Българско дружество по ревматология



БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ

НАЦИОНАЛЕН КОНСЕНСУС

ЗА

ЛЕЧЕНИЕ НА РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ

Проф. Румен Стаилов дм

Проф. Мария Панчовска дм

Доц. Мариела Генева-Попова дм

Доц. Мариана Иванова дм

Д-р Владимира Бояджиева дм

март 2019

Национален консенсус за лечение на ревматоиден артрит

Код МКБ на ревматоидния артрит:

ВЪВЕДЕНИЕ

Ревматоидният артрит (РА) е хронично и прогресивно системно имунно медиирано възпалително заболяване, на съединителната тъкан, ангажиращо предимно периферните стави. Протича под формата на симетричен ерозивен полиартрит и води до висока болестност и смъртност. Развитието на РА се определя от взаимодействието на генетични, имунологични фактори и фактори на околната среда. Засягането на възрастното население от РА варира в широки граници (0,3 - 1,4%) в различните региони по света, като жените боледуват от 2 до 4 пъти по-често от мъжете. Прогнозата на болните от РА зависи от редица фактори като: агресивност на патологичния процес, водещ до трайни деформации, висцерално ангажиране, ранно започнато лечение и отговора към него, поява на нежелани лекарствени реакции, продължителност на обострянията и ремисиите. Болните с намален или липсващ отговор към лечението с бавно действащи болесто модифициращи антиревматични лекарствени продукти и персистиращ възпалителен процес са с увеличен кардиоваскуларен риск и намалена преживяемост. Според стратегията Treat‐to‐Target целта на лечението е да се намалят и овладеят признаците и симптомите на болестта, като се постигне ремисия или ниска болестна активност, да се съхранят максимално ставните структури от разрушаващото въздействие на възпалителната ставна реакция и да осигури по-добро качество на живот на болните.

Етиологията на РА е неизяснена и се определя от взаимодействието на генетични (носителство на HLADR4, HLADR1, HLADQ4 антигени), имунологични фактори и фактори на околната среда, които водят до имунна дисрегулация с активирането на провъзпалителни цитокини като IL-1, IL-2, IL-6, IL-10 или TNF-alpha.

Патогенезата на РА е поредица от последователни имунни нарушения протичаща в пет фази: начална, медиаторна, лимфоидна, агресивна и деструктивна. В началната фаза неизвестният етиологичен фактор се преработва от антиген-представящите клетки до пептидни фрагменти във вътрешноклетъчните им органели. Последва клетъчно повърхностната им експерсия заедно с молекулите от II клас на HLADR4, DR1 и в no-слаба степен с DP и DQ (в зависимост от расовата и етническата принадлежност на засегнатите индивиди), което се разпознава от С04+Т-лимфоцитите. В медиаторната фаза активираните Т-лимфоцити синтезират и екскретират в синовиалната течност и системното кръвообращение редица провъзпалителни цитонини. По време на лимфоидната фаза е налице подчертана лимфоцитна инфилтрация на синовията, последващо от пролиферация и диференциация на В- лимфоцитите в антитялопродуциращи клетки, които синтезират и секретиpaт имуноглобулини, включително и ревматоидни фактори. В-лимфоцитите експресират Toll-like рецептори, които играят роля между вродения и придобития имунитет. Ревматоидните фактори свързват автоантигените и така се образуват имунни комплекси, които активират системата на комплемента, което се последва от струпване на полиморфонуклеари в синовиалната течност и в синовиалната мембрана. Повишената продукция на автоантителата е свързана с по-висока болестна активност и костна деструкция. Полиморфонуклеарните левкоцити секретират протеолитични ензими, простагландини, левкотриени и свободни кислородни радикали, които водят до тъканна деструкция в ставите. По време на агресивната фаза се формира т.нар. „панус“ - гранулационна тъкан, съставена от пролифериращи фибробласти, малки кръвоносни съдове, клетки на възпалението и колагенови фибрили. Тази тъкан „пълзи“ от синовията към ставния хрущял и го разрушава. В деструктивната фаза се задълбочава инвазията на пануса към субхондралната кост, последвано от развитие на фиброзна и костна анкилоза в засегнатите стави.

ДИАГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ

Понастоящем за диагностициране на РА са общоприети модифицираните критерии на Американската колегия по ревматология (АСR) от 1987 година, които са представени в табл. 1

Таблица 1. Модифицирани критерии за РА (АСR, 1987)

|1. Сутрешна скованост повече от 30 минути. |

|2. Артрит на три или повече ставни зони. |

|3. Артрит на стави на ръцете. |

|4. Симетричен артрит. |

|5. Наличие на ревматоидни възли. |

|6. Ревматоиден фактор в серума. |

|7. Рентгенови промени – костни ерозии и остеопороза. |

*За поставяне на диагнозата са необходими поне 4 от горепосочените 7 критерия.

Натрупаните доказателства за драматичното подобряване на прогнозата при пациенти с РА, лекувани рано в еволюцита на болестта със синтетечни и биологични БМАРЛ, както и по-ниската ефективност на приложеното лечение (независимо от вида на БМАРЛ) на по-късен етап, определиха необходимостта от нови критерии за отдиференциране на пациентите с ранен ревматоиден артрит неизпълващи модифицираните критерии на АСR от 1987 година. През 2010 година бяха приети класификационни критерии на ACR/EULAR за ранен РА (виж табл. 2).

Таблица 2. Класификационни критерии за ранен РА на ACR/EULAR от 2010

|Показатели |Компоненти |Оценка |

| |1 голяма става |0 точки |

| | | |

|А.Ставно засягане | | |

|(синовит) | | |

| |2 големи стави |1 точка |

| |1-3 малки стави (с или без засягане на големи стави) |2 точки |

| |4-10 малки стави (с или без засягане на големи стави) |3 точки |

| |> 10 стави и поне 1 малка става |4 точки |

| |Негативен RF или негативни ACPA |0 точки |

|B. Серология | | |

| |Слабо позитивен RF или слабо позитивени анти-ССР-АТ |1 точка |

| |Високо-позитивен RF или високо –позитивни анти-ССР-АТ |2 точки |

|C. Острофазови показатели |Нормално CRP и нормална СУЕ |0 точки |

| |Повишено CRP и повишено СУЕ |1 точка |

|D. Продължителност на симптомите |< 6 седмици |0 точки |

| |≥6 седмици |1 точка |

*Сборът от точки на представените клинични, серологични и лабораторни показатели от A до D, необходим за поставяне на сигурна диагноза ранен РА, трябва да бъде по-голям или равен на 6/10 точки.

** Общият брой ангажирани стави включва ангажираните в момента и тези в миналото. Наличие на артрит на периферни стави се приема тогава, когато е установен с физикален преглед от лекар (ревматолог) или е доказан с УЗ с/без PD/CD, или с МРИ.

*** Предназначени са за упатреба само от ревматолог.

КРИТЕРИИ ЗА ОЦЕНКА НА АКТИВНОСТТА НА РА

Индекси за активност

РА е заболяване, което засяга не само опорно двигателната система, но също така повлиява цялостното състояние на болния човек. Затова ревматолога и пациента трябва да оценят всички аспекти на болестния процес: клиничните симптоми; рентгено-анатомичните промени; имунологични и острофазови показатели; качеството на живот. Понастоящем клиничната болестна активност най-често се оценява чрез DAS28, CDAI и SDAI (Табл. 3).

Таблица 3. Индекси за болестна активност и техните компоненти

| | | |Ниска болестна|Умерена |Висока |

|Индекс |Компоненти |Ремисия |активност |болестна |болестна |

| | | | |активност |активност |

| |Брой болезнени стави (от 28) | | | | |

|DAS28 |Брой оточни стави (от 28) |< 2.6 |2.6 - 3.2 |3.2 - 5.1 |> 5.1 |

| |СУЕ или CRP | | | | |

| |Глобална оценка на пациента | | | | |

| |Брой болезнени стави (от 28) | | | | |

|CDAI |Брой оточни стави (от 28) |< 2.8 |2.8 - 10 |10 - 22 |> 22 |

| |Глобална оценка на пациента | | | | |

| |Глобална оценка на лекаря | | | | |

| |Брой болезнени стави (от 28) | | | | |

|SDAI |Брой оточни стави (от 28) |< 3.3 |3.3 - 11 |11 - 26 |> 26 |

| |Глобална оценка на пациента | | | | |

| |Глобална оценка на лекаря | | | | |

| |CRP | | | | |

Критерии за ремисия

Постигането на пълна клинична и биологична ремисия е основна, но трудно постижима цел на лечението на РА. Счита се, че заболяването е в ремисия при стойности на DAS28 < 2.6, CDAI < 2.8 и SDAI < 3.3. По дефиниция и трите индекса допускат наличието на определен брой болезнени и/или оточни стави. Така например DAS28 теоретично позволява 9 оточни стави в дефиницията си за ремисия. CDAI и SDAI са по-стриктни, защото ремисията е ограничена до наличието на максимум 2 съответно 3 оточни или болезнени стави.

Болестната активност, особено ставния оток, корелират с рентгенографската прогресия. Във връзка с това както и за нуждите на клиничните изпитвания бяха внедрени в клиничната практика още по-строги критерии за ремисия (Табл. 4).

Таблица 4. ACR/EULAR Boolean и ACR критерии за ремисия

|Индекс |Компоненти |Ремисия |

| |- Брой болезнени стави ≤1 |Във всеки един момент от времето пациентите |

|ACR/EULAR Boolean |- Брой оточни стави ≤1 |трябва да отговарят на всички компоненти |

| |- C реактивен протеин ≤1 mg/dl |едновременно |

| |- Глобална оценка на пациента ≤1 (VAS от 0 до 10) | |

| |- Сутрешна скованост ≤15 min. |Наличие на 5 от 6 компонента за 2 |

| |- Липса на умора |последователни месеца |

|ACR критерии |- Липса на ставна болка от анамнезата | |

| |- Липса на болезненост при прегледа | |

| |- Липса на оток | |

| |- СУЕ 0.6  and  ≤ 1.2 |≤ 0.6 |

|Стойност на DAS28↓ | | | |

|≤ 3.2 |Добър отговор |Умерен отговор |Липса на отговор |

|> 3.2 and ≤ 5.1 |Умерен отговор |Умерен отговор |Липса на отговор |

|> 5.1 |Умерен отговор |Липса на отговор |Липса на отговор |

 

➢ ACR отговор

ACR отговора се отчита като % подобрение, сравняващо активността на заболяването на две дискретни времеви точки (обикновено базово и след базисно сравнение). Виж табл. 7

Таблица 7. Оценка на ACR отговора

|ACR20 е подобрение ≥ 20% |

|ACR50 е подобрение ≥ 50% |

|Респондерите на ACR50 включват реагиращи с ACR20 |

|ACR70 е подобрение ≥ 70% |

|Респондерите на ACR70 включват отговорилите ACR20 и ACR50 |

|ACR критерия измерва промяната в броя на болезнените или оточните стави, което води до подобрение в най-малко три от следните параметри:|

|- оценка на пациента |

|- оценка на лекаря |

|- сила на болката (VAS) |

|- инвалидност/функционален въпросник (HAQ-ID) |

|- острофазови реактанти (ESR или CRP) |

|- ACR 20 има положителен резултат, ако се постигне 20% подобрение в броя на болезнените или оточните стави, както и подобрение с 20% при|

|най-малко три от останалите пет критерия. |

|- ACR 50 има положителен резултат, ако е постигнато 50% подобрение в броя на болезнените или оточните стави, както и 50% подобрение в |

|най-малко три от останалите пет критерия. |

|- CR 70 има положителен резултат, ако е постигнато 70% подобрение в броя на болезнените или оточните стави, както и подобрение от 70% в |

|най-малко три от останалите пет критерия. |

Лоши прогностични фактори за РА

➢ Умерена или висока болестна активност след приложението на синтетични БМАРЛ;

➢ Високи нива на острофазовите реактанти (СУЕ или CRP);

➢ Голям брой оточни стави;

➢ Наличие на RF и/или ACPA, особено във високи нива;

➢ Комбинации от горепосочените фактори;

➢ Наличие на ранни ерозии;

➢ Липса на отговор към лечението с две или повече синтетични БМАРЛ.

СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ НА РА

База за терапевтичния подход на българските ревматолози са преработените и допълнени през 2016 година препоръки на EULAR за лечение на РА със синтетични и биологични БМАРЛ както и експертните срещи на БДР, касаещи нови лекарствени молекули, показанията, рисковете и принципите за приложението на различните биологични и синтетични БМАРЛ.

ПРЕПОРЪКИ

Понастоящем лечението на РА се провежда с: НСПВЛ; конвенционални синтетични болесто модифициращи антиревматични лекарства (csDMARDs, ксБПАРЛ) - метотрексат, лефлуномид, сулфасалазин, златни соли, резохин; глюкокортикоиди; биологични болесто модифициращи антиревматични лекарства (bDMARDs, бБПАРЛ) - инхибитори на TNF-α (адалимумаб, цертолизумаб пегол, етанерцепт, голимумаб, инфликсимаб), абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, клазакизумаб, сарилумаб, сирукумаб и биоподобни (bsDMARDs, бпБПАРЛ); таргетни специфични болесто модифициращи антиревматични лекарства (tsDMARDs, тсБПАРЛ), които инхибират Jak (tofacitinib, baricitinib).

1. Основна цел на лечението е постигане на ремисия или ниска болестна активност, съответно продължителна ремисия или продължителна ниска болестна активност, дефинирани чрез съответните валидирани инструменти. В рутинната клинична практика препоръчваме използването на DAS28. При промяна на дозовия режим или спиране на лечението оценката да се извършва съгласно критериите на БДР.

2. Лечението е споделено решение между пациента и ревматолога. То се основава на активността на заболяването, прогресия на структурните увреди, коморбидност и проблеми, свързани с безопасността.

3. Препоръчва се на пациентите да избягват факторите, които могат да провокират изостряне на болестта (стрес, инфекции и др.), да се откажат от пушене, да поддържат нормална телесна маса. По литературни данни пушенето и затлъстяването са рискови фактори за прогресиране на РА, понижаване ефективността на синтетичните БМАРЛ и TNF инхибитоите и увеличаване на смъртността, вкл. и сърдечно-съдовата.

4. Наблюдението на болните трябва да се извършва на 1 - 3 месеца при активна болест. Ако няма подобрение до третия месец след началото на лечението или целта не е постигната до шестия месец терапията трябва да се коригира. При постигане на продължителна ремисия или продължителна ниска болестна активност наблюдението може да се извършва на всеки 6 месеца. Ефектът на биологичните и синтетичните БМАРЛ върху прогресията на рентгенографските промени трябва да се оценява на всеки 6 - 12 месеца при ранния РА и на всеки 12 месеца при изявения РА.

5. Преди започване на лечението с ксБПАРЛ, бБПАРЛ и тсБПАРЛ трябва да се изследват: СУЕ, ЦРП, ПКК, СГОГ, СГТП, АФ, ГГТ, креатиниин, кръвна захар, липиди, уринен анализ, тест за бременност, HBV, HCV, HIV, Манту/TB-spot, прави се рентгенография на белите дробове.*

В хода на лечението първоначално ежемесечно, а след това на всеки 3 месеца се изследват СУЕ, ЦРП, ПКК, СГОГ, СГТП, АФ, ГГТ, креатиниин и уринен анализ. При повишаване на чернодробните ензими до 3 пъти над горната граница на нормата лечението може да продължи. Рентгенография на белите дробове се прови веднъж годишно.*

При преминаване от едно бБПАРЛ или тсБПАРЛ към друго задължително се изследват HBV, HCV, HIV, Манту/TB-spot, прави се рентгенография на белите дробове, търсят се фокални инфекции.*

*При необходимост се правят и други изследвания, изискуеми от КХП.

6. Лечението с БМАРЛ трябва да започне веднага при поставянето на диагнозата "РА". Данните от системните обзори и метаанализите показват, че достоверно по-голям процент от болните с ранен РА получават продължителна клинична ремисия спрямо пациентите с изявен РА. При избора на терапевтичната стратегия трябва да се отчита продължителността на заболяването, неговата активност и наличието на лоши прогностични фактори.

7. Метотрексат (МТ) може да бъде средство на първи избор при болните от РА. Той е с даказана ефикасност и безопасност. При наивни пациенти, които за първи път започват лечение с МТ съотношението ефикасност/безопасност/цена е в полза на монотерапията с МТ в сравнение с комбинираната терапия МТ + друго конвенционално БМАРЛ или монотерапиятя с биологично БМАРЛ. По данни на системните обзори и метаанализи, МТ по-ефективно контролира симптомите и прогресията на ставната деструкция от другите конвенционални БМАРЛ. Той е с най-малка токсичност след хидроксихлорокина.

Лечението с МТ трябва да започне с 10-15 мг/седмично като дозата се увеличава с 5 мг на всеки 2 - 4 седмици до 25 мг/седмично в зависимост от ефективността и поносимостта. Азиатските пациенти толерират по-ниски дози МТ - 16 мг/седмично

На фона на лечението с МТ задължително трябва да се приема фолиева киселина минимум 5 мг/седмично.

8. При наличие на ранна непоносимост или противопоказания за лечение с МТ средство на избор следва да бъдат лефлуномид (20 мг/дн без натоварваща доза), сулфасалазин (до 3 г/дн) или парентералните соли на златото. По литературни данни тези лекарствени продукти притежават сходна ефективност.

9. Краткосрочни курсове с глюкокортикоиди под формата на "бридж" терапия могат да се имат предвид при започване или промяна на лечението със синетични БМАРЛ, при различни дозови режими и начини на приложение, но трябва да бъдат редуцирани колкото е възможно по-бързо, според клиничния отговор.

Глюкокортикоиди (ГК) в ниски и средни дози трябва да бъдат прилагани в комбинация с конвенционални сБМАРЛ за потискане на болестната активност до изявяване ефекта на конвенционалния лекарствен продукт или като монотерапия при неефективност на синтетичните и биологичните БМАРЛ или при невъзможност последните да бъдат назначени. При наличие на васкулит, серозит, пулмонит, ревматоидни възли или други висцерални прояви се включва глюкокортикоид в средни и високи дози. Приема на глюкокортикоиди е съпроводен с развитието на редица нежелани лекарствени реакции, което налага провеждането на прецизно наблюдение от ревматолог. Локалните (вътреставни и периставни) инжекции с ГК трябва да се имат предвид като спомагателна терапия.

10. Ако целта на лечението не е постигната с първия конвенционален синтетичен болестопроменящ антиревматичен лекарствен продукт в рамките на 3 - 6 месеца, при отсъствие на лоши прогностични фактори, се препоръчва терапия с друг ксБМАРЛ.

11. При недостатъчен отговор на лечението с МТ в рамките на 3 - 6 месеца, при отсъствие на лоши прогностични фактори, последният може да се комбинира с други ксБПАРЛ. Комбинираната терапия МТ + лефлуномид трябва да се провежда внимателно поради повишения риск от нежелани лекарствени реакции. По данни от системни обзори и клинични изпитвания комбинацията МТ + лефлуномид не превъзхожда комбинацията на МТ с другите конвенционални синтетични БМАРЛ.

12. Ако целта на лечението не е постигната от терапията с две ксБМАРЛ (като едното задължително е метотрексат) в адекватни дози в рамките на 6 месеца, трябва да се има предвид добавянето на бБМАРЛ или тсБМАРЛ.

13. Биологичните и таргет специфичните БМАРЛ трябва да бъдат комбинирани с МТ или други ксБМАРЛ. При пациентите, които не могат да използват като комедикация ксБМАРЛ приложението на инхибитори на IL-6 и тсБМАРЛ може да има предимства в сравнение с другите бБМАРЛ. В пререгистрационните и по-късните клинични изпитвания блокерите на IL-6 и тсБМАРЛ са показали не по лоши терапевтични резултати като монотерапия в сравнение с комбинацията им с МТ.

14. При пациенти с непоносимост към МТ е възможно да се проведе монотерапия с някои инхибитори на TNF-а (адалимумаб, етанерцепт, цертолизумаб пегол), блокери на IL-6 (тоцилизумаб) или комбинирана терапия с други ксБМАРЛ.

15. При неуспех на терапията с бБМАРЛ или тсБМАРЛ, трябава да се започне лечение с друго биологично или таргет-синтетично средство. При пациентите, при които лечението с един TNF-инхибитор е неуспешно, може да се включи друг TNF-блокер или медикамент с различен механизъм на действие (тоцилизумаб, ритуксимаб, абатацепт).

16. При недостатъчен ефект след приложението на втори блокер на TNF-α трябва да се назначи биологичен продукт с различен механизъм на действие (тоцилизумаб, ритуксимаб, абатацепт). Системните обзори и клиничните изпитвания показват, че всеки следващ биологичен агент е по-малко ефективен в сравнение с приложението му при биологично наивни пациенти.

17. При пациенти резистентни на конвенционалните синтетични лекарствени продукти като първа линия биологично средство може да се използват ритуксимаб или абатацепт, които не се отличават по ефективност и безопасност от инхибиторите на TNF-α и IL-6. Ритуксимаб е целесъобразно да се назначава при болни с високи нива на RF и/или ACPA, с други автоимунни заболявания или при противопоказания за приложение на TNF инхибитори. За поддържане на ефекта е необходимо провеждането на повторни курсове през 6 месеца.

18. При нелекувани пациенти с ранен РА и наличие на лоши прогностични фактори се препоръчва леченито да започне незабавно с метотрексат в комбинация с блокери на TNF-α или IL-6. За останалите биологични и таргет специфични БМАРЛ няма достатъчно данни за тази индикация. Добавянето на антималарик, особено при наличие на висока имунологична активност и глюкокортикоиди за кратко време има благоприятен ефект.

19. Биоподобните лекарствени продукти не са идентични копия на "оригиналните". Те са създадени да бъдат в най-голяма степен подобни на референтния медикамент по отношение на неговата структура, функция и имуногенност, което е доказано в редица клинични изпитвания. По-ниската им цена може да облекчи финансовия натиск върху здравно-осигурителната система и да доведе до увеличаване достъпа на пациентите до този вид лечение. Автоматичното замествене на референтния продукт с биоподобен както и обратното е неприемливо. Изборът е право на лекуващия ревматолог в съгласие с пациента.

20. При постигане на трайна ремисия след спиране на глюкокортикоида може да се направи опит за постепенно намаляване на дозата и евентуално спиране на биологичния агент, особено ако това лечение е комбинирано с ксБПАРЛ. Има редица публикации, които свидетелстват за това. Налице са обаче клинични изпитвания и обсервационни проучвания, които показват, че няколко месеца след спиране на лечението настъпва рецидив. Препоръчваме евентуална промяна в дозовия режим да се предприема предимно при болни с ранен РА в трайна ремисия, дефинирана от експертитне на БДР в таблица 5.

[pic]Фигура 1. Алгоритъм за лечение на РА, базиран на препоръките на EULAR от 2016 година

На фигура 1 е представен схематично съвременния алгоритъма за лечение на РА. В него са предложени различни терапевтични стратегии; целта на лечението; инструменти за оценка на болестната активност и оценка на терапевтичния отговор. Като първа стратегия се препоръчва МТ с бърза ескалация на дозата до 25 мг седмично плюс краткосрочен курс глюкокортикоид за постигане на подобрение над 50% в рамките на 3 месеца и постигане на крайната цел в рамките на 6 месеца. Ако тази стратегия не успее при липсата на неблагоприятни прогностични маркери се преминава към друго ксБМАРЛ или се добавя още едно ксБМАРЛ плюс краткосрочен курс с глюкокортикоид. При наличието на неблагоприятни прогностични маркери всяко биологично средство или Jak инхибитор трябва да бъдат добавени към ксБПАРЛ. Ранното включване на ксБМАРЛ, бБМАРЛ и/или тсБМАРЛ намалява риска от бърза прогресия на рентгенографската ставна увреда.

Конвенционалните синтетични БМАРЛ намаляват проявите на възпалението, подобряват симптомите на болестта, но не оказват съществено влияние върху далечната прогноза на изявения РА. При ранния РА ефективността на МТ (особено в комбинация с краткосрочни курсове глюкокортикоид) е съпоставима с биологичните агенти.

Биологичните БМАРЛ могат съществено да повлияят признаците и симптомите, респективно еволюцията на РА. При 75% от болните от РА, лекувани с анти-TNF препарати се установява сигнификантен отговор към терапията. При останалите 25% се наблюдава недостатъчен ефект от лечението, т.е те изпълват критериите за non-responders (първични или вторични). Най-вероятната причина за липсата на първичен отговор е генетично детерминиран индивидуален отговор на организма, а за вторичната загуба на отговор - изработването на антилекарствени антитела.

Биологичните агенти водят до значително подобряване на състоянието на болните с изявен РА, но не и до пълна клинична ремисия. Под 30% от болните, лекувани с бБМАРЛ, постигат подобрение в границите на ACR70.

ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Таблица 8. Оригинални биологични лекарствени продукти, регистрирани за лечение на РА

|USAN/ INN |Търговско наименование |Технология |Механизъм на действие |

|Abatacept |Orencia® |Рекомбинантен имуноглобулин CTLA-4 фюжън |T-клетъчен костимулато- рен |

| | |протеин |блокер |

|Adalimumab |Humira® |Рекомбинантно човешко IgG1 моноклонално |TNF-блокер |

| | |антитяло | |

|Аnakinra |Kineret® |Рекомбинантно човешко моноклонално антитяло|IL-1 блокер |

|Etanercept |Enbrel® |Рекомбинатен човешки TNF-рецептор (р75) |TNF-блокер |

| | |фюжън протеин | |

|Infliximab |Remicade® |Химерично моноклонално антитяло |TNF-блокер |

| | | | |

|Golimumab |Sympony® |Рекомбинантно човешко igg1 моноклонално |TNF-блокер |

| | |антитяло | |

|Certolizumab pegol |Cimzia® |Пегилиран fab фрагмент от хуманизирано |TNF-блокер |

| | |рекомбинантно, моноклонално антитяло | |

|Rituximab |MabThera®/ Rituxan® |Химерно моноклонално антитяло |Anti-CD20 антитяло (В-клетъчна |

| | | |деплеция) |

|Tocilizumab |RoActemra® |Хуманизирано IgG1 човешко моноклонално |IL-6 блокер |

| | |антитяло | |

Според механизма на действие биологичните средства могат да се класифицират по следния начин:

I. Блокери на цитокините или на техните рецептори:

1. Блокери на интерлевкин-1 (IL-1)

Kineret (Аnakinra) – 30, 75, 150 mg/дн се прилага подкожно. Медикаментът е с кратък полуживот, което е благоприятно при нежелани лекарствени събития, но налага ежедневно приложение.

2. Блокери на интерлевкин 6 (IL-6)

Tocilizumab (RoActemra) Препоръчителната доза при възрастни е 8 mg/kg телесно тегло, прилагани i.v. веднъж на всеки 4 седмици. През 2014 г. е регистрирана предварително напълнена спринцовка, съдържаща 162 mg Tocilizumab в 1 ml за подкожно приложение. Инжекцията се прави веднъж седмично.

3. Блокери на тумор-некрозис фактор

• Аdalimumab (HUMIRA) - препоръчваната доза при възрастни болни от РА е 40 mg/s.c. на 14 дни. При малка част от пациентите с недобър терапевтичен отговор до третия месец може да се наложи повишаване на дозата, като 40 mg се прилагат ежеседмично или 80 mg веднъж на 14 дни.

• Etanercept (Enbrel) - препоръчваната доза при възрастни болни от възпали- телни ставни заболявания е 50 mg/s.c. веднъж на 7 дни или 25 mg/s.c. два пъти седмично.

• Infliximab (Remicade) е първият биологичен ЛП, внедрен в ревматологичната практика. Той е одобрен през 1998 г. първо за лечение на болестта на Crohn, а веднага след това и за лечение на РА. Препоръчителната доза за лечението на болни с РА е 3 mg/kg. Инфузиите се провеждат на 0-ва, 2-ра и 6-а седмица, а след това на всеки 8 седмици. В България са регистрирани два биоподобни лекарствени продукта – Remsima и Inflectra.

• Golimumab (Simponi) - препоръчителната доза за лечението на РА е 50 mg/s.c./веднъж месечно. Клиничният отговор обикновено се постига в рамките на 12 до 14 седмици след започване на лечението. При пациенти с тегло над 100 kg препоръчителната доза е 100 mg/s.c./веднъж месечно.

• Certolizumab pegol (Cimzia) е единствения пегилиран анти-TNF без Fc фрагмент. Препоръчителната начална доза при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. След началната доза, препоръчителната поддържаща доза е 200 mg на всеки 2 седмици. След като е потвърден клиничен отговор, може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици.

II. Антилимфоцитни биологични средства и блокери на Т-клетъчното костимулиране

• Rituximab (MabThera) – молекулата на ритуксимаб се свързва със CD20 антигена върху B-лимфоцитите, като индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. Препоръчителната доза за лечение на РА е 1000 mg в интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия с 1000 mg след две седмици. Необходимостта от допълнителни курсове трябва да се оценява 24 седмици след предшестващия курс.

• Abatacept (Orencia) е блокер на T-клетъчната костимулация и се прилага подкожно или чрез i.v. инфузия. Продължителността на инфузията е 30-60 минути. Вливанията се правят на 0-ва, 2-ра и 4-та седмица, а след това продължават веднъж на 4 седмици. Дозата се основава на телесно тегло. Подкожно прилаганата доза е фиксирана, независимо от теглото – 125 mg веднъж седмично.

III. Таргет специфични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти

• Tofacitinib (Xeljanz) - Той селективно инхибира JAK1 и JAK3 като отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор. Препоръчителната доза е 5 mg, прилагана два пъти дневно. Регистриран е за лечение на умерено активен и високо активен РА в комбинация с МТ. В случаите, когато МТ е неприложим може да се използва като монотерапия.

• Вaricitinib (Olumiant) - Той селективно и обратимо инхибира JAK 1 и JAK 2. Одобрен е за лечение на умерено активен до високо активен РА в комбинация с МТ. Може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MT или когато лечение с MT не е подходящо. Препоръчителната доза е 4 mg, прилагана веднъж дневно.

КРИТЕРИИ ЗА ВКЛЮЧВАНЕ НА ЛЕЧЕНИЕ С БИОЛОГИЧНИ И ТАРГЕТ СПЕЦИФИЧНИ БОЛЕСТОПРОМЕНЯЩИ АНТИРЕВМАТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ПРИ БОЛНИ С РА

1. Сигурна диагноза РА (ACR, 1987 или ACR/EULAR, 2010)

2. Възраст > 18 години.

3. Задържане на умерена или висока болестната активност след проведено лечение с две ксБМАРЛ, прилагани в оптимални курсове и дози за поне 6 месечен период като едното задължително е метотрексат.

4. Disease Activity Score (DAS28) = 3.2 - 5.1или > 5,1

5. Като монотерапия при непоносимост към метотрексат или когато метотрексат е противопоказан.

6. Наивни пациенти с ранен РА и наличие на лоши прогностични фактори.

КРИТЕРИИ ЗА ИЗКЛЮЧВАНЕ НА ЛЕЧЕНИЕ С БИОЛОГИЧНИ И ТАРГЕТ СИНТЕТИЧНИ БОЛЕСТОПРОМЕНЯЩИ АНТИРЕВМАТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ПРИ БОЛНИ С РА

1. Активна туберкулоза

2. Други остри инфекции като пневмония, сепсис, опортюнистични инфекции и др.

3. Изострени хронични инфекции

4. Сърдечна недостатъчност III - IV ф.к по NYHA.

5. Хиперсензитивност към активната субстанция на сътветния TNF – инхибитор или към някое от помощните вещества.

6. Бременност и кърмене. (Certolizumab и Adalimumab може да се прилагат при бременност само при клинична необходимост. Certolizumab и Adalimumab може да се прилагат по време на кърмене.)

7. Остър вирусен хепатит B и C

8. HIV – позитивни болни

9. Мултиплена склероза и демиелинизиращи нарушения

10. Злокачествени заболявания, сериозни хематологични нарушения и органни увреждания

11. При клинично изявени алергични реакции

12. Периоперативно 2-4 седмии преди и след оперативната интервенция.

13. Липса на терапевтичен отговор на 12-та седмица след започване на лечението (неповлияване продължителността на сутрешната скованост; персистиране на ставния оток; неповлияване броя на болезнените и/или оточните стави; неповлияване на СУЕ и CRP).

14. Трайна клинична ремисия на болестта, съгласно критериите на БДР

Ваксини и лечението с ксБМАРЛ, бБМАРЛ и тсБМАРЛ

*Контраиндицирано е поставянето на живи ваксини в хода на лечението с бБМАРЛ и тсБМАРЛ. Препоръчва се прилагането на анти-пневмококова и сезонна противогрипна ваксина. Могат да бъдат прилагани ваксини срещу тетанус, хемофилус, менингококи, HPV, VZV, HAV, HBV. За предпочитане е ваксинирането да става при стабилна болест (с изключение при пациентите на лечение с Rituximab).

*Пациентите с хронична хепатит В инфекция (HBsAg+) могат да бъдат лекувани с анти-TNF, анти-IL-6, тсБПАРЛ препарати под покритието на антивирусен препрат, стартиран преди, продължен по време и след края на биологичната терапия и след консултация с гастроентеролог.

*Пациентите с преживяна хепатит В инфекция (HBsAg-/anti-HBc+) могат да бъдат лекувани с анти-TNF, анти - IL-6, тсБПАРЛП при проследяване на HBV DNA в серума и след консултация с гастроентеролог.

*Поради въвеждането на нови терапевтични препарати с висок процент на излекуване на HCV инфекцията, се препоръчва излекуването на инфекцията преди прилагане на биологичен БМАРЛ. Препоръчва се тясна кооперация с гастроентеролог.

*Пациентите с латентна туберкулоза могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-6 и тсБМАРЛ след провеждането на антитуберкулозна профилактика под наблюдението на пулмолог.

Лечението с бБМАРЛ и тсБМАРЛ трябва да се провежда и проследява от лекар – ревматолог с достатъчен клиничен опит в диагностицирането и лечението на ревматоидния артрит.

РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ И БРЕМЕННОСТ

Пациентките с ревматоиден артрит не показват значими разлики спрямо жените в здравата популация относно честотата на усложнения по време на бременност /спонтанни аборти и преждевременно раждане/.

Стерилитетът се разглежда като рисков фактор за развитие на ревматоиден артрит, а бременността – като протективен фактор спрямо тежестта на болестта. Жените с повече от три деца имат риск за по-тежко протичане на бременността. Рискът за обостряне на ревматоидния артрит нараства в първите три месеца след раждането (90%) и се запазва до края на първата година.

Препоръките за семейно планиране и бременността включват:

А. Семейно планиране трябва да се обсъжда при всеки пациент с ревматоиден артрит в репродуктивна възраст и да се контролира терапията до планираната бременност.

В. Лечението на болните с РА до/и по време на бременност и лактация цели да предотврати или подтисне активността на заболяването при майката и да избегне всякаква вредности за плода/детето.

С. Рискът за детето от лекарствената терапия следва да бъде съизмерим с опасността при неконтролирано заболяване на майката, което би представлявало риск за пациентката и плода.

D. Решението за лекарствената терапия по време на бременност и лактация трябва да се базира на съвместно решение между ревматолог, акушер-гинеколог и пациент. При необходимост участват и други специалисти.

Контрацепция.

Оптимален е вариантът планирането и настъпването на бременност при жени с ревматоиден артрит да се планира и да настъпва в период на ремисия или ниска активност на болестта.

Контрацептивни методи.

Пациентите с ревматоиден артрит, без антифосфолипиден синдром и наследствени тромбофилии, могат без ограничение да ползват всички контрацептивни методи. Методите на контрацепция трябва да бъдат подчертано сигурни при пациенти с висока активност на ревматоидния артрит и при пациентите, приемащи тератогенни медикаменти.

Естествените бариерни методи са във висока степен ненадеждни. Хормоналните контрацептиви, вътрематочните устройства и стерилизацията могат успешно да предпазват от бременност . Възможност като контрацепция по спешност дава приемът на левоноргестрел.

Съществува обратна зависимост между приема на перорални контрацептиви и тежестта на ревматоиден артрит. Съдържанието на естрогени в пероралните контрацептиви през последните години е редуцирано, което може да обясни докладваното отсъствие на тези благоприятни ефекти върху заболяването.

Таблица 9. Контрацепция при жени в репродуктивна възраст и биологична терапия

|Медикамент |Период на контрацепция |Период на контрацепция след спиране на |

| | |терапията |

|Certolizumab pegol |Целия период на лечение |5 месеца след последната доза |

|Etanercept |Целия период на лечение |3 седмици след прекратяването |

|Adalimumab |Целия период на лечение |5 месеца след последната доза |

|Infliximab |Целия период на лечение |6 месеца след последното приложение |

|Golimumab |Целия период на лечение |6 месеца след последното приложение |

| | | |

Фертилитет.

Терапията на ревматоидния артрит, провеждана преди периода на зачатие, може да повлияе фертилитета. За глюкокортикоиди, азатиоприн, инхибиторите на TNF-α и CD20 блокери – ритуксимаб, не се представят данни за нарушения в гаметогенезата. Метотрексатът може да причини олигоспермия при мъже.

Продължителният прием на НСПВЛ би могъл да снижи фертилитета, поради нарушения в овулацията/ановулаторни цикли/.

Почти липсват данни за въздействието на TNF-α инхибиторите върху фертилитета. Разполагаме с данни за едно клинично изпитване, оценяващо ефекта на цертолизумаб пегол върху качествените параметри на спермата, което показва, че не са наблюдавани ефекти на цертолизумаб пегол върху качествените параметри на спермата, в сравнение с плацебо.

Таблица 10. Фертилитет – данни относно повлияване от TNF-α инхибитори

|Медикамент |Регистрирани нежелани ефекти |

|Certolizumab pegol |Спермограма – без количествени и качествени промени. |

|Etanercept |Няма достатъчно данни относно фертилитета |

|Adalimumab |Липсват достатъчно данни върху репродуктивните процеси. |

|Infliximab |Недостатъчно данни относно репродуктивните процеси. |

|Golimumab |Не са провеждани изследвания при животни за репродуктивна функция. |

Бременност

Съгласно препоръките за използване на противоревматични лекарствени средства по време на бременност /EULAR, 2016 г. , при пациентките с ревматоиден артрит е в сила следното:

1. Хидроксихлороквин, хлороквин и сулфасалазин имат проверена съвместимост с бременността. Приемът им може да продължи през цялата бременност за поддържане на ремисия или лечение при обостряне на болестта.

2. Метотрексат има тератогенно действие и трябва да бъде отменен преди бременността.

3. Неселективните инхибитори на СОХ2 НСПВЛ и преднизолон могат да се прилагат по време на бременност, когато е необходим контрол на ревматоидния артрит. НСПВЛ трябва да бъдат ограничени в първия и втори триместър на бременността. На 32та гестационна седмица се спират задължително, поради риск от персистиращ дуктус артериозус за новороденото

4. При висока активност на болестта по време на бременност, високи дози метилпреднизолон могат да се прилагат през втори и трети триместър.

5. Болестопроменящите противоревматични средства, с недостатъчно данни за безопасност по време на бременност, следва да се избягват. Това се отнася за leflunomide, tofacitinib и селективните инхибитори на СОХ2 /без Celecoxib/.

6. От биологичните болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти, за приложението на TNF-α инхибиторите до 4-ти месец от бременността следва да се обсъжда Etanercept, а Certolizumab и Adalimumab през целия период на бременността само при клинична необходимост. Certolizumab pegol е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер.

7. Спрямо биологичните средства Rituximab, Anakinra, Tocilizumab, Abatacept, Belimumab, Golimumab и Ustekinumab има ограничени данни за безопасното им използване по време на бременност и трябва да бъдат заменени с други лекарства в периода преди зачатието. Използването през бременността е възможно, когато никакви други лекарствени средства (съвместими с бременността), не могат да контролират активността на болестта при майката.

Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост.

Таблица 11. Бременност и данни за токсичност при лечение с TNF-α инхибитори и сулфасалазин

|Медикамент |Данни от проучванията |

|Certolizumab pegol |CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с|

| |дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към |

| |децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер ( ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download