страна, системната склероза се разделя на два вида - ограничена и дифузна. Ограничената системна склероза се проявява със склеродермия главно на ръце, предмишници, по-малко на лице и шия. Дифузната системна склероза се характеризира с дифузна кожна склероза и засягане на различни вътрешни органи.

Фигура 1.

*Moрфея – морфея плаката, дифузна морфея, morphea profunda, пансклеротична морфея, атрофодерма на Pasini/Pierini, нодуларна морфея

**CREST – калциноза, синдром на Рейно, езофагит, склеродактилия, телеангиектазии

Локализираните форми на склеродермия се характеризират с ограничена склероза на кожата, които се отличават по морфологията на дермалните лезии. Различават се два основни вида: линейна склеродермия и морфеа. Линейната склеродермия се характеризира с наличието на надлъжни плаки на кожна склероза, докато при морфеата се наблюдават ограничени овални плаки. Специфични форми на линейната склеродермия се срещат при ангажиране на главата и лицето, наречени „en coup de sabre”, които са причина за тежка лицева и черепна деформация, както и за неврологични отклонения. Описани са няколко основни форми на морфеата: ограничена, която се разделя на повърхностен и дълбок подтип, генерализирана морфеа и пансклеротична морфеа. Описани са и някои редки форми, които са причислени към спектъра, който обхваща морфеата: келоидна или нодуларна морфеа (склеротични папули или плаки, които приличат на келоидни белези), атрофодермия на Pasini и Pierini (хиперпигментирани плаки, с лека депресия на кожната, рязко очертана граница и липса на възпаление и уплътняване) и lichen sclerosus et athrophicus (атрофични бели или лъскави плаки, които могат да показват фоликуларно запушване).

Линейната склеродермия се среща по-често при деца, докато морфеата е по-разпространена при възрастната популация.

Очакваната годишна заболеваемост е 2,7 на 100 000, с честота на разпространение 50 на 100 0000; Началото на болестта е около 46-годишна възраст, а съотношението между жените и мъжете е 2,6. При децата с локализирана склеродермия често лечението закъснява, поради грешно поставена диагноза.

Морфеа

Ограничената форма на морфеа, известна също като morphea en plaque, е най-разпространената форма на морфеа, която обхваща около 50 % от всички регистрирани случаи. Лезиите обикновено се състоят от бавно увеличаващи се единични или многобройни ограничени плаки по тялото, или крайниците. Описаната морфеа може да бъде разделена на повърхностни и дълбоки подтипове, като повърхностния е най-често срещаният. При повърхностния вариант лезиите от типа плака се характеризират като добре ограничени, уплътнени плаки, които варират от 1 до повече от 20 сантиметра в диаметър. Тези лезии са сравнително повърхностни, включващи предимно дермата. Те често започват като овални, еритематозни или леко едематозни плаки, които при активност на болестта имат виолетово оцветяване по ръба на лезията и обикновено стават все по-хиперпигментирани с течение на времето. Ангажираната кожа изглежда лъскава и се установява липса на потни жлези и космени фоликули в засегнатата област. Хистологичният резултат от „ранна“ лезия показва плътна възпалителна инфилтрация, съставена от лимфоцити, макрофаги, плазмени клетки, еозинофили и мастоцити. По-късните етапи се характеризират с леко възпаление и отлагане на колаген (тип I и тип III), простиращ се от ретикуларната дерма до по-повърхностни структури - неотличими от биопсичната находка при пациенти със системна склероза.

Морфеа дълбок подтип (morphea profunda)

Дълбокият подтип на ограничената форма на морфеа (по-рано наричана подкожна морфеа или morphea profunda), включва няколко клинични единици, при които възпаление и склероза се срещат в дълбоката дерма, паникула, фасцията и дори повърхностния мускул. Тя се характеризира с ограничени, склеротични плаки с външен вид на "псевдо-целулит". Лезиите често са хиперпигментирани, но поради по-дълбокото ниво на възпаление те нямат други промени в цвета, типични за повърхностния подтип. Като усложнение на пансклеротичната морфеа се наблюдават хронични язви, които могат да еволюират в плоскоклетъчен карцином.

Генерализирана морфеа

Генерализираната форма на морфеа се характеризира с ангажиране на голяма част от кожната повърхност с многобройни индурирани плаки с хиперпигментация и честа мускулна атрофия. Тя представлява приблизително 15% от всички регистрирани случаи на морфеа.

Диагностични критерии:

Най-често използваните диагностични критерии са тези на Takehara и Sato:

1) четири или повече плаки по-големи от 3 см в диаметър, независимо дали са по типа на овални или линеарни лезии

2) ангажиране на две или повече от седем анатомични области на тялото, седемте области са: глава и шия, десен горен крайник, ляв горен крайник, предната част на трупа, задната част на трупа, десен долен крайник

Диагнозата се приема при наличие на критерий 1) и/или критерий 2).

Многобройните лезии на генерализираната форма често варират от хиперпигментирани до сребристи на цвят. За разлика от системната склеродермия, пациентите нямат склеродактилия, феномен на Raynaud, капиляроскопски промени. Наличието на разнообразие от антитела: АNA, аnti-Histones, anti-Nucleosomes, U3-RNP, fibrillin, anti- topoisomerase-II, ACL дава основание да се предположи, че морфеята е автоимунно заболяване. В допълнение, профилът на цитокините от лезиите включва активиране на ТH2 (T-helper type 2) и свръхекспресия на профибротични цитокини, като трансформиращ растежен фактор β (TGF- β) и произхождащ от съединителната тъкан растежен фактор, подобен на профила, наблюдаван при системна склероза. Растежният фактор на съединителната тъкан е разтворим медиатор, който усилва и удължава профибротичните ефекти на TGF- β. Крайният резултат от ендотелното увреждане и възпалителната каскада е повишено отлагане на колаген и извънклетъчeн матрикс. Други предложени патофизиологични механизми в морфеата включват образуването на антиматриксни металопротеиназни антитела, както и повишена експресия на инсулиноподобен растежен фактор, който подобрява производството на колаген.

Линейна склеродермия

Линейната склеродермия се разглежда в някои класификациии като форма на морфеа (линейна морфеа), но имайки предвид нейните клинични и морфологични характеристики, е прието да се разглежда като отделна нозологична единица. Тя се диагностицира най-често при деца и юноши, като представлява повечето случаи на локализирана склеродермия. Линейната склеродермия се характеризира с хипо- или хиперпигментни, уплътнени линейни плаки, които най-често са единични, едностранни в 75-95% от случаите, обикновено в областта на крайниците. По-старите лезии могат да бъдат атрофични или склеротични. Промените обхващат дълбоката дерма, подкожната мастна тъкан, мускулите и костите и са причина за значителни деформации. Ангажирането на лицето и скалпа от линейната склеродермия се нарича „en coup de sabre” и се свързва със синдрома на Parry – Romberg (хемифациална атрофия на тъканите под челото с малко участие на кожата). "Еn coup de saber", се характеризира с линейна, атрофична депресия, засягаща фронтопариеталния аспект на лицето и скалпа. При участие на скалпа се установява алопеция, като в този вариант може да се наблюдава загуба на вежди и мигли.

Прогресивната хемифациална атрофия, известна също като синдром на Parri-Romberg, представлява тежка, сегментна форма на черепно-фациална линейна склеродермия. За разлика от "en coup de saber", първичната аномалия се намира в подкожната мазнина, мускулите и костите. Въпреки, че кожата обикновено не се укрепва или не се обвързва, приблизително 71% от пациентите проявяват кожна склероза, напомняща "en coup de saber".

Двете състояния („en coup de sabre” и синдрома на Parry – Romberg) могат да се асоциират с отклонения в ЦНС, очния и зъбния статус. Епилептични припадъци се наблюдават при 13% от пациентите с двата синдрома според някои автори.

|Таблица 2. Сравнение между локализираната склеродермия и прогресивната системна склероза (M. Mayes et al., 2011) |

|Клинични прояви |Локализирана склеродермия |Прогресивна системна склероза |

|Кожни прояви |Плаки или линеарно кожно уплътнение |Склеродактилия ± проксимална склеродермия |

|Синдром на Рейно |- |+ |

|Дигитални исхемични промени |- |+ |

| | |(дигитални улцерации, загуба на върховете на |

| | |пръстите) |

|Засягане на вътрешни органи |- |+ |

|Антинуклеани антитела |(+) ≥ 50% от болните |(+) ≥ 90% от болните |

|Склеродерма-специфични антитела |- |(+) в около 60% от болните |

|Хистологична находка |Отлагане на колагенови депозити в дермата |Отлагане на колагенови депозити в дермата |

Подходът към системна склероза (SSc) се промени през годините с нарастващ акцент върху много ранната диагностика на заболяването. Всички класификации разграничават ограничената кожна SSc, от дифузната, SSc, като това разделение на подгрупи е полезно в клиниката практика, но не включва много ранните симптоми в началното развитие на болестта. Поради недостатъчната чувствителност на критериите от 1980 г. и напредъка в познанията за SSc, Американският колеж по ревматология (ACR) и Европейската лига срещу ревматизма (EULAR) създадоха комитет за предоставяне на съвместно предложение за нови критерии за класификация за SSc. Целите са да се разработят критерии, които 1) включват по-широк спектър на SSc, включително пациенти, които са в ранен и късен етап на болестния процес; 2) включват васкуларни, имунологични и фибротични прояви; 3) са приложими в ежедневната клинична практика и 4) са в съответствие с критериите, използвани за диагностициране на SSc в клинична практика.

Въпреки приетите през 2013 година ACR/EULAR класификационни критерии за SSc, за много ранните форми на болестта, остават актуални предложените от EUSTAR (European League Against Rheumatism Scleroderma Trial and Research) през 2011 година.

Критерии на EUSTAR (2011 година):

Kритериите, за които се счита, че имат висока клинична значимост за много ранната диагностика на SSc:

1. Феномен на Рейно

2. Дифузно оточни пръсти (puffy swollen fingers), с прогресия към склеродактилия

3. Абнормна капиляроскопска находка със склеродермна картина

4. Позитивни анти-центромерни антитела

5. Позитивни анти-топоизомераза-1 антитела.

Критериите, считани за водещи до ранно насочване:

1. Феномен на Рейно

2. Puffy fingers

3. Позитивни ANA.

Предпочитани диагностични средства за диагностициране на пациент с много ранна SSc са достъпните специфични антитела – анти-центромери и анти-топоизомераза-1 и капиляроскопия на нокътното ложе.

Причината за диагностициране на много ранна SSc се основава на предположението, че използването на тези критерии ще доведе до по-ранна диагностика и по-ранно лечение на SSc, което би трябвало да подобри дългосрочните резултати от терапията при болните от SSc. Употребата на критериите в ежедневната практика има за цел чрез по-ранен, по-лесен и по-надежден скрининг на лица в риск, да се диагностицира много ранна SSc и да се намали икономическата тежест на това заболяване, както и да се подобри качестовото на живот на пациентите.

Класификационни критерии на ACR/EULAR (2013 година) при системна склероза (таблица 3).

|Таблица 3. Класификационни критерии на ACR/EULAR (2013) при системна склероза |

|Критерий |Подкритeрий |Score |

|Уплътнение на кожата (склеродермия) на пръстите на ръцете, |- |9 |

|простиращо се проксимално от метакарпофалангеалните стави | | |

|(достатъчен критерий) | | |

|Уплътнение на кожата на пръстите |Puffy fingers |2 |

|(взема се впредвид само по-високия score) |Склеродактилия на пръстите (дистално от |4 |

| |метакарпофалангеалните стави, но проксимално от | |

| |проксималните интерфалангеални стави) | |

|Лезии по върха на пръстите |Дигитални улцерации по върха на пръстите |2 |

|(взема се впредвид само по-високия score) |Точковидни белези по върха на пръстите |3 |

|Телеангиектазии |- |2 |

|Абнормна капиляроскопска картина |- |2 |

|Пулмонална артериална хипертония и/или интерстициална |Пулмонална артериална хипертония |2 |

|белодробна фиброза |Интерстициално белодробно заболяване |2 |

|Синдром на Рейно |- |3 |

|Положителни склеродерма-свързани антинуклеарни антитела |Антицентромерни (анти-CENT) Ат |3 |

|(антицентромерни, антитопоизомеразни (анти-Scl-70), анти-РНК |Антитопоизомеразни (анти-Scl-70) Ат |3 |

|полимераза III |Антитела срещу РНК полимераза ІІІ |3 |

|(максималния score е 3) | | |

*Тези критерии не са приложими при болни, при които кожното уплътнение не е засегнало пръстите, както и при болни със склеродерма-подобни заболявания (нефрогенна склерозираща фиброза, генерализирана морфея, еозинофилен фасциит, диабетна склеродерма, склеромикседем, порфирия, еритромиалгия, lichen sclerosis, graft-versus-host disease).

*При болни с общ скор ≥ 9 се поставя диагноза системна склероза.

В съвременните клаификационни критерии са включени и склеродерма-свързаните антинуклеарни антитела.

Антитела при системна склероза: Антителата, позитивиращи се при системна склероза се разделят на две групи. В първата група са включени автоантитела, за които е установено, че имат пряка патогенетична роля, тъй като участват в процеса на тъканно увреждане при системна склероза (таблица 4).

|Таблица 4. Автоантитела, участващи в патогенетичния процес при системна склероза |

|(J. Varga et al., 2011) |

|Автоантитела Таргетни антигени |

|Анти-ендотелни Ат |Ендотелни клетки |

|Анти-фибробластни Ат |Мембраната на фибробластите |

|Анти-колагеназа Ат |Матриксни металопротеинази |

|Анти-PDGFR (рецептор на тромбоцит-свързания растежен |Повърхностен клетъчен рецептор на PDGF |

|фактор) | |

|Анти-фибрилин-1 |Извънклетъчни микрофибрили |

Другата група включва антитела насочени срещу различни нуклеарни структури (Scl-70; CENT; Ku; RNA polymerase I; RNA polymerase III; U1RNP; нуклеоларни протеини – U3RNP, Th/To, PM/Scl) или това е групата на антинуклеарните антитела. Приблизително 96% от болните със системна склероза имат положителни антинуклеарни антитела (ANA), изследвани чрез индиректна имунофлуоресцения. От своя страна склеродерма-свързаните антинуклеарни антитела могат да се разделят на: склеродерма-специфични и склеродерма-асоциирани антитела.

▪ Склеродерма-специфични Ат – анти-Scl-70, анти-CENT, анти-РНК полимераза ІІІ, анти-U3RNP, анти-Th/To Ат

▪ Склеродерма-асоциирани Ат – анти-PM/Scl, анти-Ku, анти-U1RNP, анти-Ro52, анти-Ro60 Ат

При 60-70% от пациентите със системна склероза се позитивира едно от трите най-често срещани антитела при системна склероза - антицентромерни (анти-CENT) Ат, антитопоизомеразни (анти-Scl-70) Ат или антитела срещу РНК полимераза III, включени като критерия в съвременните класификационни критерии (таблица 5).

|Таблица 5. Склеродерма-специфични антитела и асоциираните с тях клинични прояви |

|(M. Mayes et al., 2011) |

| |анти-CENT Ат |анти-Scl-70 Ат |анти-РНК полимераза III Ат |

|Ограничена форма на склеродермия |+++ |++ |++ |

|Дифузна форма на склеродермия |+ |+++ |+++ |

|Интерстициално белодробно заболяване |+ |+++ |++ |

|Ренална криза |+ |++ |+++ |

|Пулмонална артериална хипертония (PAH) |+++ | | |

| |продължителен ход на |не е установена връзка |не е установена връзка |

| |болестта | | |

Легенда: рядко +

по-малко характерни ++

характерни +++

Склеродерма-специфичните антитела имат предиктивна стойност по отношение степента и вида на кожно засягане (дифузно или ограничено), вида на органните поражения и изхода на болестта.

Допълнително антителата при системна склероза могат да се разделят на две основни групи – Ат, специфични за дифузната форма на склеродермия и Ат, специфични за ограничената форма (фигура 2) т.е. при болните със склеродермия освен клинична, може да бъде направена и имунологична класификация.

[pic]

Фигура 2. Връзка между типа кожно ангажиране и различните антитела при системна склероза (K. Ho et al., Arthritis Res Ther, 2003)

Склеродерма-асоциираните Ат (анти-PM/Scl, анти-Ku и анти-U1RNP) Ат се срещат главно при болни с припокриващи синдроми или припокриващи ревматични заболявания, обединяващи клинични прояви и симптоми, характеризиращи различните системни заболявания на съединителната тъкан като миозит, системна склероза, системен лупус еритематодес.

Доказана е връзка между склеродерма-свързаните антитела и прогнозата на болестта (фигура 3).

[pic]

Фигура 3. Прогноза и склеродерма-асоциирани антитела (K. Ho et al., Arthritis Res Ther, 2003)

Описаните автоантитела, установените честоти при системна склероза и съответните клинични асоциации са обобщени в таблица 6.

|Таблица 6. Честота на склеродерма-свързаните антитела и съответните клинични асоциации (S. Nihtyanova et C. Denton, Nat. Rev. Rheumatol., 2010) |

|Антитела Честота (%) Клинични асоциации |

|Анти-CENT Ат |16-39% |lcSSc; пулмонална артериална хипертония без белодробна |

| | |фиброза; |

| | |протективна роля за склеродермна ренална криза и белодробна |

| | |фиброза |

|Анти-Scl-70 (анти-topo I) Ат |9-39% |dsSSc>lsSSc; |

| | |белодробна фиброза; изразена дигитална васкулопатия |

|Анти-РНК полимераза |4-25% |dsSSc; |

|(анти-RNAP) Ат | |склеродермна ренална криза |

|Анти-Th/To Ат |1-7% |lcSSc; |

| | |белодробна фиброза; |

| | |пулмонална артериална хипертония |

|Анти-U3RNP Ат |1-6% |dsSSc>lsSSc; |

| | |мускулно засягане (миозит/миопатия) |

| | |пулмонална артериална хипертония |

|Анти-PM/Scl Ат |0-6% |Припокриващ синдром – миозит; артрит |

| | |Белодробна фиброза |

|Анти-Ku Ат |1-3% |Мускулно и ставно ангажиране |

|Анти-U1RNP Ат |5-35% |Припокриващи синдроми |

|Анти-U11/U12RNP Ат |1.6-5% |Белодробна фиброза |

lSSc – ограничена форма на системна склероза; dsSSc – диузна форма на системна склероза.

Диференциална диагноза на системната склероза е широка и включва голямо разнообразие от заболявания и състояния, които протичат с хронично уплътнение на кожата (таблица 7).

|Таблица 7. Диференциална диагноза на състоянията, протичащи с хронично кожно уплътнение (R. Simms et al., 2011) |

|Системна склероза |Ограничена системна склероза |

| |Дифузна системна склероза |

| |Припокриващи синдроми |

| |Болест на Sharp |

| |Системна склероза/Полимиозит – „склеромиозит” |

| |Системна склероза/Ревматоиден артрит |

| |Системна склероза/системен лупус еритематодес |

|Локализирана склеродерма |Морфея |

| |Линеарна склеродерма |

|Склередема |Склередема на Buschke |

| |Диабетна склередема |

| |Склередема при новородени |

|Склеромикседем |Извънклетъчни муцинови депозити в кожата и вътрешните органи |

| |Асоциира се с продукция на моноклонални IgG протеини |

|Еозинофилни синдроми |Еозинофилен фасциит (дифузен фасциит с еозинофилия, болест на Schulman) |

| |Еозинофилия-миалгия синдром |

| |Toxic oil syndrome |

|Метаболитни заболявания |Porphyria cutea tarda |

| |Фенилкетонурия |

| |Синдром на Werner |

| |Акромегалия |

|Псевдосклеродерма |Локална апликация на витамин К, блеомицин, петназоцин |

|Нефрогенна системна склероза |Прогресивна системна фиброза при болни с end-stage бъбречна недостатъчност |

|Chronic graft-versus host disease |Алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки |

|(GVHD) | |

|Редки заболявания |Пахидермопериостит |

| |POEMS (полиневропатия, органомегалия, ендокринопатия, моноклонална гамапатия) |

|Таблица 8. Отличителни черти между склеродермия и някои склеродерма-подобни състояния (R. Simms et al., 2011) |

|Заболяване |Кожни промени и |Не-кожни прояви |Хистопатологична |Други прояви |

| |разпространение | |характеристика | |

|Локализирана склеродермия |Аморфни плаки (морфея), |- |Мононуклеарни инфилтрати, |Често се среща при |

| |линеарно уплътнение на лице, | |колагенови депозити в дермата |деца, линеарната форма |

| |крайници, пръстите не са | | |– “en coup de sabre” |

| |засегнати | | |или Parry Romberg |

| | | | |синдром, често се |

| | | | |позитивират Ат |

|Склередема |Кожно уплътнение в областта |Рядко |Оточни колагенови снопчета, |- |

| |на торс, гърба, шията | |муцинови депозити | |

|Склеромикседем |Уплътнение, склеродактилия, |Рядко |Ексцеивно отлагане на муцинови|Повишен серумен |

| |микростомия | |депозити в дермата |парапротеин (особено |

| | | | |IgG-λ) |

|Нефрогенна системна склероза|Крайници, пръсти, симетрично |Често (мускули, фасции, бял |Пролиферация на фибробласти, |- |

| |засягане |дроб) |муцинови депозити | |

|Еозинофилен фасциит |Крайници, торс, пръстите не |Рядко, |Колагенови депозити в дермата |Често периферна |

| |са засегнати |(мускули/миозит) |и хиподермата, епидермиса не е|еозинофилия |

| | | |засегнат, евентуално | |

| | | |възпаление в мускулите | |

Оценка на болестната активност на системната склероза в ежедневната ревматологична практика (таблица 9).

|Таблица 9. Оценка на болестната активност |

|Органна локализация |Използани в ежедневната клиничната практика методи за оценка на болестната активност |

|Кожа |Модифициран Rodnan skin score |

|Сърце |Ехокардиография |

| |Дясностранна сърдечна катетаризация |

| |6-минутен тест с ходене (6MWT) |

|Бял дроб |Функционално изследване на дишането с дифузия на газове |

| |Високоразделителна компютърна томография |

|Бъбрек |Креатининов клирънс |

| |Мониториране на артериалното налягане |

| |Серумен креатинин |

|Дигитални улцерации |Активно търсене на язви по върховете на пръстите |

|Мускулноскелетна система |Изследване на серумни нива на креатинфосфокиназа |

| |Брой болезнени стави |

|Биомаркери |Провъзпалителни показатели – СУЕ, СРП, фибриноген |

| |Серумен BNP/NT-Pro BNP (N-terminal brain natriuretic peptide) |

Скрининг за пулмонална хипертония (C. Denton, 2011)

Алгоритъм за стадиране и поведение при интерстициална белодробна фиброза (C. Denton, 2011)

Легенда: ВК – витален капацитет; ФИД – функционално изследване на дишането; HRCT – високоразделителна компютърна томография

Алгоритъм за поведение при склеродермна ренална криза (V. Steen, 2011)

Модифициран Rodnan skin score

Оценява се степента на кожно уплътнение в 17 области, използвайки скала от 0-3, съответно:

0-нормална кожа

1-леко уплътнение

2-умерено уплътнение

3-тежко уплътнение

След което се сумира общ брой точки, максималния брой точки – 51т. (17 области х 3)

Лечение на прогресивната системна склероза

Прогресивната системна склероза е системно заболяване на съединителната тъкан, което трудно се поддава на лечение. Лечението при склеродермия се основава на сигурна диагноза, определяне подвида на прогресивната системна склероза съобразно имунологичния профил, стадия на болестта, органните полажения, както и наличието на припокриващи клинични прояви. Лекарствените средства при системна склероза включват:

▪ Имуномодулаторна и антифибротична терапия или това са болестопроменящи лекарствени средства

▪ Лекарствени средства използвани при различните органни поражения.

Алгоритъм за лечение на прогресивната системна склероза

Медикаменти при прогресивна системна склероза

I. Имуномодулаторна терапия

1. Cyclophosphamide (Endoxan®, Cytozar®)

1.1. Механизъм на действие

- води до дозозависима лимфопения, което се осъществява чрез Т- и В-лимфоцитна деплеция

- уврежда функцията на макрофагите

- повлиява генната транскрипция, което води до намаляване на продукцията на автоантитела

1.2. Ефективността на Cyclophosphamide e доказана при:

- SSc-асоциирана белодробна фиброза

- дигитални улцерации

2. Mycophenolate mofetyl (MMF), (Cellcept®)

2.1. Механизъм на действие

- инхибира инозин-5´-монофосфат дехидрогеназа, подтиска пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите, респективно клетъчно-медиирания и хуморален имунен отговор

2.2. Доказана ефективност върху кожните (склеродерма) и белодробните (фиброза) прояви при болни с прогресивна системна склероза.

3. Methotrexate

3.1. Механизъм на действие

- инхибира ензима дихидрофолат редуктаза, което от своя страна води до подтискане синтезата на ДНК

3.2. В доза 15 mg седмично, приет перорално или парентерално (подкожно, мускулно) е ефективен по отношение на кожното ангажиране (склеродерма), както и при артрит, миозит в хода на прогресивна системна склероза.

4. Rituximab (Mabthera®)

4.1. Механизъм на действие

- моноклонално анти-CD20 антитяло, води до деплеция на В лимфоцитите

4.2. В доза 375 mg/m2 в четири поредни седмици на първи и шести месец има добър ефект по отношение на кожното уплътнение и белодробните вентилаторни показатели – форсиран витален капацитет и дифузионен капацитет.

5. Cyclosporine

5.1. Подтиска Т-клетъчната активация

5.2. Доказана ефективност при агресивна дифузна склеродермия

5.3. Най-често срещаната странична проява е нефротоксичност.

6. Интравенозни имуноглобулини (IVIG) – 2 gr/kg IVIG в шест поредни месеца

7. Плазмафереза, фотофереза при дифузна кожна склеродермия

8.Високи дози имуносупресивни медикаменти автоложна трансплантация на стволови клетки.

9. Rapamycin – подтиска IL-2 зависимата Т-клетъчна пролиферация.

II. Антифибротични медикаменти

1. Interferon α и Interferon γ

1.1. Interferon α – установено, че е неефективен при болни с ранна дифузна склеродермия (както върху кожните, така и върху белодробните прояви)

1.2. Interferon γ – умерен ефект върху кожните прояви (склеродерма) при болни със системна склероза

2. D-penicillamine (Cuprenil®)

2.1. Механизъм на действие

- антифибротичен ефект, който се обуславя от това, че блокира свързването на колагеновите влакна

- имуномодулиращ ефект?

2.2. Ефективност

- ефектът му е доказан в редица неконтролирани клинични проучвания при болни с ранна бързопрогресираща склеродермия. Установява се: 1. подобрение в кожните прояви 2. намаляване на смъртността 3. намаляване честотата на реналните кризи.

3. Рекомбинантен човешки релаксин – намалява синтезата на колаген тип I от фибробластите.

4. Minocycline.

5. Pirfenidone

5.1. Механизъм на действие – блокира активирането на TGF-β, както и фибробластния растежен фактор в белия дроб.

5.2. Ефективен при идиопатична белодробна фиброза, не е прилаган при болни със склеродермия.

6. Тирозин киназни инхибитори – Imatinib

6.1. Механизъм на действие – инхибира TGF-β, което води до намаляване синтезата на екстрацелуларни матриксни протеини от фибробластите.

6.2. По отношение на ефективността е установено, че подобрява модифицирания Rodnan skin score, както и белодробната функция.

7. Tocilizumab (RoActemra) – клинични проучвания сред болни с ранна, дифузна склеродермия.

|Таблица 10. Медикаменти, прилагани при болни със склеродермия и степен (ниво) на доказателства |

|Лекарствени средства |Степен (ниво) на доказателство |

|Имуномодулаторна терапия |

|Cyclophosphamide |A |

|Methotrexate |A |

|Mycophenolate |B |

|Rituximab |A, B |

|Имуноаблация |А, С |

|(високи дози Cyclophosphamide и последваща транспланцаия на | |

|стволови клетки) | |

|Cyclosporine |C |

|Интравенозни имуноглобулини |С |

|Фотофереза |А |

|Rapamycin |A |

|Антифибротична терапия |

|Interferon-α |A |

|Interferon-γ |C |

|D-penicillamine |A, B |

|Relaxin |A |

|Minocycline |B, C |

|Halofuginone |C |

|Pirfenidone |A |

|Imatinib |B |

|Ниво А: Рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания; кохортни проучвания |

|Ниво В: Ретроспективни, Експлоративни кохортни проучвания, екстраполация на резултатите от ниво А |

|Ниво С: Серия от случаи; екстраполация на резултатите от ниво В |

|Ниво D |

III. Кортикостероиди при прогресивна системна склероза

Прилаганата доза кортикостероид при болни със склеродермия се определя от активността на болестта, степента на кожно ангажиране, оценено чрез модифицирания Rodnan skin score, висцералните прояви и опита на лекаря.

|Таблица 11. Различни дозови режими на кортикостероидите и най-честите нежелани лекарствени реакции |

|Дозов режим |Най-чести нежелани лекарствени реакции |

|1. Пулсова терапия с кортикостероид |артериална хипертония |

|≥ 250 mg дневно за 1-5 дни, обикновено 0.5 – 1 gr дневно, |невропсихиатрични прояви |

|приложен венозно за 1-3 дни, 1 х месечно, след което терапията |ритъмни нарушения |

|се продължава с КС 30 – 60 mg дневно |миалгии/артралгии |

|2. Много висока доза кортикостероид |психози |

|≥ 100 mg дневно, приложен венозно, в разделен прием, за не |риск от тежки, усложнени инфекции |

|повече от 1-2 седмици | |

|3. Висока доза кортикостероид – 1 mg/kg за 2-4 седмици, след |белези на медикаментозен хиперкортицизъм (синдром на Cushing) – атрофия на кожата, акне |

|което намаляване на дозата с 10% на седмица |артериална хипертония |

|> 30 mg и ≤ 100 mg дневно, приложен венозно или перорално |хипокалиемия, хиперлипидемия, хипергликемия |

| |остеопороза, остеонекроза |

| |глаукома, катаракта |

| |риск от инфекции |

| |безсъние, психоза |

| |подтискане на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос |

| |акцелелирана атеросклероза |

|4. Средна доза кортикостероид – 0.25 – 0.5 mg/kg дневно за 2-4 | |

|седмици, приложен венозно | |

|> 7.5 mg и ≤ 30 mg дневно, приложен венозно или перорално | |

|5. Ниска доза кортикостероид |остеопороза, остеонекроза |

|≤ 7.5 mg, приложен перорално |подтискане на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос |

| |инфекции, с по-ниска честота в сравнения с по-високите доси КС |

|Алтерниращ режим |намаляване на нежеланите лекарствени реакции |

| |среща се остеопороза |

Препоръки на EULAR/EUSTAR за лечение на различните органни локализации при прогресивната системна склероза. Препоръките се основават на комбинация от доказателства, установени в проведени рандомизирани клинични проучвания и приети консенсуси.

1. Феномен/Синдром на Рейно

Феноменът на Рейно (ФР) е клинична изява на вазоспазъм на малките артерии и артериоли, характеризиращ се с трифазна цветна реакция на пръстите на ръцете и стъпалата, а понякога и на ушите или носа. Първоначално се проявява с исхемия, впоследствие асфиксия и реактивна хиперемия с промени в цвета на кожата от побеляване до посиняване и накрая почервеняване при възстановяване на кръвотока, предизвикани от студ или емоционален стрес. Характерна е рязката демаркация между засегнатата и незасегнатата от пристъп на вазоспазъм зона. 

Феноменът на Рейно се класифицира като първичен, при липсата на основно заболяване или анатомична аномалия (болест на Рейно). Вторичен ФР (синдром на Рейно) се наблюдава при някои ревматични заболявания: системен лупус еритематозус (СЛЕ), прогресивна системна склероза (ПСС), полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ), ревматоиден артрит (РА), васкулити, смесена съединително тъканна болест (ССТБ).

Феноменът на Рейно се установява при 10% от популацията, като засяга 20% до 30% от младите жени, в съотношение жени : мъже – 9:1. Първите симптоми на заболяването обикновено се проявяват през пубертета, при млади момичета, които имат фамилна предиспозиция.

1.1. Първичен феномен на Рейно

За поставяне на диагнозата първичен ФР се използва Международния консенсус за диагностични критерии - Maverakis et al. от 2014 година.

Диагностични критерии:

1. Вазоспастични атаки, предизвикани от студова експозиция или емоционален стрес.

2. Нормална капиляроскопска картина.

3. Липса на дигитални улцерации и гангрени, склеродактилия, калциноза, фиброза на кожата.

4. Липса на системно заболяване на съединителната тъкан.

5. Отрицателни или антинуклеарни антитела (ANA) в нисък титър;

Болестта на Рейно е много по-често срещана при жените, отколкото при мъжете. Вазоконстрикторните ефекти на естрогена могат да се дължат и на тонизиращия ефект на хормона върху предаването по симпатичния нерв, пряк ефект върху адренергичната сигнализация и/или усилване на адренергичния отговор от вазоконстрикторни простаноиди.

Ендотелът участва активно в регулирането на съдовия тонус директно, като обработва сигнали от най-малко пет различни адренорецепторни подтипа ((2А/D, (2C, (1, (2, (3) или чрез освобождаване на азотен оксид. Вазоконстрикция, предизвикана от постсинаптични (2-адренорецептори, е силно повлияна от експозицията на студ при пациенти с феномен на Raynaud. . Установена е връзка между повишен контрактилен отговор към (2C агонисти и повишена активност на протеина тирозин киназа и тирозиново фосфорилиране. По-голямо вътреклетъчно фосфорилиране на тирозин в отговор на студова експозиция е открито в артериолите както на пациенти с първичен ФР, така и при вторичен ФР. Повишени плазмени нива на ендотелин-1 се откриват при пациентите с ПСС в сравнение с тези с първичен ФР. Освен свойствата си на вазоконстриктор, е потвърдено, че ендотелин-1 насърчава фиброза при пациенти със склеродермия. Доказано е, че нивата на други вещества, произвеждани от ендотелиума, са абнормни при пациенти с вторичен феномен на Рейно. Те включват повишени нива на ендотелин-1, ангиотензин 2 (при дуфузна склеродермия, но не и при огранична), протромботичен фактор VIII/von Willebrand, както и активатори на коагулационния път и маркери на нарушена фибринолиза. Това може да предполага, че ендотелът играе важна роля в патогенезата на вторичния феномен на Рейно чрез насърчаване на вазоконстрикция и тромбоза.

Централната симпатична система има определена роля в патогенезата на ФР, защото локалната вибрация приложена върху едната ръка предизвиква вазоконстрикция в другата, която се премахва от проксимална блокада на нервите. Освен това, вазоконстрикцията предизвикана от емоционален стимул (стрес) е докладвана от множество автори при пациенти с феномен на Рейно, което предполага компонент на централната нервна система.

1.2. Вторичният феномен на Рейно (синдром на Рейно) се характеризира с по-късна възраст на изява, обикновено след 30 години, като при пациентите се установяват стигми в клиничната картина, насочващи към системно автоимунно заболяване, наличие на трофични промени по пръстите на крайниците, специфични автоантитела, патологична капиляроскопска находка. Сред ревматичните заболявания най-висока е честотата на синдром на Рейно при прогресивна системна склероза (90-95% от случаите), като обикновено предхожда с години изявата на заболяването, характеризира се с тежко протичане и развитие на дигитални улцерации. Капиляроскопската находка при ПСС се характеризира с наличието на дилатирани и гигантски капиляри, хеморагии, аваскуларни зони и неоангиогенеза.

M. Cutolo et al. описва три стадии на капиляроскопски промени в SSc:

1. "Ранен" (Пресклеродермия) – запазено разположение на капилярите, без аваскуларни зони, поява на няколко дилатирани и/или гигантски капиляри и няколко хеморагии.

2. "Активен“ - промените в този стадий включват по-голям брой гигантски капиляри и хеморагии, умерено редуциран брой капиляри и в някои случаи дифузен перикапилярен оток.

3. "Късен" - тя се характеризира с обширни аваскуларни области, тежко капилярно преустройство на капиляроскопското поле и разклонени капиляри.

При поставяне на диагнозата феномен на Рейно е изключително важно отдиференцирането на първичния от вторичния при ревматични заболявания. Необходими са допълнителни изследвания: капиляроскопия, острофазови показатели, АNA.

В таблица 12 са представени медикаменти, използвани за лечение на синдром на Рейно и дигитални улцерации при болни с прогресивна системна склероза.

|Група медикаменти |Примерни медикаменти |Коментар |Ниво на доказателство |

|Медикаменти при синдром на Рейно |

|Калциеви блокери |Nifedipine, Amlodipine, |Различен отговор към различните медикаменти, бавното |А |

| |Diltiazem |титриране на дозата намалява честотата на страничните | |

| | |реакции | |

|АСЕ инхибитори |Quinipril |Няма доказателства за ефективност |А |

|АТ-1 блокери |Losartan |Ефективен в клинични проучвания, неефективен в |А |

| | |клиничната практика | |

|5-НТ антагонисти |Ketanserine |Ограничено приложение |А |

|Селективни инхибитори на |Fluoxetine |По-слаб вазодилататорен ефект в сравнение с калциевите |А |

|серотониновия реъптейк | |блокери | |

|Медикаменти при дигитални улцерации |

|Фосфодиестеразни инхибитори |Sildenafil, Tadalafil |Подобрение в проявите на синдрома на Рейно и на |А |

| | |дигиталните улцерации | |

|Парентерални вазодилататори |Iloprost, Prostaglandin |Ефективни при дигитални улцерации |В, С |

| |E, Treprostinil | | |

|Ендотелинови рецепторни |Bosentan |Предпазва от развитието на нови улцерации |А |

|антагонисти | | | |

|Статини | |Намаляват честотата на дигитални улцерации |А |

|Други средства при дигитални | |Локални и системни антибиотици, дебридман, аналгетици, | |

|улцерации | |използване на заздравяващи техники | |

|Хирургични интервенции – дигитална симпатектомия, симпатектомия с ботулинов токсин (Botox), дебридман. |

|Ниво А: Рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания; кохортни проучвания |

|Ниво В: Ретроспективни, Експлоративни кохортни проучвания, екстраполация на резултатите от ниво А |

|Ниво С: Серия от случаи; екстраполация на резултатите от ниво В |

|Ниво D |

І. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързана васкулопатия.

1. Синдром на Рейно

a) Дихидропиридинови Ca2+ антагонисти

▪ Nifedipine – като медикамент на първи избор; в доза 3 х 10-20mg до максимална доза от 30-60 mg; намалява честотата и тежестта н исхемичните атаки.

b) Венозни и перорални простаноиди

▪ Iloprost – 0.5-2 ng/kg/min инфузия в 3-5 последователни дни или 2 х 50-100μg перорално приложение.

c) Периферни вазодилататори

d) Антиагреганти – Clopidogrel, Aspirin

Дихидропиридинови Ca2+ антагонисти са лекарствено средство на първи избор при склеродерма-свързания синдром на Рейно. При неуспех от тяхното приложение се препоръчват интравенозни простаноиди.

2. Дигитални улцерации

a) Iloprost – 0.5-2 ng/kg/min инфузия в 3-5 последователни дни; ускорява

оздравяването на дигиталните улцерации, както и предпазва от формирането на нови язвички.

b) Bosentan – двоен ендотелинов рецепторен антагонист; в доза 2 х 62.5 mg дневно за 4 седмици, след което 2 х 125 mg; предпазва от развитието на нови улцерации.

Bosentan се препоръчва при дифузна системна склероза с дигитални улцерации, при липса на ефект от приложението на простаноиди.

|Препоръки |Сила на препоръката |

|І. Склеродерма-свързана дигитална васкулопатия |

|Мета-анализ за приложението на дихидропиридинови Ca2+ антагонисти и мета-анализ за приложението на венозни |А |

|простаноиди. Nifedipine и интравенозно приложение на Iloprost намаляват честотата и тежестта наисхемичните атаки | |

|Дихидропиридинови Ca2+ антагонисти, обикновено Nifedipine, средство на първи избор при SSc-синдром на Рейно, и | |

|интравенозни простаноиди при тежък синдром на Рейно, развил се в хода на прогресивна системна склероза | |

|Две рандомизирани клинични проучвания доказват, че интравенозните простаноиди, конкретно интравенозния Iloprost, са|А |

|ефективни при оздравяването на дигиталните улцерации при болни със SSc. Интравенозните простаноиди трябва да се | |

|използват като средство за лечение на дигиталните улцерации | |

|Две рандомизирани клинични проучвания доказват, че Bosentan предпазва от развитието на нови дигитални улцерации, |А |

|особено при болни с множество язвички по пръстите на ръцете | |

|Bosentan трябва да се използва при дифузна системна склероза с множество дигитални улцерации, след неуспех от | |

|приложението на Ca2+ антагонисти и простаноиди | |

В България според кратката характеристика на продуктите (КХП):

І. Склеродерма-свързана васкулопатия

1. Синдром на Рейно

a) Дихидропиридинови Ca2+ антагонисти – не са показани за лечение на склеродерма-свързан синдром на Рейно според кратката характеристика на продукта.

b) Венозни простаноиди или парентерални вазодилататори

▪ Ilomedin 20 – концентрат за инфузионен разтвор 1ml/0.027mg; 2ml/0.067mg. Прилага се под формата на интравенозна инфузия в доза 0.5-2ng/kg/min. Според КХП е показан за лечение на тежък инвалидизиращ синдром на Рейно.

c) Периферни вазодилататори

▪ Naftidrufuril (Dusopharm) – таблетки 50 mg; препоръчителната дневна доза е 300 mg – 3 x 2 табл.; според КХП e показан за лечение на периферни съдови нарушения, сред които и синдром на Рейно. Лечението може да продължи от 1 до 6 месеца.

▪ Naftidrufuril (Dusodril) – таблетки 100 mg и 200 mg. Според КХП е показан като съпътстващо лечение при синдром на Рейно. Препоръчителната дневна доза 2 х 200 mg дневно за поне 3 месеца.

d) Антиагреганти – Aspirin, Clopidogrel.

2. Дигитални улцерации.

В кратката характеристика на продуктите Ilomedin и Bosentan няма терапевтично показание дигитални улцерации при прогресивна системна склероза.

В клиничната практика в България при дигитални улцерации в хода на прогресивна системна склероза се прилага пулсова терапия с Methylprednisolone 1000 mg и Cyclophosphamide 1000 mg венозно в продължение на 6-12 месеца, както и фракционирани или нефракционирани хепарини.

Белодробна артериална хипертония (БАХ)

Eдно от сериозните усложнения при прогресивна системна склероза това е белодробната артериална хипертония (БАХ). БАХ се среща по-често при ограничена форма на прогресивна системна склероза. Белодробна артериална хипертония (БАХ) е състояние, която протича с наличието на прекапилярна БХ при отсъствие на други причини за такава (като БХ в резултат на белoдробни заболявания).

Функционална класификация на БАХ според СЗО:

▪ Клас І – без ограничаване на физическата активност, обичайната физическа активност не предизвиква умора, гръдна болка и синкоп

▪ Клас ІІ – леко лимитиране на физическата активност, но без проблем при покой, обичайната физическа активност предизвиква умора, гръдна болка и дискомфорт

▪ Клас ІІІ – по-изразено ограничаване на физическата активност, но без задух в покой, подобичайната физическа активност предизвиква умора, гръдна болка и диспнея

▪ Клас ІV – изразени белези на умора, диспнея и гръдна болка при обичайна физическа активност.

Честотата на БАХ при болни с прогресивна системна склероза е между 4,9–38%, средно 16%.

Клиничните сиптоми при БАХ са предствавени от диспнея при усилие (~60% от болните), умора или обща слабост, обща непоносимост към физически усилия. Със задълбочаването на болестта се появява диспнея в покой, гръдна болка (~40%), синкоп (~40%). При неовладяеми клинични прояви на БАХ се развива дясна сърдечна недостатъчност, проявяваща се с отоци по долни крайници, увеличени шийни вени, хепатомегалия, прогресираща умора.

Препоръки за скрининг за БАХ (Шести световен симпозиум по БАХ, 2017 година):

1. Годишен скрининг за БАХ е препоръчителен при асимптомни пациенти със системна склероза и други системни заболявания на съединителната тъкан.

2. Скринингът включва две стъпки – ехокардиография и дясна сърдечна катетеризация при отклонения в средното белодробно артериално налягане.

3. Скриниращата програма за пациентите следва да бъде част от протокол или регистър.

Препоръки за диагностициране на белодробната артериална хипертония

1. Ранното диагностициране на БАХ се извършва чрез следните изследвания:

1.1. Рентгенография на бял дроб, функционално изследване на дишането с дифузия на газове, компютърна томография на гръден кош, за да се оцени белодробната фиброза,

1.2. Измерване на разстоянието, изминато за 6 минути ходене по равна повърхност (6 MWT)

1.3. Доплерова ехокардиография

Потвърждаване на диагнозата се извършва чрез дясна сърдечна катетеризация.

2. В късните стадии на болестта се оценяват:

▪ Нарастваща тежест на задуха

▪ Намаляващ толеранс на физическа активност

▪ Пресипналост

▪ Хемоптизис

Целите на лечението на БАХ:

|Показатели |Цели на лечението |

|Функционален клас |I или II |

|ЕхоКГ/МРТ на сърце |Нормална/близка до нормалната функция на дясна камера |

|Хемодинамика |Нормализиране на дясно-камерната функция |

| |(налягане в дясно предсърдие < 8 mmHg и сърдечен индекс > 2.5 to 3.0 l/min/m2) |

|6MWT |> 380 to 440 m |

|Сърдечно-белодробни тестове |Пикова O2 консумация > 15 ml/min/kg и |

| |вентилаторен еквивалент за CO2 < 45 l/min/l/min |

|Натриуретичен пептид |Нормални стойности |

Препоръки за лечение на белодробната артериална хипертония

1. Симптоматично лечение

1.1. Диуретици - при прояви на дъсна сърдечна недостатъчност

1.2. Непрекъснато дългосрочно подаване на кислород

1.3.Орални антикоагуланти

1.4 Дигоксин.

2. Специфичната терапия при БАХ включва със следните групи лекарства:

|Калциеви антагонисти |Amlodipine, Diltiazem, Nifedipine |

|Простаноиди |Beraprost, Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil, |

|Ендотелин рецепторни антагонисти |Ambrisentan, Bosentan, Macitentan |

|Инхибитори на фосфодиестераза тип-5 |Sildenafil, Tadalafil |

|Разтворим guanylate cyclase-стимулатор |Riociguat |

ІІ. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързана пулмонална артериална хипертония (SSc-PAH).

1. Ендотелинови рецепторни антагонисти

a) Bosentan e компетитивен ендотелинов рецепторен антагонист, с доказана ефективност при белодробната артериална хипертония, развиваща се в хода на прогресивна системна склероза. Препоръчителната дневна доза е 2 х 62.5 mg за 4 седмици, след което 2 х 125-250 mg. Подобрява физическия капацитет, функционалния клас, някои хемодинамични показатели и преживяемостта на болните.

b) Sitaxentan e селективен ETA ендотелинов рецепторен антагонист. Препоръчителната дневна доза 100-300 mg дневно. Подобрява физическия капацитет и функционалния клас на PAH.

c) Macitentan e селективен ЕТА рецепторен антагонист, показан за лечение на БАХ. Установено е, че Macitentan подобрява в дългосрочен план състоянието на БАХ при болни със системни заболявания на съединителната тъкан.

2. Селективни 5-фосфодиестеразни инхибитори

a) Sildenafil е селективен фосфодиестеразен инхибитор, одобрен за лечение на PAH ІІ, ІІІ, ІV функционален клас. В едно рандомизирано клинично проучване е доказана неговата ефективност при SSc-PAH, като се установява подобряване на физическия капацитет, функционалния клас и някои хемодинамични показатели. Препоръчителната доза е 3 х 20 mg, 40 mg, 80 mg, като е показан при болни без достатъчен ефект от Bosentan. Механизма на действие се основа на селективната инхибиция на PDE5, което води до релаксация на гладката мускулатура, особено в белодробните съдове. Това от своя страна предизвиква вазодилатация на белодробните съдове при болни с БАХ, което подобрява средното белодробно артериално налягане, белодробната съдова резистентност и сърдечния индекс.

3. Интравенозен Epoprostenol. Одобрен от FDA за лечение на тежка PAH (ІІІ, ІV функционален клас), прилага се в продължителна инфузия 2 ng/kg/min. Противопоказан е при тежка ЛК систолна дисфункция и белодробен оток.

Интравенозен Iloprost - стабилен простациклинов аналог, алтернатива на приложението на интравенозен epoprostenol, като в някои страни се предпочита, въпреки ниския клас на доказателственост (C, IIa). Препоръчваната доза е между 1 и 5 ng/kg/min, в единични случаи – до 10 ng/kg/min.

Инхалаторен Iloprost.  Установено е, че след единична инхалаторна доза на Iloprost се наблюдава редукция на средното пулмоартериално налягане (СПАН) с 10-20%, което трае 45-60 минути. Кратката продължителност на ефекта изисква чести инхалации (от 6 до 12 пъти дневно), за да се постигне продължителен ефект при дългосрочно приложение. Инхалаторният iloprost показва добра поносимост. Лечението с инхалаторен Iloprost е показан за лечение на БАХ III функционален клас по NYHA. Дозировката е между 6 пъти по 2.5 µg и 9 пъти по 5 µg/дневно.

Beraprost. Този стабилен простациклинов аналог за орално приложение е разрешен за употреба в Япония и Корея при пациенти с първична и вторична БАХ.

Treprostinil – прилага се подкожно или интравенозно. Показан за лечение на болни с БАХ с II-IV функционален клас по NYHA.

4. Riociguat – разтворим гуанилат циклазен стимулатор. Действа синергично с азотния оксид, стимулира разтворимата гуанилат циклаза, като крайния резултат е предизвикване на вазодилатация.

Комбинирано лечение

Комбинираната терапия представлява вариант за противодействие на всички патофизиологични механизми, които са налице при БАХ. Може да се прилага, като се започне лечение едновременно с два (или повече) медикамента или като се добави втори (или трети) медикамент към предишната терапия, която е отчетена като недостатъчно ефективна. Към момента не е известно коя от тези две стратегии е по-добрият избор.

В много случаи едва комбинираното лечение с медикаменти от различни групи води до задоволителни клинични резултати. Може да се очаква, че комбинираното лечение, имащо за цел непрекъснато подобряване на ПАХ, ще се окаже бъдещ стандарт и за целта са стартирани контролирани проучвания. Комбинираното лечение, като първа стъпка в терапевтичната схема, се препоръчва и при декомпенсирана дясностранна сърдечна недостатъчност или при заплашваща мултиорганна недостатъчност (степен на доказатественост C, степен на препоръчителност IIa).

Алгоритъм на лечението от V световен симпозиум по БАХ 2013 г.

[pic]

Комбинираната тепария за лечение на белодробната артериална хипертония може да се представи по следния начин:

[pic]

|Препоръки |Сила на препоръката |

|ІІ. Склеродерма-свързана пулмонална артериална хипертония (SSc-PAH) |

|Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Bosentan подобрява физическия капацитет, функционалния клас и |А/B |

|някои хемодинамични показатели. Показан за лечение на SSc-PAH | |

|Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Sitaxentan подобрява физическия капацитет, функционалния клас и |А/B |

|някои хемодинамични показатели. Също показан за лечение на SSc-PAH | |

|Едно рандомизирано клинично проучване доказва, че Sildenafil подобрява физическия капацитет, функционалния клас и |А/В |

|някои хемодинамични показатели при пулмонална артериална хипертония | |

|Sildenafil може да се използва за лечение на SSc-PAH | |

|Едно рандомизирано клинично проучване доказва, че интравенозния Epoprostenol подобрява физическия капацитет, |A |

|функционалния клас и някои хемодинамични показатели при пулмонална артериална хипертония. Показан при тежка SSc-PAH | |

В България според кратката характеристика на продуктите (КХП):

ІІ. Склеродерма-свързана пулмонална артериална хипертония

1. Ендотелинови рецепторни антагоности

a) Bosentan (Tracleer®) – таблетки 62.5mg и 125mg, започва се 2 х 62.5mg за 4 седмици, след което дозата се повишава на 2 х 125 mg.

2. Селективни 5-фосфодиестеразни инхибитори

a) Sildenafil (Revatio®) – таблетки 20mg. Препоръчителната дневна доза е 3 х 20mg.

ІІІ. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързано кожно ангажиране

1. Меtotrexate. В две рандомизирани клинични проучвания е доказана ефективността на МТХ по отношение кожните прояви, оценени чрез т.нар. Rodnan skin score. Показан за приложение при ранната дифузна склеродермия. Препоръчителната доза е 15 mg/седмично.

|Препоръки |Сила на препоръката |

|ІІІ. Склеродерма-свързано кожно ангажиране |

|Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Metotrexate подобрява кожното засягане при болни с ранна дифузна|А |

|SSc. Не са доказани положителни ефекти върху други органни поражение. | |

|Metotrexate се препоръчва за лечение на кожните прояви при болни с ранна дифузна форма на системна склероза | |

IV. Биологична терапия при прогресивна системна склероза. Очаква одобрение от EMA в близките няколко години на моноклонално антитяло срещу IL-6 (Tocilizumab) при пациенти с прогресивна системна склероза.

В България според кратката характеристика на продуктите (КХП):

ІІІ. Склеродерма-свързано кожно ангажиране

1. В кратката характеристика на Меtotrexate няма терапевтично показание прогресивна системна склероза. Въпреки това основавайки се на препоръките на EULAR/EUSTAR Меtotrexate се използва като имуносупресивна терапия при болни със системна склероза. В клиничната практика се започва с доза 10-15mg/седмично, с повишаване на дозата с 5mg/седмично до достигане на маскимална доза 25-30mg/седмично. Ефектът настъпва между 2-ри и 3-ти месец. Мetotrexate подобрява skin score, оценяващ степента на кожно уплътнение, ефективен при артрит, миозит, развиващи се в хода на системна склероза. Лекарствените форми, присъстващи на пазара са таблетки 2.5 mg; 5 mg; 10 mg и флакони за парентерално приложение 50 mg/5ml; 1000 mg/10ml.

2. D-penicillamine е антифибротичен медикамент, с доказана ефективност върху кожното уплътнение при склеродермия в проведени редица неконтролирани клинчни проучвания. Системната склероза не е включена като терапевтично показание в кратката характеристика на продукта. D-penicillamine не присъства и в препоръките на EULAR/EUSTAR за лечение на прогресивна системна склероза.

ІV. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване.

1. Cyclophosphamide съобразно две рандомизирани клинични проучвания се препоръчва за лечение на интерстициално белодробно заболяване, развиващо се в хода на прогресивна системна склероза. Препоръчителната доза при перорално приложение е 1-2 mg/kg/дневно или при парентерално приложение 600 mg/m2 в 6 поредни месеца. След това лечението се продължава с друг имуносупресор Azathioprine 2.5 mg/kg. Cyclophosphamide повишава тоталния витален капацитет, форсирания витален капацитет, и подобрява качеството на живот при тези болни. Не повлиява дифузионния капацитет за CO.

|Препоръки |Сила на препоръката |

|ІV. Склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване |

|Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Cyclophosphamide трябва да се използва за лечение на |А |

|интерстициално белодробно заболяване, развило се в хода на системна склероза, въпреки неговата токсичност | |

В България според кратката характеристика на продуктите (КХП):

ІV. Склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване

1. Според кратката характеристика на продукта Cyclophosphamide e показан при болни с васкулит и интерстициална белодробна фиброза, фиброзиращ алвеолит развили се в хода на системната склероза. Прилага се в доза 1-2mg/kg/дневно. Лекарствените форми, присъстващи на пазара са таблетки 50 mg; флакони 200 mg и 500mg лиофилизат за инжекционно приложение.

*Според препоръките на EULAR/EUSTAR друг имуносупресивен медикамент, който се използва при интерстициалното белодробно заболяване при склеродермия това е Azathioprine. В нашата страна това терапевтично показание не е включено в кратката характеристика на Azathioprine.

V. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродермна ренална криза

|Препоръки |Сила на препоръката |

|V. Склеродермна ренална криза |

|Липсват рандомизирани клинични проучвания, експертите препоръчват ACE-инхибиторите да се използват за лечение на |С |

|склеродермна ренална криза | |

|Четири ретроспективни проучвания заключват, че стероидите са свързани с повишен риск от развитие на склеродермна |С |

|ренална криза. Болните на кортикостероиди трябва да бъдат внимателно мониторирани за артериалното налягане и бъбречна | |

|функция | |

VІ. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързано засягане на ГИТ

|Препоръки |Сила на препоръката |

|V. Склеродерма-свързано засягане на ГИТ |

|Въпреки липсата на рандомизирани клинични проучвания, експертите препоръчват PPI (инхибитори на протонната помпа) за |В |

|превенция от развитие на гастроезфагеален рефлукс, язви на хранопровода и структури | |

|Въпреки липсата на рандомизирани клинични проучвания, експертите препоръчват прокинетици за лечение на |С |

|склеродерма-свързаните нарушения на мотилитета – дисфагия, гастроезофагеален рефлукс, псевдообструкция и т.н. | |

|Въпреки липсата на рандомизирани клинични проучвания, експертите препоръчват антибиотична терапия при малабсорбция, |D |

|резултат от бактериален свръхрастеж | |

Едно е от характерните усложнения при прогресивната системна склероза е формирането на мекотъканни дистрофични калцификати.

|Лечение на калцинозата при прогресивна системна склероза |

|Лекарствен препарат и дозов режим |Вероятен механизъм |

|Warfarin 1mg/дневно |намалява нивата на калций-свързващите аминокиселини и карбоксиглутаматната |

| |киселина |

| |намалява поглъщането на технеции 99m-дифосфонат, установено сцинтиграфски |

|Colchicine 1mg/дневно |антивъзпалителен ефект |

|Probenecid 250-2000mg/дневно |увеличава бъбречния клирънс на фосфатите |

|Etidronate 10mg/дневно |забавя прогресията на калциевите депозити |

|Alendronate 10mg/дневно |забавя прогресията на калциевите депозити |

|Diltiazem 240mg/дневно |инхибира калциевия инфлукс в клетките |

|Хирургична ексцизия |механично отстраняване на калцификатите |

|Aluminium hydroxide 1.68-2.24 |намалява серумните нива на фосфатите |

|Minocycline 50-100mg/дневно |инхибира матриксните металопротеинази, антибиотичен ефект, редуцира инфлукса на |

| |калция в клетките |

|Локално приложение на кортикостероид в калциевите депозити |потискасе локалното възпаление |

|Анти-TNF инхибитори – 3-5mg/kg |антиинфламаторен ефект |

|Лазерна терапия с СО2 |механично отстраняване на калцификатите |

Еозинофилен фасциит – една особена форма на прогресиввна системна склероза

Представлява системно заболяване, което е резултат от повишено отлагане на фиброзна тъкан в дерма, хиподерма, подкожна мастна тъкан, фасциите и подлежащите мускули.

Болестта протича с ангажиране на фасциите на крайниците (фасции на мишница, предмишница, fascia lata), кожата, вътрешните органи. Клинично болестта може да протича с:

1. Фебрилитет

2. Болка - болката при дифузния (еозинофилен) фасцит е резултат от наличието на възпалителен инфилтрат във фасции, ентези, мускули, подкожие и кожа.

3. Артралгии

4. Миалгии. Пациентите описват мускулна болка по цялото тяло, но акцентът е в горните крайници и бедрата по хода на fascia lata.

5. Артрит.

6. Мускулни контрактури - те са чести в областта на засегнатите фасции.

7. Кожни промени. Дифузният (еозинофилен) фасциит е заболяване, което се представя със скеродермо-подобно кожни изменения. Причина за това е отлагането на големи количества екстрацелуларни матриксни протеини в дермата, хиподермата и подкожната мастна тъкан. Допълнително се ангажират фасциите и регионалниалната мускулатура. Промените се локализират предимно по предмишниците, горната част на ръцете, както и долните крайници в областта на бедрата.

8. Синдром на карпалния тунел. Синдромът е характерен за хронично протичащия дифузен (еозинофилен) фасциит. Дължи се на притискане на медиалния нерв в областта на китката. Постепенно настъпва типичните за синдрома дистрофични промени.

Заболяването протича в три стадия:

I клиничен стадий — регионален оток.

II клиничен стадий — кожата на крайниците придобива вид на "портокалова кора", поради индурация.

III клиничен стадий — ограничен обем от движения, флексионни контрактури и мускулна атрофия.

Принципите на лечението са утвърдени от The European League Against Rheumatism. Фармакологичната терапия при дифузен (еозинофилен) фасцит, включва:

1. Кортикостероиди

Препоръчителната доза е 1 mg/kg за 1 месец, след което постепенно намялаване на дозата. Стандартната терапия продължала от 6 до 24 месеца.

2. Цитостатици и имуносупресори - 5-Fluorouracil, Azathioprine (Imuran), Methotrexate, Cyclosporin A.

3. D-penicillamine.

4. Антималарици

5. Мезенхимни инхибитори - Disulone

Прогнозата при дифузен (еозинофилен) фасцит е благоприятна. При стриктно спазване на терапевтичната схема и установен хигиенно-диетичен режим настъпва дългогодишна ремисия.

Библиография:

1. Amiri et al; Endothelium-restricted overexpression of human endothelin-1 causes vascular remodeling and endothelial dysfunction. Circulation 2004 Oct 12;110 (15):2233-40.

2. Avouac J, Fransen J, Walker UA et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011; 70: 476–481.

3. Badesch DB et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010 Feb;137 (2):376-87.

4. Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest2004;126(1Suppl): 35S-62S.

5. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest2007; 131:1917-28.

6. Baines C, Pradeep K, Belch J. Raynaud phenomenon. Rheumatology; 2015.6; 1213-1218.

7. Block JA, Sequeira W. Raynaud's phenomenon. Lancet; 2001; 357 (9273): 2042–2048.

8. Bolster M. and R. Siver. Clinical features of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1373-1385.

9. Campbell PM and LeRoy EC. Pathogenesis of systemic sclerosis: a vascular hypothesis. Semin Arthritis Rheum 1975; 4: 351-368.

10. Clozel et al; Bosentan-improved cardiopulmonary vascular performance and increased plasma levels of endothelin-1 in porcine endotoxin shock. BR J Pharmacol 1996 Jun; 118 (3): 617–626.

11. Conrad K, Schoesler W,Hiepe F, Fritzler MJ.eds. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Dodeases. A Diagnostic Reference. Pabst Science Publishers, 2007.

12. Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C et. al. Nailfold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. The journal of Rheumatology. 2000; 27; 155-160.

13. Denton C.P. Pulmonary management of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1413-1425.

14. Denton C.P. Assessment of skin involvement in scleroderma. First EULAR/EUSTAR course.

15. D’Angelo WA, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma): a study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969; 46: 428-440.

16. Falanga V, Medsger TA Jr, Reichlin M, Rodonan GP. Linear scleroderma: clinical spectrum, prognosis and laboratory abnormalities. Ann Intern Med 1986; 104: 849–57.

17. Fardoun MM, Nassif J, Issa K, Baydoun E and Eid AH. Raynaud’s Phenomenon: A Brief Review of the Underlying Mechanisms. Front. Pharmacol. 2016;  7:438.

18. Fett N, Werth VP. Update on morphea: Part I. Epidemiology, clinical presentation, and pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2011; 64(2): 217–28. doi:10.1016/j.jaad.2010.05.045.

19. Frank van den Hoogen et al. 2013 Classification Criteria for systemic sclerosis. An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum., 2013.

20. Galiè et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet (2008) 371, 2093-2100.

21. Galiè N et al. Updated Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

22. Goundry B, et al. Diagnosis and management of Raynaud's phenomenon. BMJ. 2012; 344:e289.

23. Ho K.T and J.D. Reveille. The clinical relevance of autoantibodies in scleroderma. Arthritis Res Therapy 2003; 5: 80-93.

24. Hudson M,Taillefer S, Steele R et al. Improving the sensitivity of the American College of Rheumatology classification criteria for systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 754 – 7.

25. Jing J, Dou TT, Yang JQ et al. Role of endothelin-1 in the skin fibrosis of systemic sclerosis. European cytokine network. 2015;26 (1); 10-14.

26. Kreuter A, Krieg T, Worm M, Wenzel J, Moinzadeh P, Kuhn A, et al. German guidelines for the diagnosis and therapy of localized scleroderma. J German Soc Dermatol JDDG. 2016; 14(2): 199–216.

27. Kuhlmann et al; Endothelin-1-induced proliferation of human endothelial cells depends on activation of K+channels and Ca2+ influx. Acta Physiol Scand 2005, Girgis et al; Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary arterial hypertension: response to bosentan therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005, 172 (3):352-7.

28. Lambova S. Raynaud’s phenomenon. 2018. Chapter 3.

29. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol. 2001; 28: 1573-1576.

30. Lonzetti LS, Joyal F, Raynauld JP, et al. Updating the American College of Rheumatology preliminary classification criteria for systemic sclerosis: addition of severe nailfold capillaroscopy abnormalities markedly increases the sensitivity for limited scleroderma. Arthritis Rheum. 2001; 44: 735-736.

31. Matucci-Cerinic M, Allanore Y, Czirják L, et al. The challenge of early systemic sclerosis for the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) community. It is time to cut the Gordian knot and develop a prevention or rescue strategy. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1377-1380.

32. Mayes M. and S. Assassi. Epidemiology and classification of scleroderma. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1361-1371.

33. Maverakis, E., Patel, F., Kronenberg, D. G., Chung, L., Fiorentino, D., Allanore, Y., et al. International consensus criteria for the diagnosis of Raynaud’s phenomenon. J. Autoimmun.2014. 4, 60–65. 

34. McGoon et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest (2004), 126(1 Suppl):14S-34S.

35. McLaughlin et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005, 25, 1-6.

36. Nelson AM. Localized scleroderma including morphea, linear scleroderma, and eosinophilic fasciitis. Curr Probl Pediatr. 1996; 26 (9): 318–32.

37. Nihtyanova S.I. and C.P. Denton. Autoantibodies as predictive tools in systemic sclerosis. Nat Rev rheumatol 2010; 6: 112-116.

38. Rodnan GP and T. Benedek. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med 1962; 567: 305-319.

39. Shoenfeld Y. and P.L. Meroni. Eds. The general Practice Guide to Autoimmune Diseases., PABST Science Publishers, 2012.

40. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12 Suppl S): 5S-12S.

41. Simms R.W. Localized scleroderma and scleroderma-like syndromes. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1433-1437.

42. Steen V.D. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 1-15.

43. Steen V.D. Management of sytemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1403-1412.

44. Takehara K, Sato S. Localized scleroderma is an autoimmune disorder. Rheumatology, 2005; 44, 3,274–279.

45. Varga J. and R. Lafyatis. Pathogenesis of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1387-1402.

46. Wigley FM. Raynaud’s phenomenon. The New England Journal of Medicine. 2002; 347(13):1001-1008.

47. Whitfield ML, Finley DR, Murray JI et al. Systemic and cell type-specific gene expression patterns in scleroderma skin. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 12319-12324.

-----------------------

Склеродермия

Локализирана склеродермия

Прогресивна системна склероза

Mорфея*

Линеарна склеродерма

Ограничена форма

Дифузна форма

Припокриващи синдроми

Системна склероза/миозит, СЛЕ, РА, васкулит

CREST**, REST, RESTA синдроми

Ограничено кожно ангажиране

Дифузно кожно ангажиране

Анти-CENT

Anti-PM/Scl

Анти-Th/To

Анти-U1-RNP

Анти-fibrillarin

Anti-U3-RNP

Анти-Scl-70

Анти-RNAP

Анти-fibrillarin

Анти-U3RNP

Анти-Th/To

Анти-Scl-70

Анти-RNAP

Анти-CENT

Анти-PM/Scl

Анти-U1RNP

Прогноза

По-добра прогноза

По-лоша прогноза

Скрининг за пулмонална хипертония

(веднъж годишно)

Функционално изследване на дишането - Dlco (дифузионен капацитет), TLC (тотален белодробен капацитет) Въпроси, свързани със сърдечно-съдовия статус

Ехокардиография Трикуспидален градиент (TG) Диастолна функция ФИ на лява камера (LVEF) Систолно налягане в дясна камера (RVSP)

TG > 3m/s RVSP > 35mmHG DLco< 55% + TLC > 80% TG < 2,5m/s + диспнея 20% ↓ DLco Новопоявила се диспнея Други сърдечни прояви

- без други сърдечни прояви

TG < 2,5m/s RVSP < 25mmHG DLco > 55% - без диспнея - без други сърдечни прояви

Дясностранна сърдечна катетаризация

Физикален преглед

Клинична оценка

Прогресия/Активно заболяване

Имуносупресия

Тежко протичане

>20%

HRCT

Проследяване чрез ФИД на 3-6 месеца

Изследване за гастроезофагеален рефлукс

Леко протичане

≤ 20%

ВК ≥ 70%

ВК < 70%

ФИД

Диагноза системна склероза

Определяне вида и стадия

Обучение, мониториране на артериалното налягане

ACE инхибитор, мониториране на бъбречната функция, изследване за микроангиопатична хемолитична анемия

Бъбречна трансплантация

Възстановяване

Хронично бъбречно заболяване, заместителна терапия

Развитие на бъбречна недостатъчност

Повишаване на артериалното налягане

Хоспитализация, повишаване дозата та ACE инхибитора, допълнителна антихипертензивна терапия (калциеви блокери, Hydralazine, Clonide), ? инфузия на простациклини

Влошаване на бъбречната функция

Антифибротична терапия

Имуносупресивна терапия

Подвид, стадий

Пулмонална артериална хипертония

(простациклини, ендотелинови рецепторни антагонисти, инхибитори на фосфодиестераза-5)

Определяне на риска според стадия и типа системна склероза, както и профила на антителата

Ренална криза

(ACE инхибитори)

Скрининг за висцерални прояви

Артрит

(НСПВС, аналгетици)

Фиброзиращ алвеолит (Cyclophosphamide)

Миозит

(кортикостероид, Метотрексат)

ГЕРБ

(инхибитори на протонна помпа)

Феномен на Рейно (Ca2+ антагонисти)

Дистрофични калцификати

▪ развиват се в увредени, девитализирани тъкани

▪ предилекционно се образуват по седалище и крайници, като калциевите депозити са

локализирани в кожа, подкожие, мускули, фасции

▪ серумните нива на калция и фосфора са нормални

▪ могат да бъдат установени като случайна рентгенова находка

▪ формират се най-често при системните заболявания на съединителната тъкан:

- системен лупус еритематодес

- склеродермия

- дерматомиозит

- смесена съединително-тъканна болест

- инфекции, травми

................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download