Congress Prague - Organizátor kongresů a konferencí



[pic]

SBORNÍK ABSTRAKT

POSTGRADUÁLNÍ KURZ XXXV. MHD 2007

1.

SOUČASNÉ MOŽNOSTI LÉČBY CHRONICKÉ INFEKCE VIREM HEPATITIDY B

Prof. MUDr. Petr Husa, CSc.

Klinika infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno

Infekce virem hepatitidy B (HBV) patří mezi vůbec nejčastější virové infekce u lidí a představuje i v současné době velmi závažný zdravotnický problém. Chronická hepatitida B je v celosvětovém měřítku nejčastější příčinou jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu, které jsou zatíženy významnou mortalitou. Konečná stadia infekce HBV jsou uznávanou indikací pro transplantaci jater.

V posledních několika letech se dramaticky změnily možnosti léčby chronické infekce HBV. Prakticky každý rok se rozšiřuje spektrum léků schválených pro léčbu této velmi závažné infekce. V současnosti je ve Spojených státech, západní Evropě a řadě dalších ekonomicky vyspělých států světa schváleno pro léčbu chronické infekce HBV 6 preparátů – pegylovaný interferon (IFN) alfa-2a, konvenční IFN alfa-2a a alfa-2b, lamivudin, adefovir dipivoxil, entecavir a telbivudin. Pouze v Jižní Koreji je komerčně dostupný clevudin. Každý z uvedených preparátů má určité výhody a nevýhody proti ostatním a je velmi pravděpodobné, že v blízké budoucnosti bude narůstat tendence k používání „léčby šité na míru“ (tailoring therapy) každému konkrétnímu pacientovi.

Začátkem roku 2007 byla vydána nová doporučení (guidelines) Americké asociace pro studium jaterních nemocí (AASLD) pro chronickou hepatitidu B, která obecně doporučují léčit pouze pacienty s trvale, nebo alespoň intermitentně, zvýšenou aktivitou ALT v séru na minimálně dvojnásobek horní hranice normy a významnou výší virémie. U pacientů s normální nebo minimálně zvýšenou aktivitou ALT starších 40 let nebo s rodinnou anamnézou HCC má význam provést jaterní biopsii a léčit pacienty se středním nebo vysokým stupněm aktivity jaterního zánětu nebo signifikantní fibrózou. Ostatní nemocné je nutné sledovat v 3-6měsíčních intervalech a zahájit léčbu, pokud se jejich nález významně zhorší.

Za hranici významnosti virémie (hladiny HBV DNA v séru) se u pacientů s chronickou hepatitidou B (HBeAg pozitivní i HBeAg negativní) považuje 20 000 mezinárodních jednotek (IU)/ml (to odpovídá zhruba 105 kopií viru/ml podle staršího způsobu kvantifikace virémie). U pacientů HBeAg negativních s virémií v rozmezí 2 000–20 000 IU/ml (104-105 kopií viru/ml) a hraničně normální nebo minimálně zvýšenou aktivitou ALT v séru je nutné provést jaterní biopsii a pacienty se střední nebo vysokou aktivitou nebo signifikantní fibrózou léčit. Pro iniciální terapii lze použít dle amerických doporučení kterýkoliv z výše uvedených schválených léků, přičemž přednost by měla mít léčba pegylovaným IFN alfa, adefovirem dipivoxilem nebo entecavirem. Naopak léčba lamivudinem či telbivudinem není preferovaná vzhledem k vysoké pravděpodobnosti vzniku rezistence. V případě kontraindikací, nesnášenlivosti nebo absence účinnosti pegylovaného či konvenčního IFN alfa je místě léčba adefovirem dipivoxilem nebo entecavirem.

U pacientů s pokročilou, fibrotizující, hepatitidou a kompenzovanou jaterní cirhózou je hranice významnosti virémie snížena na 2 000 IU/ml (104 kopií viru/ml). U těchto pacientů lze použít pro iniciální léčbu všechny preparáty kromě pegylovaného a konvenčního IFN alfa, ale opět není preferována léčba lamivudinem či telbivudinem vzhledem k časně vznikající a časté resistenci.

V případě dekompenzované cirhózy je nutná transplantace jater, které předchází antivirové léčba nasazená bez ohledu na výši virémie. K léčbě je nejvhodnější kombinace lamivudinu a adefoviru dipivoxilu. Lamivudin lze eventuálně nahradit telbivudinem, ale jeho účinnost a bezpečnost není u pacientů s dekompenzovanou cirhózou dosud ověřena. Totéž platí i pro monoterapii entecavirem.

Pro léčbu dětí platí stejná vstupní kritéria jako pro dospělé, ale použít lze zatím jen konveční IFN alfa nebo lamivudin.

Literatura:

1. Marcellin P. Hepatitis C and hepatitis B in 2007. In: Marcellin P, editor. Management of patients with viral hepatitis. Paris: APHC 2007: 7-23.

2. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007; 45: 507-539.

2.

SOUČASNÉ MOŽNOSTI LÉČBY CHRONICKÉ INFEKCE VIREM HEPATITIDY C

Doc. MUDr. P. Urbánek, CSc.

Úvod

V současné době se hovoří o dvou teoretických směrech vývoje protivirové terapie chronické HCV infekce.

1) změna strategie při podávání současné standardní kombinace - postupy směřující k větší individualizaci léčby

2) vývoj a podávání nových preparátů, které se od stávajících léčebných možností liší.

Změny strategie terapie (postupy individualizující stávající terapii)

V roce 2006 byla publikována práce Zeuzema et al., která jako první ukázala na skutečnost, že pacienti s genotypem HCV 1 mající nízkou virémii mohou být léčeni standardní kombinací pouze 24 týdnů, pokud dosáhnou negativní sérové HCV RNA ve 4. týdnu od zahájení léčby.

Autoři léčili 235 pacientů s genotypem 1 (nikoliv pouze 1b), kteří měli virémii ( 600 000 IU/ml (real time PCR) kombinací PEG-IFN alfa-2b 1,5ug/kg s.c. 1x týdně s ribavirinem 800-1400mg p.o. denně podle tělesné hmotnosti po dobu 24 týdnů. Jako komparační data pro roční léčbu byly použity výsledky Mannsovy registrační studie s PEG-IFN alfa2b. Při srovnání 24 a 48 týdenní léčby není v případě delší léčby u skupiny pacientů s virémií ( 600 000 IU/ml žádný statisticky významný rozdíl – tj. půlroční terapie je pro tuto podskupinu nemocných zcela dostačující.

Tyto výsledky jsou v souladu s další prospektivní studií, v rámci které byla protivirová léčba individualizována podle typu virologické odpovědi v časných fázích léčby. V rámci této studie byla virémie vyšetřována velmi frekventně během prvních 6 týdnů terapie a podle typu odpovědi byli pacienti dále klasifikováni a individuálně léčeni. Ukázalo se, že k rozdílu v % SVR mezi pacienty, kteří dosáhli negativní sérové HCV RNA již ve 4. týdnu terapie a byli léčeni 24 či 48 týdenní léčbou dochází až při výchozí virémii ( 800 000 IU/ml (65 vs. 83%). Při nižší virémii nebyl tento rozdíl významný.

Očekává se, že pokud budou tato data potvrzena i dalšími probíhající studiemi, dojde v dohledné době k zapracování tohoto nového schématu do standardních terapeutických doporučení na nejrůznějších úrovních.

Další nová strategie používající kombinovanou terapii PEG-IFN + RBV je založena na práci Drusana et al. Tito autoři vyvinuly matematický model, který predikoval, že pacienti infikovaní genotypem HCV 1 vyžadují souvislou periodu negativní sérové HCV RNA po dobu delší než 32 týdnů aby dosáhli SVR s vyšší, nežli 80% pravděpodobností. Standardně doporučovaných 48 týdnů terapie tedy může být pro určitou skupinu pacientů dobou příliš krátkou. Tato data byla podpořena další prací Berga et al.. V této práci bylo prvně jednoznačně prokázáno, že u pacientů, kteří dosáhnou negativní sérové HCV RNA mezi 12. a 24. týdnem terapie, dochází při prodloužení terapie ze 48 na 72 týdnů k významné redukci relapsů. V Evropě v současné době probíhá studie SUCCES založená na této úvaze, dosud byly publikovány formou ústních prezentací pouze průběžné analýzy, nicméně definitivní výsledky jsou očekávány s velkým napětím.

Nové preparáty

V současné době je ve světě ve stádiu preklinického zkoušení celá řada preparátů s výhledem na užití v terapii HCV infekce. Podrobněji se budeme zabývat pouze preparáty, které postupily dosud do stádia klinických zkoušek. Vývoj několika dalších preparátů, jako např. levovirinu (L-enantiomer ribavirinu) byl z nejrůznějších důvodů zastaven.

Nově vyvíjené preparáty můžeme schématicky rozdělit na tři podskupiny:

a) modifikované interferony alfa

b) méně toxická analoga ribavirinu, inhibitory inosinmonofosfát dehydrogenázy (IMPDH)

c) inhibitory nestrukturálních proteinů HCV

Modifikované interferony alfa

Do této skupiny patří reálně pouze tzv. albumin interferon alfa-2b. Jedná se vlastně o preparát připravený rekombinantní technoligií jako produkt složeného genu, který vznikl fůzí genu pro lidsky albumin a interferon-alfa2b. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu je určitý předpoklad, že by tento preparát mohl být podáván formou subkutánní injekce pouze 1x za 2-4 týdny. Recentně byla ukončena studie fáze 2 a začíná sutdie fáze 3. Dosud byly zveřejněny pouze předběžné analýzy, z nichž vyplývá:

• kombinace albumin interferonu alfa2b a ribavirinu je ve smyslu dosažení časné virologické odpovědi stejně účinná jako dosavadní standardní terapie (studie jako léčbu kontrolní skupinuy používá kombinaci PEG-IFN alfa2a + ribavirin)

• léčba je dobře tolerována a kvalita života se jeví jako vyšší především pro lepší psychologický profil (SF-36) a příjemnější dávkování ve srovnání s kontrolní terapií.

Analoga ribavirinu a inhibitory IMPDH

Viramidin

Viramidin je jedním z preparátů, který byl vyvinut na základě snah o snížení výskytu NÚ ribavirinu, především šlo o snahy minimalizovat doprovodnou hemolytickou anemii. Viramidin je „prodrug“ ribavirinu (karboxamid ribavirinu), který je aktivován až na úrovni jaterní buňky. Na rozdíl od ribavirinu neproniká do erytrocytu a není v něm kumulován.

Viramidin v dávce 600mg 2x denně byl zkoušen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2b 1.5ug/kg.týden po dobu 24-48 týdnů. Kontrolní skupina byla léčena standardní kombinací PEG-IFN alfa-2b 1.5 ug/kg.týden a ribavirinem v obvyklém dávkování. Do studie byly zahrnuti pacienti se standardně definovanou chronickou HCV infekcí.

Merimepodib (VX-497)

Jedná se o vysoce selektivní inhibitor IMPDH, který je dostupný v orální formě. V buněčných kulturách má silnější protivirový účinek nežli ribavirin u HSV1, RSV a viru parainfluenzy-3. Nedávno byly dokončeny studie fáze 1, začala studie fáze 2a u pacientů neúspěšně léčených kombinací PEG-IFN + RBV. Průběžná analýza s velmi nadějnými výsledky byla odeslána v tomto roce k tisku (J. McHutchison). Zdá se, že by merimepodib mohl u HCV vykazovat protivirový efekt obdobný jako ribavirin, ale s významně nižším množstvím NÚ (včetně anemie).

Inhibitory nestrukturálních proteinů HCV

Do této skupiny virostatik patří dnes celá řada nejrůznějších nukleosidových analogů. Jejich společnou vlastností je, že způsobují inhibici nestrukturálních proteinů - enzymů podílejících se na replikačním cyklu HCV. Jedná se zejména o inhibitory virové helikázy, RNA polymerázy a virových proteáz. V současné době je velmi obtížné odhadnout, který z  inhibitorů představuje největší naději pro budoucnost. Většinou jsou tato virostatika známa pouze pod kódovým označením, jejich molekuly zatím nebyly pojmenovány.

LITERATURA:

1.Zeuzem S, Buti M, Ferenci P et al.: Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol, 2006; 44: 97-103

2. Zeuzem, S, Pawlotsky, J-M, Lukasiewicz E, et al.: International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol, 2005; 43: 250-257.

3. Drusano, G.L., Preston, S.L., : A 48-week duration of therapy with pegylated interferon alpha 2b plus ribavirin may be too short to maximize long-term response among patients infected with genotype-1 hepatitis C virus. J Infect Dis, 2004; 189: 964-970

4. Berg T, Reduction of the relative relapse rate by prolongation of the duration of therapy with peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with genotype 1 infection up to 72 weeks. Abstract 64, AASLD 2004

5. Zeuzem S., Benhamou Y., Shouval D., et al.: Interim (week 12) phase 2b virological efficacy and safety results of albumin interferon alfa-2b combined with ribavirin in genotype 1 chronic hepatitis C infection. Abstract 733, 41st Annual Meeting of European Association for the Study of the Liver, duben 2006.

3.

virové hepatitidy u imunosuprimovaných nemocných.

J. Šperl

Replikace viru hepatitidy B (HBV) sama o sobě nevede k destrukci infikovaných hepatocytů, virus není ve většině případů cytopatogenní. Nekroticko-zánětlivý proces s následnou fibrotizací a přestavbou jater je následkem řady imunitně zprostředkovaných pochodů. Cílovými strukturami, proti kterým se buněčná imunitní reakce obrací, jsou virové antigeny (HBc antigen a HBs antigen), jež jsou exprimovány na membránách infikovaných hepatocytů, ve kterých dochází k replikaci viru hepatitidy B. Imunosupresivní léčba sice sníží imunitní reakci namířenou proti infikovaných hepatocytům, na druhou stranu oslabí imunitní kontrolu replikace viru. Zvyšuje se podíl infikovaných hepatocytů, replikace HBV stoupá o více než 10log. Replikace viru hepatitidy B tak dosáhne úrovně, kdy již vede k přímému poškození infikovaných hepatocytů, virus hepatitidy B se tím stává cytopatogenní. Klinickým obrazem popsaných pochodů je rozvoj tzv. fibrotizující cholestatické hepatitidy. Fibrotizující cholestatická hepatitida je závažné život ohrožující onemocnění, během několika měsíců vede bez účinné léčby u většiny případů k selhání jater. V  případě, kdy imunosupresivní léčba vede k výraznému nárůstu replikace HBV a vzplanutí hepatitidy u dosud inaktivního nosiče viru (HBsAg pozitivního), hovoříme o reaktivaci chronické hepatitidy B.

Dalším nepříznivým pochodem, který může imunosupresivní léčba vyvolat u pacientů, kteří v minulosti prodělali hepatitidu B, je rekurence onemocnění. Rekurencí rozumíme stav, kdy se pacient znovu stane HBsAg pozitivním a replikace HBV rychle roste. Virová nukleová kyselina totiž perzistuje trvale v hepatocytech ve formě tzv. cccDNA (covalently closed circular DNA), a to i u pacientů, kteří dle aerologické terminologie virus „eliminovali“ a stali se HBsAg negativními. Současná data založená na výsledcích molekulárně biologických metod dokládají, že k úplné eliminaci viru hepatitidy B nikdy nedojde. Stav dříve nazývaný eliminací viru je jen účinnou imunitní kontrolou replikace s poklesem virémie k mezím detekovatelnosti. Ztráta imunitní kontroly replikace viru vlivem imunosupresivní léčby tak vede k rekurenci hepatitidy B.

Reaktivace hepatitidy B u HBsAg pozitivních pacientů léčených chemoterapií pro myelo/lymfoproliferativní onemocnění byla poprvé popsána v roce 1975 (Wands, Galbraith). V průběhu dalších let byly identifikovány další ohrožené skupiny pacientů. Reaktivací hepatitidy B jsou ohroženi nejvíce pacienti s maligními lymfomy ale i pacienti se solidními tumory, pacienti po transplantaci kostní dřeně, pacienti po orgánových transplantacích, dále pacienti s autoimunními chorobami léčení klasickými imunospresivy a nově i anti-TNF protilátkami. Reaktivace hepatitidy B obvykle přichází po 2-4 cyklech chemoterapie a klinický obraz (Liang et al.) kolísá od asymptomatického zvýšení aktivity aminotransferáz (50%) k obrazu těžké akutní hepatitidy s ikterem (10%), nejzávažnější variantou je fulminantní selhání jater (5%). Jako negativní prognostické faktory byly identifikovány: přítomnost maligního lymfomu, mužské pohlaví a mladší věk, HBeAg pozitivita či pre-core mutace a vysoké dávky kortikoidů. Z retrospektivní studie u japonských pacientů vyplývá, že neléčená rekurence hepatitidy B je častěji provázena rozvojem selhání jater a končí letálně ve srovnání s reaktivací chronické hepatitidy B.

Reaktivace chronické hepatitidy B bez odpovídající léčby může vést k předčasnému ukončení chemoterapie či imunosupresivní léčby, v horším případě i ke smrti pacienta. Léčba je jednoduchá a ve srovnání s léčbou základního onemocnění nenákladná. Nejdůležitější je, aby příslušný odborník podávající chemoterapii či imunosupresi měl tuto možnost na mysli. V současné době je u pacientů HBsAg pozitivních preferována léčba preemptivní, která se zahajuje ještě před chemoterapií nebo imunosupresí. Lékem volby je lamivudin v obvyklé dávce 100 mg denně, léčba má být zahájena nejméně týden před chemoterapií a pokračovat nejméně 12 týdnů po jejím ukončení, u pacientů s virémií 104 IU/ml má léčba trvat déle, u HBeAg pozitivních pacientů má být ukončována dle standardních kriterií pro léčbu chronické hepatitidy B. Např. u pacientů po orgánových transplantacích má protivirová léčba být podávána trvale stejně jako léčba imunosupresivní. U pacientů s pozitivitou anti-HBc protilátek (s rizikem rekurence HBV) není preemptivní protivirová léčba zatím jednoznačně doporučována. Jednoznačně ale lze doporučit pravidelné kontroly během imunosupresivní léčby či chemoterapie a zahájení léčby lamivudinem okamžitě při průkazu rekurence, resp. prvním vzestupu ALT.

U chronické hepatitidy C je situace odlišná, vlivem imunosupresivní léčby též masivně narůstá replikace viru, urychluje se progrese fibrózy v játrech. Rozvoj fibrotizující cholestatické hepatitidy je ale vzácností (kromě pacientů po transplantaci jater). Možnosti léčby jsou zde bohužel omezené, neboť v léčbě chronické HCV infekce dosud nebyla nalezena účinná léčba, jejímž základem by nebyl interferon (. Naštěstí vzplanutí chronické hepatitidy C vlivem imunosuprese či chemoterapie nejsou, narozdíl od chronické hepatitidy B, častá. Pro tyto případy neexistuje jednoznačné a ověřené doporučení léčebného postupu. Vždy je nutno postupovat přísně individuálně a srovnávat riziko progrese jaterní dysfunkce s riziky vyplývajícími ze základního onemocnění, z vysazení chemoterapie či imunosupresivní léčby a z případné protivirové léčby interferonem (.

Literatura:

1. Wands JR, et al.: Gastroenterology. 1975(68(1):105-112.

2. Galbraith RM. Lancet. 1975(2:528-530.

3. Liang et al. Hematol Oncol. 1990(8(5):261-270.

4. Yeo W, et al. Br J Cancer. 2004(90(7):1306-1311.

5. Esteve M. Gut. 2004(53 1363-1365.

4.

SOUDOBÉ TRENDY V TERAPII AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY.

MUDr. Václav Hejda

I.Interní klinika FN Plzeň

Odd. gastroenterologie a hepatologie

V poslední době se objevila řada nových informací, které se týkají problematiky autoimunitní hepatitidy. Tyto poznatky jsou především z oblasti patogeneze tohoto onemocnění včetně nových faktů o genetickém pozadí a genetické vnímavosti a rovněž o terapii autoimunitní hepatitidy (především algoritmů terapie a možného použití nových imunosupresivních léků). Řada nejasností v této, klinicky relativně heterogenní, diagnóze stále zůstává nerozřešena.

K definitivní diagnóze AIH se v současné době dospěje rychleji než v dřívějších létech. Je to díky rozvoji a všeobecné dostupnosti řady serologických a molekulárně biologických metod, které pomáhají jednak rychle vylučovat jiné diagnózy (hereditární jaterní onemocnění, virové hepatitidy atd.) a jednak vedly k rozšíření spektra potenciálně diagnostických protilátek (antiSLA/LP, anti-aktin atd.) a tím k usnadnění diagnostiky.

Etiopatogeneze AIH stále není přesně objasněna. Je však jasné, že existuje silná genetická susceptibilita. Genetické faktory ovlivňují výskyt, klinický fenotyp i průběh AIH. HLA DR 3 se zdá být hlavním faktorem genetické vnímavosti a HLA DR4 je další a nezávislý rizikový genetický faktor. V bílé populaci severní Ameriky a mezi Evropany jsou hlavními alelami vedoucími k susceptibilitě DRB1*0301 a DRB1*0401. Pacienti s prvně uvedenou alelou bývají mladší a mají větší tendenci k selhání léčby a ve vyšším procentu dospějí k transplantaci jater.

Polymorfismus řady dalších genů určuje a ovlivňuje fenotyp nemoci a její průběh, např. polymorf. genu pro TNF-alfa či pro Ag T-cytotoxických lymfocytů.

V řadě případů se jako bezprostřední trigger, který indukuje autoimunitní jaterní syndrom, uplatňují různé léky. Tento efekt byl popsán u minocyclinu, diclofenacu i atorvastatinu. Fakt, že různé léky mohou indukovat podobnou autoimunitní odpověď implikuje podezření, že cílový epitop je běžná a jednoduše napodobitelná sekvence aminokyselin („mimikry efekt“). Zdá se, že objasnění přesných patogenetických mechanismů se může podařit v blízké budoucnosti.

Klinická manifestace onemocnění je velmi různorodá a zahrnuje široké spektrum klinické symptomatologie od akutní hepatitidy (cca 40% pacientů), s možným fulminantním průběhem po pacienty asymptomatické s jen mírnou elevací aminotransferáz (cca 30% pacientů). U těchto pacientů však může být histologická aktivita nemoci i její pokročilost (cirhóza) téměř shodná se symtomatickou skupinou. Tento průběh nemoci bývá častější u starších nemocných a dobře odpovídá na konvenční léčbu (kortikoidy).

V současné době máme k dispozici přesná a kodifikovaná diagnostická kritéria, která však jsou velmi široká a nelze je standartně aplikovat v klinické praxi. Je snaha tato kritéria pro běžné užití zjednodušit. Některé klinické jednotky s rysy AIH tato diagnostická kritéria nesplňují a pak se může jednat o variantní syndromy v rámci překryvu (overlap) s dalšími autoimunitními onemocněními jater (PBC, PSC), či s jednotkami nacházejícími se zatím mimo přesné definice (AI cholangitis, kryptogenní chronická hepatitida). Zvláště je nutné tyto variantní syndromy zvažovat v případě inkompletní responze či selhání konvenční terapie kortikosteroidy.

Jedním z kritérií diagnózy AIH je serologický průkaz autoprotilátek (jejich náhodně zjištěná pozitivita neznamená autoimunitní onemocnění jater ) pomocí kterých se AIH rozděluje na 1. typ (pozitivitaANF, SMA, anti-actin, pANCA) či na 2.typ (anti-LKM-1). Toto rozdělení má význam pro orientační informaci o agresivitě onemocnění či o riziku selhání konvenční terapie. Nové protilátky proti SLA/LP mají vysokou diagnostickou specifitu (99%), prokázány jsou však zřídka (16%). Jejich přítomnost indikuje nejspíše těžší průběh onemocnění a je spojena s vysokým rizikem relapsu po snížení dávkování konvenční léčby. Dalšími serologickými markery, které pravděpodobně určují těžší průběh onemocnění jsou protilátky pro asialoglycoproteinovému receptoru a protilátky proti chromatinu a nejnovějšími publikovanými prognostickými protilátkami jsou anti-cyclic citrullinated protein a protilátky proti alpha-actininu.

Základem léčby AIH jsou stále kortikosteroidy. Bylo prokázáno, že léčba kortikoidy vede ke zklidnění zánětlivého procesu v játrech a následně ke stabilizaci či dokonce regresi již přítomné jaterní fibrózy. Terapii AIH protizánětlivými a imunosupresivními léky není nutné považovat nutně za trvalou či doživotní. Je odůvodněné při známkách setrvalé klinické, laboratorní i histologické remise (která se opožďuje o 6-12 měsíců za remisí klinickou) léčbu postupně vysadit, a to i v případě, že se jednalo již o léčbu předchozího relapsu. Riziko relapsu po vysazení léčby v případě plné normalizace laboratorních a histologických nálezů se pohybuje mezi 30-50%.

V případě rezistence na konvenční léčbu či v případě její intolerance (kortikosteroidy, azathioprim) lze použít mycophenolat mofetil či cyclosporine, které vykazují slibné klinické výsledky. Dosud však tyto preparáty nebyly zařazeny do konvenčních léčebných algoritmů. Intoleranci azathioprimu nelze predikovat nálezem snížené aktivity TPMP a screening aktivity tohoto enzymu se v běžné klinické praxi nedoporučuje.

V dřívějších letech selhaly pokusy o začlenění kortikoidu s vysokým first-pass efektem (budesonid) do léčených algoritmů. V současně době dochází k určité renesanci a tento lék je opět testován pro léčbu AIH. Výsledky nových multicentrických studií budou k dispozici v krátkém časovém horizontu

Literatura:

Krawitt E. Autoimmune hepatitis. NEJM 2006, 354:54-66

Czaja AJ. Current concepts in autoimmune hepatitis. Ann Hepatol 2005,4(1) 6-24

Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 36(2) 2002

Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol, 2007 May, 23(3) 255-62

Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of treatment-dependent autoimmune hepatitis Gastroenterology 2000;119:1312-1316. 

5.

JATERNÍ CIRHÓZA – PŘIROZENÝ VÝVOJ A PROGNÓZA ONEMOCNĚNÍ.

Prof. MUDr.Z.Mareček, DrSc.

Interní klinika 1.LF UK a ÚVN Praha

Jaterní cirhóza je konečným stadiem všech jaterních onemocnění bez ohledu na etiologii. Chronické onemocnění persistuje řadu let, často 10-30 let před fázi klinické manifestace. Klinický obraz, výskyt komplikací a prognóza onemocnění se u jednotlivých nemocných zásadním způsoben liší.

Prevalence cirhózy v autoptickém materiálu je 4-10%, incidence 240/milion/rok. Cirhóza je v USA 9. nejčastější příčinou úmrtí, ve věku 45-65 roků dokonce 5. V ČR se odhaduje výskyt na 40.000-90.000, počet úmrtí se odhaduje na 2.000- 3.000/rok.

Etiologie je velmi různorodá. Dominující stále zůstává alkoholická jaterní cirhóza, která tvoří 60-65% jaterních cirhóz, asi 25-30% jsou posthepatické jaterní cirhózy, dalšími příčinami jsou autoimunitní onemocnění, cholestatická onemocnění, metabolické choroby, chemické látky a léky, cévní onemocnění.Stále zůstává asi 10% kryptogenních cirhóz.

Klasifikace onemocnění může být provedena z různých hledisek : etiologická, morfologická, patogenetická nebo klinická. Z klinického hlediska je asi nejvýznamnější klasifikace klinická.

Klinickou klasifikací rozdělujeme jaterní cirhózy do 2 velkých skupin – latentní a manifestní. Latentní jaterní je cirhóza není provázena subjektivními obtížemi ani klinickou symptomatologií a je diagnostikována na základě laboratorních, zobrazovacích metod nebo histologického vyšetření. Tvoří 15-20% všech jaterních cirhóz. Manifestní jaterní cirhóza je charakterizována subjektivními obtížemi a klinickým nálezem. U manifestní jaterní cirhózy rozlišujeme fázi kompenzovaného onemocnění a fázi dekompenzované choroby. Dekompenzace je buď metabolická nebo portální. Dalším významným a používaným kriteriem je aktivita onemocnění – cirhózu dělíme na aktivní a inaktivní.

Komplikace jaterní cirhózy je možno rozdělit do 2 velkých skupin. Komplikace související s portální hypertenzí – krvácení do GIT, ascites, hepatorenální syndrom, jaterní encefalopatie a komplikace, které nejsou přímým následkem portální hypertenze : koagulopatie, , hepatocelulární karcinom, imunodeficience a zánětlivé komplikace, hepatopulmonární syndrom, cholelitiáza, jaterní osteopatie, portosystémová myelopatie, spongyformní encefalopatie, metabolické a endokrinní poruchy.

Portální hypertenze je nejčastější komplikací jaterní cirhózy je přítomna až u 90%nemocných. Mechanismus vzniku je dán kombinací porušené jaterní architektoniky a funkčních změn s kontrakcí sinusoidální a extrasinusoidální a poklesem syntézy NO vedoucí k vzestupu jaterní resistence a následné splanchnické vazodilatace a hyperkinetické cirkulaci. Následně je aktivován endogenního vazoaktivní systému. Diagnóza je opřena o průkaz jícnových nebo žaludečních varixů, ultrasonografické nebo katetrizační vyšetření. Její nejzávažnější komplikací je krvácení do GIT.Jícnové varixy jsou přítomny u 59% nemocných s jaterní cirhózou.

Další závažnou komplikací je tvorba ascitu, která úzce souvisí s alterací renálních funkcí a porušeným metabolismem vazoaktivních látek. Vznik ascitu je vždy obrazem mimořádně závažné poruchy jaterních funkcí a jeho častá komplikace - spontánní bakteriální peritonitida, provázející nejčastěji refrakterní ascites, je velmi často terminální komplikací.

Jaterní encefalopatie je nezávažnější neuropsychickou komplikací cirhózy. Je charakterizována změnami astrocytů jako astrocytóza Alzheimerova typu II. MR prokazuje změny především v globus pallidus a protonová magnetická resonance nachází zvýšenou rezonancí glutaminu a zvýšené vychytávání amoniaku. Podmínkou manifestace je vznik rozsáhlého kolaterální oběhu.

Závažnou a méně známou komplikací je získaný imunodeficitní syndrom. Bakteriální infekci je možno detekovat u 45-50% nemocných s jaterní cirhózou.

Nejčastěji se jedná o bakteriální infekce 40-50%, výskyt fatálních infekci se udává 7% u kompenzovaných jaterních cirhóz, u dekompenzovaných cirhóz až 20%. Infekce jsou často afebrilní, bez leukocytózy. Velmi častým zdrojem infekce jsou invazivní diagnostické a léčebné zákroky.

Jednou z nejzávažnějších komplikací jaterní cirhózy je nesporně hepatocelulární karcinom. Incidence se pohybuje mezi 4%-55%(2%-5%/rok) v závislosti na etiologii, typu jaterní cirhózy a trvání jaterní cirhózy. Muži jsou postiženi 8x častěji než ženy. Nejvyšší riziko je u jaterních cirhóz po hepatitidě B a C, hemochromatóze, deficitu alfa 1 antitrypsinu a alkoholu.

Cholelitiáza je 4-5x častější u nemocných s jaterní cirhózou než u zdravé populace stejného věku. Pleuropulmonální komplikace. Mají většinou zpětný nepříznivý vliv na jaterní funkce. Jedná se především o hepatopulmonární syndrom Konečným důsledkem je ventilačně-perfúzní porucha. Stav je reversibilní po jaterní transplantaci.

Další možnou oběhovou komplikací je primární plicní hypertenze (PPH). Riziko jejího vzniku je až dvacetinásobné proti normální populaci. PPH je přítomna u 2% nemocných s jaterní cirhózou. J

aterní osteopatie. Porucha je většinou velmi dlouho latentní. Redukce kostní denzity je prokazatelná u 16%-23% nemocných s jaterní cirhózou.

Mezi klinicky nejzávažnější komplikace jaterní cirhózy patří poruchy koagulační, které jsou komplexní : kvalitativní a kvantitativní defekt trombocytů, pokles produkce koagulačních a inhibičních faktorů, deficit vitaminu K, syntéza abnormálních koagulačních faktorů, pokles clearance aktivovaných koagulačních faktorů, dys /hypofibrinogenémie., hyperfibrinolyza, DIK, hemodiluce.

Prognóza cirhózy závisí na především na etiologii, schopnosti jaterní regeneraci, výskytu a charakteru komplikací. V obecné rovině je prognóza lepší tam, kde jsme schopni eliminovat vyvolávající příčinu – alkohol, toxiny, ukládání železa nebo mědi atd. nebo při včasné diagnóze účinně léčit imunitní poruchu.

V posouzení pokročilosti jaterní cirhózy se stále nejčastěji používána klasifikace Child-Turcottova v modifikaci dle Pugha, která přes některé nedostatky nebyla nahrazena modernějšími klasifikačními

schématy např. MELD vypracovanými na podkladě Coxova modelu, ani kvantitativními testy.

Rovnice pro Meld skóre : R = (0,957 x Loge (kreatinine mg/dl) + 0.379 x Loge (total bilirubin mg/dl) + 1,120 x Loge (INR) + 0,643)x 10

Hodnocení MELD se stává velmi významným při indikacích nemocných k jaterní transplantaci.

U kompenzované jaterní cirózy je 10leté přežití 45-50%. Dlouhodobé kompenzace je dnes možno dosáhnout až v 50% případů. Závažné komplikace se vyvinou u 55-60% pacientů. Průměrné přežití u kompenzované jaterní cirhózy je 8,9 roku, u dekompenzované jen 1,6 roku. O přežití rozhoduje především schopnost udržet onemocnění v kompenzované fázi a možnosti předejít vzniku závažných komplikací.

V posledních 10 letech došlo k zřetelnému zlepšení prognózy jaterní cirhózy. Příčin je celá řada : úspěšnější léčba krvácení Významným pokrokem je zavedení antibiotická profylaxe invazivních výkonů. Pokroku bylo dosaženo při včasné detekce a léčbě maligního hematomu, detekci a léčbě metabolických poruch. Objevila se možnost virostatická léčba pokročilých jaterních cirhóz. Zásadním pokrokem však je zařazení jaterní transplantace do standardní léčby konečné fáze jaterní cirhózy.

Výhled do budoucnosti jsou především v zástavě fibroprodukce, možnosti stimulace jaterní regenerace.

Výrazného pokroku bylo dosaženo zavedením umělých jater umožňujících překlenout období do akutní jaterní transplantace. Další možným pokrokem je zařazení split transplantace a domino transplantace do transplantačního programu a především pro dětské pacienty možnost transplantace z živého dárce.

Literatura :

Bosch J., Garcia-Pagán J.C. : Complications of cirrhosis. J.Hepatology 32, (suppl.I.) 141-156, 2000.

Caly, W.R., Strauss,E.: A prospective study of bacterial infection in patiens with liver cirrhosis.J.Hepatology, 18,353-358,1993.

Lata J.: Portální hypertenze při jaterní cirhóze a její důsledky. GAAN CZ Plzeň, 2000.

Saunders, J.B.Walters,J.R.,Davies, A.P.,Paton A.: A 20-years prospective study of cirrhosis. Brit.Med.J. 287,263-266,2001.

Wasmuth,H.E.,Kunz D., Yagmur E.,Timmer-Stranghoner A.,Visacek D.,Siewert E.,Bach J.,Geier E.A., Purucker A.M.,Gressner A.M.,Matern S.,Lammert F.: Patiens with acute on chronic liver failure display sepsis like immune paralysis.J.Hepatology, 42,195 – 201, 2005.

6.

PULMO-HEPATÁLNÍ CÉVNÍ PORUCHY

V. Šafka, T. Fejfar, P. Hůlek, V. Jirkovský, V. Koblížek

Lékařská fakulta UK a Fakultní nemocnice v Hradci Králové

Při jaterní cirhóze s portální hypertenzí dochází k dalekosáhlým a závažným funkčním změnám v celém oběhovém systému nemocných. V posledních letech je velká pozornost věnována též funkčním poruchám plicního řečiště. Plicní řečiště je v podmínkách jaterního onemocnění s portální hypertenzí typicky vystaveno jednak abnormální objemové zátěži a jednak abnormální humorální (vasoaktivní a tkáňové působky ze splanchnického řečiště, jater a retikuloendotelového systému) i reflexní stimulaci. Na tuto zátěž plicní řečiště reaguje změnou cévního odporu. Tato změna má jednak dynamickou složku (změna tonu plicních arteriol) a jednak statickou složku (remodelace cévního řečiště). Patofyziologickým důsledkem této reakce pak je v principu buď snížení (a porucha reaktivity) nebo naopak zvýšení (a hyperreaktivita) odporu v plicním řečišti.

Na tomto základě byly identifikovány dva syndromy, které mají prognostický význam nezávislý na pokročilosti jaterního onemocnění. Jde o hepatopulmonální syndrom (HPS) na straně jedné a portopulmonální hypertenzi (POPH) na straně druhé. Souhrnně se tyto poruchy (disorders) označují pulmo-hepatální cévní (vaskulární) poruchy (PHD). Zatímco HPS se zdá být spíše obvyklou reakcí plicního řečiště při jaterním onemocnění a lze ho v různé míře intenzity odhalit u mírné většiny nemocných, POPH se zdá být abnormální reakcí u predisponovaných jedinců představujících jen několik procent nemocných.

Hepatopulmonální syndrom (HPS) principiálně představuje intrapulmonální pravolevý zkrat a jako takový působí abnormální zvýšení alveolo-arteriálního gradientu pO2 (AaPO2). Zvýšení tohoto gradientu nad 2-3 torry (závisí na věku) lze prokázat na základě vyšetření arteriálních krevních plynů, a dle použitého kritéria, které zatím není zcela jednotné, lze tuto poruchu prokázat až u cca 2/3 nemocných. V pokročilejších stádiích lze pomocí pulzní oxymentrie prokázat hyposaturaci hemoglobinu a v nejvážnějších případech se rozvíjí symptomatická hypoxie.

Příčinou HPS je primárně hyporeaktivita a ztráta tonu plicních arteriol, jež vede k extrémní dilataci poddajných alveolárních kapilár v dolních částech plic na 5-10 násobek obvyklého průměru a těžké poruše difúze O2 a poměru ventilace/perfúze (HPS typ I). Jde tedy o „perfúzně-difúzní defekt“. Za ztrátou tonu plicních arteriol stojí zvýšená aktivita NO případně i CO, jež mají různé, komplexní a zatím spíše hypotetické než prokázané příčiny. U některých nemocných byla prokázána i tvorba morfologických AV zkratů, tedy remodelace plicní mikrocirkulace (HPS typ II), za níž možná stojí obdobné podněty a míra jejich rozvoje je jen funkcí času.

Klinicky se projeví až pokročilá stádia HPS, a to arteriální hypoxemií, cyanózou a dušností. Pozoruhodná je pro tyto nemocné typická platypnea a ortodeoxie, tedy zhoršení obtíží ve vertikální poloze. Protože pro nemocné s jaterní cirhózou je typická mírná respirační alkalóza, je u nich tato porucha obvykle maskována vyšším alveolárním pO2 a posunem disociační křivky doleva, pročež lze klinicky významnou hypoxii pozorovat pouze u několika procent nemocných.

Léčba těchto nemocných je zatím převážně jen symptomatická – oxygenoterapie. Klinicky významný HPS poněkud zhoršuje prognózu nemocných po transplantaci jater, přesto je jedinou možnou kauzální terapií a v poslední době je považován za důvod k časnější indikaci nemocných k transplantaci. Účinek TIPS je sporný a nejednoznačný a nelze ho z důvodu této ani indikovat ani kontraindikovat.

Je třeba zdůraznit, že není průkazná vzájemná závislost pokročilosti jaterního onemocnění a HPS a toto postižení je tedy nezávislým prognostickým faktorem. Lze ho pozorovat u jaterního onemocnění bez portální hypertenze i u portální hypertenze bez jaterního onemocnění. Dle definice se jedná o intrapulmonální pravo-levý zkrat vzniklý při jaterním onemocnění či portální hypertenzi.

POPH představuje opačný vývoj odporu v plicním řečišti, tedy jeho neadekvátní zvýšení při obdobné zátěži a stimulaci plicního řečiště. Od roku 1998 je považováno za variantu plicní arteriální hypertenze (PAH), s níž sdílí morfologické znaky. Obdobně se jedná o abnormální změny v plicním řečišti, především remodelaci cévní stěny, snad u geneticky predisponovaných jedinců (žádný specifický genetický defekt dosud nebyl odhalen), přičemž hlavním podnětem jsou v tomto případě jaterní onemocnění či portální hypertenze.

V této souvislosti jsou ale problematická diagnostická kritéria: Diagnostika PAH stojí na průkazu abnormálního zvýšení tlaku resp. odporu v plicním řečišti. Oba tyto parametry jsou však do určité míry funkcí minutového srdečního výdeje, který je u jaterního onemocnění a portální hypertenze typicky zvýšen. Proto se použití stejných kritérií jako u PAH jeví jako problematické. Aktuálně je za základní kritérium považováno zvýšení PVR nad 240 dyne·s−1·cm−5 – v této situaci pak můžeme zaznamenat PAPm i nad 35 torrů.

Jinak symptomatologie, diagnostika i léčba POPH je prakticky totožná s PAH jiného typu. U nemocných zaznamenáme progredující námahovou dušnost, ovšem obvykle bez hypoxie, bolesti na hrudi případně i synkopy. Fyzikální a přístrojová vyšetření odhalí tlakové přetížení a případně i selhávání pravé komory. Radikální léčba v podobě transplantace jater nemá příznivý efekt a je u vážně postižených nemocných z důvodu špatné prognózy kontraindikována. Náročnou medikamentózní léčbu by měl vést v tomto ohledu zkušený kardiolog. Prognóza takto postižených nemocných zatím není spolehlivě prozkoumána, nepochybně však závisí na míře postižení a rychlosti progrese. Závažná forma této poruchy naštěstí postihuje jen zlomek procenta našich nemocných.

Závěr: PHD svým nezávislým vlivem na prognózu našich hepatologických nemocných jistě představují téma, které je dobré vzít na vědomí. Zatím jsme ve stádiu sbírání zkušeností a výzkumu podstaty a významu těchto poruch s nulovou možností preventivního a minimálními možnostmi jejich terapeutického ovlivnění. Měli bychom však o nich vědět, měli bychom si jich všímat a diagnostikovat je, měli bychom je vést v patrnosti a relativně vzácné těžší formy předávat odborným centrům, která snad díky tomu rychleji porozumí, jak jim co nejlépe pomoci.

• Rodríguez-Roisin R, Krowka MJet al. Highligts of the ERS Task Force on pulmonary-hepatic vascular disoders (PHD). Journal of Hepatology 42 (2005): 924-927

• Palma DT, Fallon MB. The hepatopulmonary syndrome. J Hepatol 45 (2006): 617-625

• Fallon MB. Pulmonary Vascular Complications of Liver Disease: Implications for Diagnosis and Treatment of Portal Hypertension. In Portal Hypertension IV – Proceedings of the fourth Baveno international consensus workshop on methodology of diagnosis and treatment. Blackwell Publishing 2006

• Halank1M, Esery R, Seyfarth HJ, Hoeffken G. Portopulmonary hypertension. J Gastroenterol 41 (2006): 837–847

Podpořeno MZ 000179906 a IGA MZČR NR8419-4

7.

DOPPLEROVSKÁ ULTRASONOGRAFIE PORTÁLNÍHO SYSTÉMU

Eliáš P., Žižka J.

Radiologická klinika LF UK a FN, Hradec Králové

Doplerovské vyšetření, a to jak v barevné či spektrální modalitě, je v současné době nedílnou součástí každého ultrazvukového vyšetření břicha. Při hodnocení jater a portálního systému stále uplatňujeme v technice vyšetření především morfologicko-kvalitativní přístup, spočívající v pečlivém zhodnocení dvourozměrného obrazu abdominálních parenchymatózních orgánů včetně cévních struktur a zjištění základních průtokových paramametrů (přítomnost toku, směr toku, charakter toku). V některých případech se neobejdeme bez zhodnocení kvantitativních dopplerovských parametrů, tedy především stanovení rychlosti proudění.

Normální ultrazvukový nález

Portální systém je žádoucí vyšetřovat vždy nalačno, a to hned ze dvou důvodů: jednak klesá množství plynu v orální části trávicího traktu, což zlepšuje vyšetřitelnost podjaterní krajiny; navíc pouze tímto způsobem lze dosáhnout srovnatelných a reprodukovatelných výsledků dopplerovských měření, neboť průtok v portálním řečišti velmi výrazně závisí na náplni trávicí trubice. Po jídle totiž vzrůstá průtok portální žílou o 30 - 125 % a mírně se zvětšuje i průměr jednotlivých cév.

Každé vyšetření portálního systému začínáme pečlivým zhodnocením morfologického obrazu struktur v dutině břišní a retroperitoneu. Na játrech pátráme po odchylkách v celkové velikosti, disproporcionálních přestavbových změnách, dále hodnotíme povrch orgánu a samozřejmě i strukturu parenchymu. K vyšetření jistě patří i zhodnocení biliárního systému, sleziny, pankreatu a případné přítomnosti volné tekutiny v dutině břišní (ascitu).

Lumen portální žíly a jejích hlavních přítoků mívá v příčném průřezu oválný tvar. Jejich průměr se mírně (v rozmezí okolo 1 mm) mění při nádechu a výdechu. Průměr kmene VP nemá přesahovat 13 mm. Ventrodorzální rozměry VL a VMS bývají v terminálních úsecích před soutokem VP většinou menší než 8 mm. Zejména u štíhlých jedinců jsou žíly poměrně snadno stlačitelné při odměřené kompresi.

Směr krevního proudu v portálním řečišti je za normálních okolností hepatopetální, tedy směřující k játrům. Ve spektrálním dopplerovském záznamu má křivka naměřená ve kmeni VP u zdravých jedinců kontinuální nebo mírně až středně pulzatilní charakter. S posledně jmenovaným typem křivky se setkáváme zejména u vyšetřovaných astenického habitu, neboť u nich se nejvíce uplatňuje vliv pulzací přenesených z velkých retroperitoneálních cév, především z DDŽ. S obrácením toku, tedy s nálezem hepatofugálního proudění, se za normálních okolností v portálním řečišti nesetkáváme; obrácení toku hepatofugálním směrem je nutno považovat za patologické a je nutno cíleně pátrat po jeho příčině.

Maximální rychlost stanovená spektrálním záznamem ve kmeni VP se nalačno pohybuje mezi 12 - 25 cm/s, průměrná hodnota činí 18 cm/s. Měření se doporučuje provádět v mírném inspiriu, protože v hlubokém inspiriu dochází ke zpomalení žilního návratu k pravostranným srdečním oddílům a tím i ke zpomalení toku ve VP. Pokud chceme stanovit minutový průtok portální žílou, musíme dbát na co nejpřesnější změření průměru cévy a k výpočtu použít hodnotu střední rychlosti toku, kterou přístroje většinou stanovují automaticky (dopplerovský kurzor musí pokrývat celý průsvit tepny). Rozsah normálních hodnot průtoku VP je u dospělých udáván ve značném rozpětí, což mimo jiné odráží teoretickou chybu měření při dopplerovské ultrasonografii - DUS (řádově až desítek procent), interindividuální variabilitu těchto parametrů a jejich závislost na stupni náplni a obsahu trávicí trubice. Dostupné údaje se pohybují v rozmezí 460 - 1200 ml/min. Kromě stanovení průtoku, při kterém plochu průřezu cévy násobíme střední rychlostí toku v měřeném úseku, je možno ze stejných hodnot vypočítat tzv. kongestivní index. Úlohou této veličiny je numericky zvýraznit charakteristické známky portální hypertenze (pokles rychlosti toku v rozšířené VP). Lze ji vypočítat jako podíl mezi plochou průřezu žíly a střední rychlostí toku. U zdravých dospělých nabývá hodnoty 0,070 ± 0,029 cm(s.

V rámci systematického přístupu k hodnocení portálního systému nelze opomenout ověření stavu hlavních kmenů jaterních žil a horního úseku dolní duté žíly. Šíře jaterních žil před vústěním do VCI je variabilní, za normálních okolností většinou nepřesahuje 10 mm. Krevní tok má ve spektrálním záznamu centrální žilní charakter s fázickým tvarem křivky, neboť je podobně jako v horním úseku VCI výrazně ovlivněn činností pravého srdce. Hepatopetální fáze má v době jedné srdeční revoluce dva vrcholy. První z nich je vyšší (22-39 cm/s) a je podmíněn dopředným pohybem trikuspidální chlopně při komorové systole; je tedy konkrétním vyjádřením jejího tzv. sacího efektu (vlna "S"). Druhý, nižší vrchol (15-35 cm/s) vzniká otevřením chlopně a plněním pravé komory v diastole (vlna "D"). Následný stah pravé síně vede k zastavení toku nebo až k mírnému refluxu - vlna "a". Rychlost toku v jaterních žílách je rovněž ovlivněna dýcháním; v průběhu výdechu dochází ke zrychlení a při nádechu ke zpomalení toku. Valsalvův manévr vede k potlačení těchto jevů.

Tok v jaterní tepně nalačno je nízkoodporový (index rezistence RI = 0,60 – 0,70), maximální systolická rychlost dosahuje 30 – 40 cm/s, endiastolická rychlost se pohybuje mezi 10 – 15 cm/s.

Portální hypertenze

Diagnostika portální hypertenze patří ke stěžejním úlohám dopplerovské ultrasonografie v oblasti horního břicha. O portální hypertenzi (PH) hovoříme tehdy, stoupne-li tlak ve vrátnicovém řečišti nad 10 mmHg. Bez ohledu na příčinu PH je nemocný ohrožen na životě krvácením z portokaválních kolaterál, a to především z jícnových varixů. K závažným komplikacím patří rovněž rozvoj portosystémové encefalopatie a ascitu.

Rozhodujícím kritériem klasifikace PH je lokalizace překážky v průtoku portální krve. Etiopatogeneticky lze rozdělit PH podle tlaku v sinusoidách a vztahu překážky k játrům na presinusoidální, sinusoidální a postsinusoidální typ. Z praktického a klinicky zásadního hlediska je důležité výsledky vyšetření DUS zařadit do jedné ze dvou základních skupin, a to buď obraz PH s poruchou průchodnosti portálního systému (presinusoidální prehepatální PH) nebo obraz PH s průchodným portálním systémem (ostatní typy PH).

Diferencovat mezi intrahepatálním presinusoidálním a sinusoidálním typem PH s průchodnou portální žílou pouze pomocí dopplerovských parametrů většinou nelze, vždy je potřebné zhodnotit také morfologický obraz jater. O tzv. segmentární portální hypertenzi hovoříme tehdy, je-li přetlakem v portálním řečišti positižena pouze jeho část: například u tumorózního uzávěru lienální žíly karcinomem pankreatu vzniká segmentární portální hypertenze pouze v lienálním povodí, kde lze též zobrazit kolaterály; naproti tomu průchodnost VP a jaterního řečiště může být zcela neporušená a tlak v této části cirkulace je normální.

Společným rysem většiny typů PH je přítomnost portokaválních kolaterál, které v různé četnosti a rozsahu vznikají v několika typických místech. Jediným typem, u kterého kolaterály nenalézáme, je posthepatální PH, protože při ní chybí tlakový gradient mezi portálním a systémovým žilním řečištěm. Nález kolaterál při DUS prakticky vede k jistému potvrzení přítomnosti PH, má tedy velmi vysokou specificitu. Jedinou vzácnou výjimku představují výše zmíněné vrozené portosystémové zkraty. Nejsnáze můžeme ultrasonograficky zachytit obraz rekanalizované umbilikální žíly, která navazuje na umbilikální segment levé větve VP v oblasti falciformního vazu. Obraz vícečetných žil paraumbilikálních ve stejné lokalizaci je mnohem méně častý. Tyto jasně pozitivní nálezy nesmíme zaměnit s normální variantou, při které nacházíme ve falciformním vazu anechogenní tubulární strukturu o šíři do 2 mm bez patrného toku nebo s pomalým hepatofugálním tokem nepřevyšujícím 5 cm/s. Další ultrasonograficky zobrazitelnou kolaterálou je v. gastrica sinistra (VGS, v. coronaria ventriculi). Nález má klinicky velký význam ve smyslu zvýšeného rizika jícnového krvácení, protože VGS se v největší míře podílí na zásobení gastroezofageálních varixů. Průměr žíly je individuálně značně variabilní. U dospělých se i za normálních okolností pohybuje mezi 1,5 až 6 mm. Přitom je třeba vědět, že pouze u 13 % nemocných s kolateralizací cestou VGS převyšuje šířka žíly 6 mm. Proto musíme vždy spoléhat na dopplerovský nález hepatofugálního toku v této žíle.Kolaterály perisplenické mohou mířit cestou vv. gastricae breves vzhůru směrem k fundu žaludku a k jícnu nebo směřují kaudálně do retroperitonea, nejčastěji jako spojky splenorenální. K ultrasonograficky vzácně zachytitelným kolaterálám patří varikózní žíly ve stěně žlučníku, retroperitoneální kolaterály v méně obvyklých lokalizacích a spontánní nitrojaterní spojky.

Rozhodujícím diagnostickým kritériem při trombóze portální žíly je nález lumina vyplněného substrátem vyšší echogenity, podložený chyběním průtoků při dopplerovském vyšetření. Postižený úsek VP bývá v akutní fázi často nápadně rozšířený. Pokud se nejedná o komplikaci PH při jaterní cirhóze, nesetkáváme se s nápadnějšími změnami morfologického obrazu jater; někdy je patrno jen mírné postižení struktury parenchymu ve smyslu určité nehomogenity v rámci trofických změn. Často nacházíme ascites a mírný stupeň splenomegalie. Diagnostika akutní trombózy může přinést určité potíže, protože echogenita čerstvých trombotických hmot bývá velmi nízká. Ve sporných případech, kdy nelze s jistotou rozhodnout mezi stagnací toku v průchodné portální žíle a žilní trombózou, lze s úspěchem využít aplikaci echokontrastní látky. Do chronického obrazu patří zvýšení echogenity trombu, někdy můžeme prokázat i stínující kalcifikace. Tumorózní intraluminální hmoty mívají častěji vyšší echogenitu, stanovení diagnózy napomůže přímé zobrazení nádoru a jeho vztahu k žilnímu systému. Významnou úlohou, řešitelnou pomocí DUS, je posouzení rozsahu uzávěru portálního systému. Vždy je nutno zhodnotit vztah trombu ke konfluens VP, přestup na VL a VMS a pátrat po předpokládaných kolaterálách. Při parciální trombóze je průtok v žíle zachován, může být abnormálně zrychlený a se známkami turbulence. Trvalým následkem okluze portální žíly je její kavernózní přestavba, vyvíjející se v průběhu několika měsíců po vzniku onemocnění zhruba ve 20 % případů. Namísto jediného lumina VP nacházíme v jaterním hilu velké množství vinutých kolaterál s pomalým hepatopetálním tokem. Tento tzv. "portální kavernom" je nejčastěji vídaným nálezem u dětí s projevy PH. Vzácně, a to především při nedostatečnosti žilních plexů, které provázejí struktury Glissonovy triády v jaterním hilu, se jako hepatopetální kolaterály při trombóze portální žíly uplatňují intramurální venuly hepatocholedochu. Stav vede k nápadnému pravidelnému zbytnění stěny extrahepatálních a centrálních žlučových cest.

V diagnostice přítomnosti PH u difúzních onemocnění jater obecně platí, že se nelze spolehnout na jediný ukazatel. Pro stanovení diagnózy PH je většinou třeba pozitivity několika níže uvedených kritérií, komplexně hodnocených ve vzájemných souvislostech. Mezi nejvýznamnější z nich řadíme:

1) průkaz kolaterál - věrohodné zobrazení portokaválních zkratů potvrzené dopplerovským záchytem hepatofugálního průtoku v nich (viz výše) vede k jistému potvrzení přítomnosti PH. Nález má vysokou specificitu, frekvence zobrazení kolaterálního oběhu (tedy senzitivita) je však vzhledem k akustickým limitacím již významně nižší (60 – 70 %),

2) měření průměru VP, VL, VMS - pokud hodnotíme možnost přítomnosti PH pouze na podkladě rozšíření lumina VP nad 13 mm, jsou naše výsledky sice vysoce specifické (94 %), mají však nízkou senzitivitu; 45 % nemocných s PH má totiž normálně širokou VP. Jako vhodnější se jeví využívat součtu šířek VP + VL + VMS. Při hodnotách součtu nad 27 mm správně zařadíme 79 % nemocných za cenu snížení specificity (69 %). Rigidita v šíři žil portálního systému v průběhu dýchání je sice obecným jevem u nemocných s PH, je však obtížně potvrditelná vzhledem k limitacím v přesnosti měření,

3) obrácení směru a změny charakteru toku v portálním systému - hepatofugální tok, prokazatelný jen dopplerovsky, může být patrný pouze v jedné velké žíle portálního systému (VP, VL, VMS) či v kombinacích podle dominantního směru kolateralizace. Jde o ukazatel vysoce specifický, incidence je však velmi nízká; celkově nepřesahuje 10 %. Krevní tok vrátnicovou žílou ztrácí při PH na pulzatilitě a nemění se v závislosti na dýchání; tyto příznaky mají však nízkou diagnostickou cenu. Kontinuální tok nacházíme totiž i u řady zdravých jedinců a snímání křivky při dýchání nemocného je technicky obtížné.

Značná variabilita kvantifikačních parametrů portálního řečiště je vysvětlitelná komplexní etiopatogenezí PH, ve které se uplatňují dva základní faktory. Prvním je rozvoj hyperdynamické tepenné cirkulace ke slezině (splenomegalie), gastrointestinálnímu systému, ale i k játrům, prokázaný mimo jiné studiemi, jejichž autoři využívali k průtokovým měřením DUS. Jde zřejmě o základní kompenzační mechanismus, který zvýšením přítoku tepenné krve překonává vysokou rezistenci jaterního řečiště a částečně tak kompenzuje snížený průtok portální krve jaterním parenchymem. Druhým faktorem je poměr výskytu portosystémových spojek prehepatálních (VGS, VGB atd.) a intrahepatálních (umbilikální žíla, intraparenchymové zkraty). Je logické, že pokud převažují intrahepatální spojky, může být průtok VP zachovaný nebo dokonce zvýšený. Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem se domníváme, že v rutinním provozu může vyšetřující dobře vystačit s morfologicko-kvalitativním diagnostickým přístupem.

Pečlivé zhodnocení morfologického obrazu jater, velikosti sleziny, tlouštky stěny žlučníku a vyloučení přítomnosti ascitu je nedílnou součástí vyšetření a pilířem morfologicko-kvantitativního přístupu k ultrazvukové diagnostice difúzních jaterních chorob a portální hypertenze. Zaměřujeme se na hodnocení povrchu jater pomocí vysokofrekvenční sondy (nodularita), vylučujeme zbytnění lobus caudatus a relativní atrofie pravého laloku, tedy známky disproporcionální přestavby, hledáme změny kalibru a toku v jaterních žílách, hodnotíme echostrukturu parenchymu. Novou možností jak zhodnotit snížení poddajnosti jaterního parenchymu při fibroticko – cirhotickém postižení je využití tzv. elastografického vyšetření. Principem metody je kvantifikace stlačitelnosti jaterní tkáně jako odpovědi na transparietální kompresi vysokofrekvenční ultrazvukovou sondou (např. Friedrich-Rust a spol., American Journal of Rentgenology, 2007).

Dopplerovské vyšetření toku jaterními žílami má vysokou informační hodnotu. Lze ho využít při diagnostice jaterní cirhózy. Přestavbové změny jaterní tkáně vedou při tomto onemocnění k nepravidelnému útlaku žilních kmenů a snížení celkové poddajnosti jejich stěny, což má za následek změny v charakteru toku. Zúžení žil vede k turbulenci, což se projeví rozšířením původně úzké spektrální křivky. Tento příznak je považován z diagnostického hlediska za nejvýznamnější. Navíc v důsledku omezené poddajnosti jaterní tkáně mizí ze spektrálního záznamu drobné refluxy ("a" vlny), takže křivka má bifázický až monofázický charakter.

Buddův-Chiariho syndrom je charakterizován segmentální nebo globální obstrukcí jaterních žil. Vyvolávají jej trombotická postižení při hyperkoagulačních stavech (nejčastěji polycythemia vera) nebo při poruchách cévní stěny (např. toxické účinky chemoterapie po transplantaci kostní dřeně) a dále netrombotické okluzivní změny (nádorová okluze, orientální membranózní obstrukce suprahepatálního úseku VCI), většina případů je však idiopatických. Podle lokalizace obstrukce rozeznáváme tři typy tohoto onemocnění. Při prvním je postižena VCI a mohou nebo nemusí být zasaženy jaterní žíly (např. nádorem nebo membranózní obstrukcí). Při druhém jsou postiženy hlavně velké kmeny žil a může být přidružena obstrukce VCI. U třetího typu dominuje uzávěr drobných venul; typickým příkladem je zde venookluzívní nemoc u nemocných s transplantací kostní dřeně, někdy považovaná za samostatnou entitu nepatřící do spektra Buddova-Chiariho syndromu. Vždy jsou přítomny obecné příznaky portální hypertenze, ve 20 % případů se v důsledku oblenění toku přidružuje trombóza VP. Typická je hypertrofie lobus caudatus, která bývá ještě mnohem nápadnější než v rámci běžné cirhotické přestavby. Vzniká v důsledku autonomní drenáže tohoto laloku, která směřuje prostřednictvím mnohočetných drobných žil přímo do VCI. Tyto žíly si zachovávají průchodnost a hypertrofují při rozvoji nitrojaterní kolateralizace, kdy játra mohou být protkána intervenózními spojkami. Dopplerovská ultrasonografie prokazuje vysokou přesnost při průkazu tohoto onemocnění. Stanovení diagnózy je založeno na průkazu absence nebo obrácení toku v jaterních žílách, ty případně nemusí být vizualizovány. Pokud je postižena i VCI, prokážeme její dilataci a oblenění toku pod úrovní obstrukce. Velmi často se můžeme pomocí DUS vyjádřit i k etiologii onemocnění; hypoechogenní obsah neprůchodných jaterních žil svědčí nejpravděpodobněji pro trombózu, u nádorových postižení můžeme prokázat ložisko primárního tumoru.

Závěr

Dopplerovská ultrasonografie se stala metodou první volby v diagnostice poruch průchodnosti portálního řečiště, v mnoha přápadech je schopná poskynout i konečnou diagnózu. Zásadním přínosem DUS je jednak schopnost rozlišení prehepatálního typu PH od častějších typů ostatních, dále pak i vysoká přesnost metody při sledování hemodynamických parametrů portálního řečiště (chodnocení průchodnosti chirurgických portosystémových spojek či TIPS, výzkumné studie). Limitací DUS mohou být nepříznivé akutstické podmínky a nebezpečí falešně pozitivních nálezů portální trombózy při extrémním zpomalení toku v rámci PH, kdy dopplerovský záznam vždy nemusí být schopen tak nízké rychlosti toku věrohodně zobrazit. V takových případech průchodost portálního systému ověřujeme CT vyšetřením s i.v. aplikací kontrastní látky a skenujeme v pozdní portální žilní fázi (cca za 80 – 100 s), případně provádíme i vyšetření pomocí magnetické rezonance. Významnou devizou DUS zůstává neinvazivnost metody a její snadná opakovatelnost s možností hodnocení změn jak v morfologii, tak i ve funkci portálního řečiště.

8.

INTERVENČNÍ METODY PŘI DIAGNOSTICE A LÉČBĚ PORTÁLNÍ HYPERTENZE.

A.Krajina, P. Hůlek, M. Lojík, V. Chovanec, J. Raupach, O. Renc, T. Fejfar.

FN Hradec Králové

Vedle neinvazivních diagnostických zobrazovacích metod jako je UZ (zobrazí přestavbu jater, průtok a průchodnost v. portae, velikost sleziny, přítomnost ascitu a portosystémových kolaterál), CT (navíc zobrazí vzájemné anatomické postavení v. portae, dolní duté žíly a případná ložiska HCCa) se při diagnostice a hodnocení portální hypertenze uplatní i invazivní metody jako měření tlaku v jaterní žíle zaklíněným katétrem, retrográdní portografie katétrem zaklíněným v jaterní žíle provedená pomocí CO2, transjugulární biopsie jater u trombocytopenie (( 90 tis.), koagulopatie (INR ( 2) a ascitu a vzácně i splenoportografie.

Přímá transjugulární portografie je v naprosté většině součástí provedení TIPS. Vedle zobrazení místa punkce v. portae zobrazí i portosystémové kolaterály, což zvláště při akutně prováděném TIPS pro krvácení je důležité pro jejich lokalizaci a endovaskulární uzávěr. Při přímé portografii musí být katétr k provedení angiografie zaveden až do oblasti slezinného hilu tak, aby byly zobrazeny všechny větve vv. gastricae breves.

Embolizace portosystémových kolaterál v rámci TIPS se provádí nejčastěji k prevenci pokračujícího krvácení, dále k uzávěru kompetitivních zkratů vůči TIPS a vzácně k prevenci jaterní encefalopatie.

Při léčbě symptomatické portální hypertenze při průchodné či akutně trombozované v. portae se uplatnila v posledním desetiletí léčba pomocí TIPS. Touto metodou je vytvořena intrahepatálně perkutánně spojka mezi v. portae a jaterní žílou. Je tak dosaženo okamžitého snížení portální hypertenze na úroveň, při které nedochází ke krvácivým projevům portální hypertenze.

Po počátečních technických problémech s prvním klinickým využitím TIPS, kdy výkon trval 3- 5 hodin se technika provedení ustálila. Léčba pomocí TIPS se dostala přes počáteční stádium nadšení pro metodu k dalšímu stádiu vystřízlivění poté, co při použití všech běžných stentů docházelo k opakovaným zúžením zkratu a nutným reintervencím. Nemocní museli být sledování pomocí UZ. Z různých metod prevence stenózy zkratu ať již akutní či chronické se jako nejúčinnější v současnosti jeví použití stentgraftů – stentů potažených polytetrafluoretylenovým potahem. Experimentální výsledky a zkušenosti při zavádění stentů vedly k vývoji speciálního stentgraftu pro TIPS a k vypracování precizní techniky jeho uložení. Po 6 letech klinických zkušeností s implantací těchto stentgraftů a provedení randomizované studie lze shrnout, že spontánní zúžení zkratu není hlavní limitující problém TIPS v současnosti.

Provádění TIPS se koncentrovalo do několika pracovišť, což vedlo k ustanovení jednak indikujícího týmu hepatologů a technicky zkušených intervenčních radiologů v takovém počtu, aby výkon mohl být v případě potřeby proveden i jako urgentní (v roce 2006 bylo v ČR provedeno zhruba 71 TIPS, z toho 46 v Hradci Králové, ve stejném roce bylo provedeno méně jak 10 portosystémových spojek. TIPS byl indikována u více jak dvou třetin nemocných pro jaterní cirhözu etylického původu). Perioperační komplikace u dostatečného počtu výkonů se udržely na nízké úrovni (mortalita 1 %). Rozhodující je následná intenzivní péče a léčba základního onemocnění. To znamená, že nemocní s TIPS jsou většinou v takovém stádiu onemocnění, které vyžaduje samo o sobě trvalou lékařskou péči.

Jako u všech portosystémových spojek je po TIPS riziko zhoršení jaterní encefalopatie, jehož příčina je v přímém zkratování krve z viscerálního povodí do centrálního oběhu (tzv. B encefalopatie). Nemocní s rizikem zhoršení encefalopatie po TIPS jsou ve věku nad 60 let, ženy, nemocní s nealkoholickou jaterní cirhózou a nízkým portosystémovým gradientem po TIPS. Léčba jaterní encefalopatie zhoršené po TIPS a jinak neléčitelné spočívá v zúžení zkratu provedeném pomocí speciálního stentgraftu či stentu.

TIPS je nyní indikován akutně při krvácení z varixů či při portální gastropatii, které nelze endoskopicky ošetřit, dále u opakovaných krvácení z gastroezofageálních varixů při opakované endoskopické léčbě (sekundární prevence), u refrakterního ascitu (po vyloučení spontánní bakteriální peritonitidy). Méně časté indikace jsou cirhotický hydrothorax a hepatorenální syndrom typu 2 bez závažného jaterního selhání při neúspěšné vazokonstrikční léčbě.

Všeobecně oproti endoskopické léčbě, léčba pomocí TIPS je zatížena vyšším rizikem encefalopatie, ale nižším rizikem opakovaného krvácení. TIPS, jako méně invazivní, je léčba s nižší morbiditou a mortalitou oproti chirurgickým portosystémovým spojkám a lze ji použít u nemocných s pokročilejším stádiem jaterní cirhózy, kteří už nemůžou být operování.

Podmínkou úspěšné léčby pomocí TIPS je alespoň částečně zachovaná funkce jater (méně jak 14 bodů v klasifikaci podle Childa a Pugha), nepřítomnost typu B a C encefalopatie a udržení oběhové stability při akutním krvácení.

Mezi další indikace TIPS patří akutní či subakutní trombóza jaterních žil (součást tzv. Buddova- Chiariho syndromu) zde vytvoření TIPS, kromě dekomprese portálního systému a resorpce ascitu či prevence krvácení z varixů, vede navíc ke zlepšení perfuze jaterního parenchymu. Vytvořením portokavální spojky se větve vena portae stávají hlavními drenážními žilami. Tím dojde ke zlepšení intrahepatální mikrocirkulace a zástavě venózního městnání vedoucího k nekróze hepatocytů.

Vytvořením TIPS získáme přístup do portálního řečiště i u případu akutní trombózy v. portae, a jejich hlavních přítoků k provedení rekanalizací pomocí mechanické a medikamentózní trombolýzy. Trombóza jaterních žil portálního řečiště vzniká u nemocných s trombofilními stavy.

Literatura:

1, Hůlek, P., Krajina, A., et al. Current practice of TIPS, Hradec Králové: Olga

Štambergová, Graphic studio, 2001

2. Krajina, A., Hlava, A. Angiografie. Hradec Králové: Nucleus, 1999.

3. Krajina, A., Peregrin, J.H., a kol. Intervenční radiologie – miniinvazivní

terapie. Hradec Králové: Olga Čermáková, grafické studio, 2005.

4. Lata, J., Dítě, P., Hůlek, P., Krajina, A., Král, V., Šafka, V. Portální

hypertenze při jaterní cirhóze a její důsledky. Plzeň: GAAN CZ Plzeň, 2000.

5. Sherlocková, S., Dooley J. Nemoci jater a žlučových cest. Překlad

jedenáctého vydání. Hradec Králové: Olga Čermáková, grafické studio, 2004.

9.

TRANSHEPATÁLNÍ CHOLANGIOSKOPIE

Petrtýl J., Brůha R.

Endoskopické metody se koncem 20. století staly základem diagnostických a léčebných postupů v onemocnění žlučových cest. Metodou volby v léčbě onemocnění žlučových cest je v současbé době endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) a s tímto výkonem spojené intervenční postupy. V některých případech však tento přístup selhává: nelze dosáhnout ústí žlučových cest, nedaří se kanylace či se nedaří obstrukci žlučových cest vyřešit (stenózy žlučových cest, tzv. obtížná choledocholitiáza).

V těchto případech volíme většinou perkutánní transhepatální přístup do žlučových cest. Transhepatální přístupy zahrnují v současné době celé spektrum diagnostických a terapeutických metod – od prosté perkutánní transhepatální cholangiografie (PTC) až transhepatální cholangioskopii, kdy je perkutánním kanálem zaváděn do žlučových cest tenký endoskop.

Indikace k transhepatální cholangioskopii je diagnostická a terapeutická. V diagnostice využíváme transhepatální cholangioskopii zpravidla k cílené biopsii a diferenciální diagnostice obstrukce žlučových cest. V terapeutické indikaci je to řešení choledocholitiázy, lokální ošetření tumorů a popř. i rekanalizace iatrogenního uzávěru žlučových cest.

Před transhepatálním výkonem je nutné vyšetření žlučového stromu pomocí neinvazivních zobrazovacích metod (USG, CT, NMR, endosonografie). Důležité je nejen posouzení event. dilatace žlučových cest, ale i ložiskových změn jaterních pod.. Kromě biochemického vyšetření klademe důraz i vyšetření koagulačních parametrů. Porucha hemokoagulace patří k nejčastějším absolutním kontraindikacím perkutánních výkonů. Za kontraindikaci považujeme následující parametry:

1. Quick > 1,3 INR

2. aPTT > norm.

3. trombocyty < 80 000/mm3

4. disseminovaná intravaskulární koagulace

U koagulačních parametrů vyžadujeme jejich vyšetření 24 – 48 před výkonem.

K dalším kontraindikacím patří tenzní ascites, alergie na kontrastní látky, respirační insuficience, psychická alterace nemocného atd..

Před samotným výkonem je nezbytný pohovor s nemocným a podepsání informovaného souhlasu, samotný výkon je prováděn za RTG kontroly, během výkonu monitorujeme vitální funkce. Nezbytně nutná je šetrná analgosedace a v řadě případů antimikrobiální profylaxe. Úvodním krokem transhepatální cholangioskopie je punkce a zobrazení žlučových cest (PTC). Úspěšnost punkce žlučových cest se pohybuje v rozmezí 80 – 100% (1). Poté je do žlučových cest zaveden vodič a po vodiči zevní či lépe vnitřní zevní drenáž, kdy je event. překážka překonána a katetr ústí do střeva. Většinou s odstupem dilatujeme intrahepatální kanál nejčastěji na 16 F a s dalším odstupem provádíme transhepatální cholangioskopii. Diagnostický nebo terapeutický výkon je potom prováděn za zrakové i RTG kontroly. V případě léčby tzv. obtížné choledocholitiázy lokalizujeme konkrement, který potom drtíme kontaktní litotrypsí. Fragmenty konkrementů lze odsát, transhepatální cestou extrahovat nebo odcházejí do střeva. Transhepatální přístup lze kombinovat se standardním vyšetřením, kdy extrahujeme konkrementy duodenoskopem nebo provádíme papilotomii „rendez vous“ technikou. Transhepatální cestou lze zavádět plastové i metalické stenty a dilatovat stenózy.

Časné komplikace transhepatálních výkonů obecně jsou četnější ve srovnání se standardní endoskopií (2), nejzávažnější je krvácení, vznik hematomu, hemobilie, unik žluči – biliární peritonitida, akutní cholangitida, vznik jaterního abscesu a sepse. Počet závažných komplikací ve většině studií zpravidla nepřesahuje 7,5% (3).

Transhepatální cholangioskopie je nepříliš rozšířenou a technicky poměrně náročnou endoskopickou metodou, která má ale v současné době jasně vymezené indikace a doplňuje spektrum léčebných i diagnostickým metod v oblasti žlučových cest.

Literatura:

1. Nakayama T., Ikeda A., Okuda K.: Percutaneous transhepatic drainage of the biliary tract. Gastroenterology, 1978, 74, s. 554 – 559.

2. Speer A. G., Russel R.C.G., Hatfield A.R.W. et al.: Randomised trial of endoscopic versus percutaneous stent insertion in malignant obstructive jaundince. Lancet, 1987, 2, s. 57 – 62.

Černoch J.: Perkutánní transhepatální drenáž žlučových cest a její komplikace: Bulletin HPB 1997, 5, s. 19 – 22.

10.

JATERNÍ KOMPLIKACE TOTÁLNÍ PARENTERÁLNÍ VÝŽIVY.

Pavel Trunečka

Klinika hepatogastroenterologie IKEM

Transplantcentrum IKEM

Parenterální výživa je v současnosti život zachraňující léčbou nemocných se selháním střeva. Alternativou je pouze intestinální transplantace, které však dlouhodobá TPN zpravidla předchází. Selháním střeva se rozumí klinický syndrom, při kterém střevo není schopno zajistit dostatečný přívod živin, minerálů a vody nezbytných k životu a v případě dětské populace též k růstu. Ve většině případů je tento syndrom způsoben ztrátou střevního povrchu, či spíše masy enterocytů, většinou způsobenou resekcí střeva (úrazy, cévní uzávěry, nádory, záněty). Výsledný stav se označuje jako syndrom krátkého střeva. Alternativně mohou stav insuficience střeva vyvolat poruchy motility (např. jejuno-ileální aganglióza, gastroschisis, atresie střeva u dětí, syndrom intestinální pseudoobstrukce) a další. (1, 2).

Ačkoliv je TPN život zachraňující léčbou, je též spojena s řadou závažných komplikací. Hlavními z nich jsou septické stavy, trombotické uzávěry velkých cév, hypergykemie a TPN - asociovaná jaterní léze (PNALD). Frekvence i závažnost těchto komplikací jsou úměrné délce trvání TPN a rozsahu střevního onemocnění, resp. residuální délce střeva. Komplikace totální parenterální výživy, které vedou k ohrožení života, spadají pod pojem selhání TPN a do značné míry se kryjí s dnes uznávanými indikacemi k transplantaci tenkého střeva nebo k transplantaci orgánového clusteru (tabulka 1). Mezi nejzávažnější komplikace TNP, která vede často k úmrtí, patří komplikace jaterní (3, 4).

Výskyt PNALD. Velká sestava 90 konsekutivních případů nemocných s TPN byla sledována po dobu až 11 let (medián 45 měsíců). Během sledování 65% pacientů vyvinulo chronickou cholestázu za medián 6 měsíců od zahájení TPN a 41,5% vyvinulo komplikace

Tab. 1: Indikace k transplantaci střeva (3).

|Hrozící nebo aktuální selhání jater (zvýšený s-bilirubin a/nebo jaterní enzymy, splenomegalie, trombocytopenie, gastroesophageální |

|varixy, coagulopatie, stomální krvácení nebo jaterní fibróza/cirhóza |

|Trombotické uzávěry žilního přístupu (≥2 tromboticky uzavřené velké žíly – v. subclavia, jugularis, femoralis) |

|Frekventní katetrové sepse (≥2 epizody katetrové sepse za rok, ≥1 epizoda katetrové sepse s fungémií, septickým šokem nebo vznikem |

|ARDS) |

|Frekventní těžká dehydratace |

jaterního onemocnění za medián 17 měsíců domácí TPN. Šest pacientů zemřelo na PNALD. Výskyt komplikací se zvyšoval s délkou trvání TPN. Faktory spojené s výskytem jaterních komplikací byla délka střeva pod 50cm, příjem lipidů nad 1g/kg/D (5). V dětské populaci byla sledována kohorta 26 dětí léčená po dobu 2,5 roku, 6 ze 26 mělo hepatomegalii, 4 trvalou hyperbilirubinémii. Ve dvou případech byla biopticky prokázána cirhóza, v jednou chronická hepatitida (6). Epidemiologie ani přesná klasifikace PNALD nejsou v literatuře dobře zachyceny, z dostupných prací však vyplývá, že nadpoloviční většina dospělých i dětí mají při dlouhodobé TPN jaterní komplikace, které vedou k mortalitě těchto nemocných v desítkách procent případů. V recentních publikacích je výskyt jaterních lezí, jejich závažnost a následná mortalita nižší. Nicméně téměř naprostá absence histologicky dokumentovaných případů nedává naději na přesné zhodnocení skutečného stavu.

Histologie PNALD: u dospělých je převažující formou steatóza (mikro i makrovesikulární), která může přecházet do steatohepatitidy, fibrózy a cirhózy. Různá míra cholestázy bývá přítomna rovněž. U dětí dominuje cholestáza a metabolické změny hepatocytů. Projevem septických komplikací jsou zonální nekrózy hepatocytů, především v zóně 3. Pericelulární fibróza je běžná stejně jako změny žlučovodů a jejich novotvorba (1).

Patofyziologie PNALD. Jedním z faktorů významných při vzniku jaterní leze u TPN je deficit některých nutrientů, především nedostatek bílkovin obecně, vedoucí k poruše syntézy VLDL a transportu tuků z jater. Dále nedostatek esenciálních lipidů, zejména linolové kyseliny rovněž vede ke steatóze. Při správné TPN však k těmto poruchám většinou v současnosti nedochází.

Dalšími látkami nezbytnými pro transport a metabolismus tuků v játrech jsou produkty transsulfurační cesty methioninu, zejména taurin, cholin a karnitin. Tyto aminokyseliny se rovněž pravidelně nacházejí v nízké koncentraci u nemocných s PNALD, a to zejména u dětí. Zda jejich samotný deficit stačí k vyvolání PNALD není zřejmé (1).

Toxicita nutrientů hraje významnou roli. Vysoký přívod živin sám může vést ke vzniku steatózy a cholestázy. Infúze glukózy nad 50 kcal/kg/D vede ke steatóze. Podávání tukových emulzí nad 2,5-3g/kg/D je rovněž spojeno se závažnými komplikacemi a vývojem cholestázy. Patrně již dávka tuku nad 1g/kg/D může k podobné poruše vést. Tyto dávky jsou zřídka překračovány u dospělých, u dětí však bývají běžné. V minulosti složky TPN obsahovaly významné množství kovů, zejména manganu a aluminia, které byly rovněž spojovány s vývojem jaterní leze. V současnosti se zdůrazňuje toxicita fytosterolů obsažených v tukových emulzích.

Velmi významný, možná klíčový je vliv infekce. Výskyt PNALD je v přímé korelaci k bakteriálnímu přerůstání ve střevu a k výskytu septických komplikací parenterální výživy. Bakteriální přerůstání a přítomnost bakteriálního endotoxinu vede ke steatóze a zánětlivé reakci v játrech podobným mechanismem, jako v případě alkoholické jaterní nemoci nebo NASH. Septické komplikace (katedrová sepse) jsou s jaterní lezí pravidelně asociovány (7).

Transplantace tenkého střeva.

Vzhledem k častým a závažným komplikacím dlouhodobé PN, mezi kterými dominují septické, trombotické a jaterní komplikace, dosahuje 5-leté přežívání nemocných na PN 60% (8). Od počátku 80. let se rozvíjí transplantace střeva jako terapeutická možnost pro nemocné se selháním střeva. Vývoj posledních let přináší zlepšení pravděpodobnosti jednoletého přežívání nemocných po izolované transplantaci tenkého střeva k hranici 80% (graf. 1), ve zkušených centrech se přežívání přibližuje výsledkům obvyklým u transplantací ostatních orgánům. Stále však je třeba indikaci velmi vážit a cílit ji na populaci nemocných, kteří při závislosti na TPN evidentně neprospívají. Základní indikace k transplantaci střeva vycházejí ze selhání TPN (9). Při současném selhání jater a střeva lze uvažovat o kombinované transplantaci játra a střevo, která se většinou realizuje jako přenos klastru abdominálních orgánů, zejména u dětí. Je zřejmé, že je výhodnější selhání jater předejít včasnou indikací k izolované transplantaci střeva (10).

Graf 1. Výsledky transplantace tenkého střeva. ()

[pic]

Literatura:

1. Goulet O, Ruemmele F, Lacaille F, Colomb V: Irreversible intestinal failure. J pediatric gastroenterol and nutrition 2004, 38: 250-269.

2. Goulet O, Sauvat F: Short bowel syndrome and intestina transplantation in childres. Cur Opin Clin Nutr Metab Care 2006, 9: 304-313.

3. Buchnan AL, Iyer K, Fryer J: Parenteral nutrition associated liver disease and the role for isolated intestine and intestine/liver transplantation. Hepatology 2006, 43:9-19.

4. Alpers D: Liver complications and failure in patients on home parenteral nutrition. Current opinion in Gastroenterologxy 2001, 17: 147-149.

5. Cavicchi M, Crenn P, Beau P, Degott C, Boutron MC, Messing B. Severe liver complications associated with long-term parenteral nutrition are dependent on lipid parenteral input.Transplant Proc. 1998 Sep;30(6):2547.

6. Misra S, Ament ME, Vargas JH, Skoff C, Reyen L, Herzog F. Chronic liver disease in children on long-term parenteral nutrition. J Gastroenterol Hepatol. 1996 May;11(5):S4-6.

7. Keffe SJ: Bacterial overgrowth and liver complications in short bowel intestina failure patiens. Gastroenterology 2006, 130: S67-S69.

8. Van Gossum A, Bakker H, Bozzetti M, et al. Home parenteral nutrition in adults: a European multicentre survey in 1997. Clin Nutr 1999; 18: 135.

9. Ruiz P, Kato T, Tzakis A. Current status of transplantation of the small intestine. Transplantation. 2007 Jan 15;83(1):1-6. Review.

10. Tzakis AG, Kato T, Levi DM, Defaria W, Selvaggi G, Weppler D, Nishida S, Moon J, Madariaga JR, David AI, Gaynor JJ, Thompson J, Hernandez E, Martinez E, Cantwell GP, Augenstein JS, Gyamfi A, Pretto EA, Dowdy L, Tryphonopoulos P, Ruiz P.100 multivisceral transplants at a single center. Ann Surg. 2005 Oct;242(4):480-90.

VOLNÁ SDĚLENÍ XXXV. MHD 2007

1.

ÚČINKY DVOJIC FOKUSOVANÝCH RÁZOVÝCH VLN VYVÁŘENÝCH IMPULSNÍMI VÝBOJI VE VODĚ NA EXPERIMENTÁLNÍ NÁDORY A TKÁŇ JATER.

Jiří Beneš, +Pavla Poučková, *Pavel Šunka, #Jarmila Králová

IV.interní klinika 1.LF UK, U nemocnice 2, Praha 2, 128 08

+Ústav biofyziky a informatiky 1.LF UK, Salmovská 1, Praha 2

*Ústav fyziky plasmatu ČAV Za Slovankou 3, Praha,8,

#Ústav molekulární genetiky, Vídeňská 1083, Praha 4.

Fokusované rázové vlny (FRV) jsou užívány k extrakorporálnímu drcení konkrementů, především v urologii a omezeně i gastroenterologii. Generátory k léčbě litiázy byly navrženy s cílem minimálního působení na okolní měkké tkáně a vytvářejí v okolí sekundárního ohniska rázovou vlnu (RV) s malou amplitudou vlny zředění (podtlaku), čímž omezují vznik škodlivých kavitací. Úspěch akustických rázů v léčbě litiázy stimuloval výzkum využití RV i v jiných oblastech medicíny, zejména v ortopedii a onkologii. Zatímco v ortopedii byly publikovány úspěšné léčby úponových bolestí, v oblasti onkologie je situace složitější. Nádorové tkáně se od zdravých akusticky neliší a všechny pokusy využít k ovlivnění růstu nádorových tkání komerčních generátorů rázových vln byly negativní.

Vyvinuli jsme nový generátor, který vytváří RV plošným výbojem na porézní ploše válce. Superpozicí jednotlivých výbojů vniklá plošná tlaková vlna, která je odrazem koncentrována do ohniska. Nový způsob generace umožňuje, nejen měnit charakteristiky RV, ale především spouštět dvě rázové vlny těsně po sobě přičemž je možné libovolně měnit interval zpoždění mezi těmito dvěma rázy. Prokázali jsme, že akustická nehomogentita vytvořená uměle první RV ovlivňuje průchod i působení druhé následné RV. Experimentálně měřením byla prokázána největší hustota kavitací způsobených druhou RV při zpoždění 5-20 mikrosekund.

Interagujícími dvojicemi RV bylo působeno na suspensi erytrocytů, lymfocytů i nádorové tkáně. Buňky lidského melanomu B16 byly exponovány a sledovány změny morfologie, po 200 dvojicích RV byla již polovina buněk destruována. Přežívající buňky byly injektovány do končetiny potkanů ve stejné koncentraci i počtu. Růst nádoru byl významně zpožděn při porovnání s podání stejného počtu buněk kontroly bez působení RV.

Pro ověření prostorového působení byly exponovány tkáně jater u miniprasat a králíků. Před histologickým ověřením vzniklé nekrózy, jsme magnetickou rezonancí in vivo prokázali, že poškození je uvnitř parenchymu ostré omezené pouze na oblasti ohniska.

Výsledky prokazují lokální poškození tkání (nekróza či změny propustnosti membrán) interagujícími dvojicemi rázových vln. Výsledek předklinicky experimentálně připouští možnost dalšího sledování a úvah o uplatnění této metody v onkologii podobně jako je využíván vysokointenzivní fokusovaný ultrazvuk (angl HIFU).

Dodatek: tato práce byly podporována výzkumným záměrem číslo MSM 0021620808

[1] P.Sunka, V.Babicky, M.Clupek, J.Benes, P.Pouckova “Localized Damage of Tissues Induced by Focused Shock Waves”

IEEE Trans. on Plasma Science, vol. 32, 1609-1613, Aug.2004

[2] P. Šunka J.Beneš at al., Generation of Two Successive Shock Waves Focused To a Common Focal Point, to be published in IEEE Transactions on Plasma Science, Vol. 34, No.4, August 2006, 1382-1385. .

2.

PORUCHY METABOLISMU ŽELEZA A MĚDI U JATERNÍ STEATÓZY A STEATOHEPATITIDY.

Hendrichová M., Horák J., Cieslarová B., Čimburová M., Vránová J.

I. interní klinika FNKV

Cíl: V předešlých studiích (Cieslarová a spol. 2003) bylo náhodně zjištěno, že u značného procenta nemocných s NAFLD dochází k akumulaci mědi v jaterní tkáni. Cílem naší současné studie byla analýza příčin a důsledků akumulace mědi u NAFLD. Nemocní a metodika: Během dvou let jsme zařadili do studie 20 nemocných, kteří byli komplexně vyšetřeni klinicky, laboratorně i biopticky včetně stanovení koncentrace mědi a železa v jaterní sušině metodou atomové absorpční spektrofotometrie. Byla zastoupena obě pohlaví o průměrném věku 53,7 let. Průměrný BMI byl 28,23 kg/m2( 26,4 – 32,0 ).U všech nemocných byl vyšetřen jaterní soubor, lipidogram, výživové parametry, parametry metabolismu železa včetně mutací HFE genu, koncentrace mědi v séru a hladina ceruloplasminu. Všichni pacienti byli vyšetřeni ultrasonograficky a všichni podstoupili biopsii jater. Byl vyloučen abuzus alkoholu i pozitivita virových hepatitid. Výsledky: Zvýšenou koncentraci mědi v jaterní sušině nad 50 ug/g jsme nalezli u pěti z dvaceti nemocných, zvýšenou koncentraci železa nad 1200 ug/g mělo deset nemocných. Korelace mezi základními parametry jsou uvedeny v tabulkách korelačních matic. Statisticky významné korelace jsou zvýrazněny tučně.

BMI S - TG S - Fe S - Cu cholesterol

BMI 0,05 0,01 -0,21 0,07

TG 0,05 0,36 0,60 0,02

S - Fe 0,01 0,36 0,64 -0,22

S - Cu -0,21 0,60 0,64 -0,12

cholesterol 0,07 0,02 -0,22 -0,12

Závěr: Zaznamenali jsem výraznou heterogenitu ve všech dosažených výsledcích, tuto skutečnost vysvětlujeme nedostatečnou velikostí souboru. Mezi všemi vyšetřenými jsme v histologických nálezech zaznamenali 4 nemocné s neúplnou cirhózou jater, ostatní pacienti byli charakterizováni velkokapénkovou steatosou III.- IV.st, glykogenovými jádry a infiltrací polymorfonukleáry. Při vyšetření mutace pro HFE gen jsme nalezli 2 heterozygoty pro mutaci H63D.

Tento projekt byl podpořen grantem GAUK 89/2004/C a výzkumným záměrem 3. LF UK č. MSM 0021620814

3.

VZTAH MEZI DIETNÍM PŘÍJMEM ALKOHOLU A NĚKTERÝMI METABOLICKÝMI A KARDIOVASKULÁRNÍMI RIZIKOVÝMI FAKTORY U ZDRAVÝCH MUŽŮ.

L. Vítek, M. Leníček, J. Zelenka, M. Kalousová, B. Staňková, L. Novotný, P. Schreib, T. Zima, A. Žák

VFN, U Nemocnice 2, Praha 2, 12808

Úvod: Česká republika patří mezi země s nejvyšším příjmem alkoholu na obyvatele na světě. Ačkoli alkohol může působit v mírných dávkách protektivně, jeho nadměrné užívání má nepochybné negativní dopady na celý organismus. Cílem studie bylo posoudit vztah příjmu alkoholu k některým metabolickým a kardiovaskulárním rizikovým faktorům.

Metody a Výsledky: U skupiny klinicky zdravých mužů (n=102, průměrný věk 39,1±10,8 roku) bylo provedeno kompletní klinické a biochemické vyšetření a hodnocení týdenního dietního profilu. Pro hodnocení dat byly použity standardní statistické testy a lineární regresní analýza. U mužů rozdělených do 4 skupin podle týdenní konsumpce alkoholu (skupina 0: 420 g alkoholu/týden) byl zjištěn jednoznačný vztah mezi příjmem alkoholu a některými kardiovaskulárními rizikovými faktory či komponentami metabolického syndromu, jako jsou markery distribuce tělesného tuku, body mass index, celkový energetický příjem, krevní tlak, sérové triglyceridy a LDL cholesterol, aktivita gama-glutamyltransferázy, nebo metabolity železa či markery oxidačního stresu (AGEs, AOPP).

Závěry: Tato studie poukazuje na zřetelný vztah mezi příjmem alkoholu a rizikovými faktory rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, diabetu nebo komponentami metabolického syndromu. Jedinci s abusem alkoholu nejsou tedy ohroženi pouze toxickým poškozením jater alkoholem, ale i zvýšeným rizikem vzniku těchto nemocí.

4.

PREVALENCE A ROLE MUTACÍ C282Y, H63D A S65C V GENU HFE U NEMOCNÝCH SE SYSTÉMOVÝM REVMATICKÝM POSTIŽENÍM.

I. Půtová, M. Čimburová, K. Jarošová, J. Vencovský, C. Dostál, R. Bečvář, J. Horák

Revmatologický ústav, 3.LF UK

Hereditární hemochromatóza je jedním z nejčastějších autozomálně recesivních onemocnění.

Cíl. 1.Stanovit prevalanci mutací C282Y, H63D a S65C v genu HFE u pacientů s vybranými revmatologickými chorobami a porovnat výsledky vyšetření s kontrolním souborem a s nemocnými s hemochromatózou. 2. Zjistit, zda se hemochromatóza v homo- či heterozygotním stavu podílí na patogenezi revmatických postižení. Nemocní a metody. U 32 nemocných s hereditární hemochromatózou (HHC), u 246 s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA), u 184 s revmatoidní artritidou, u 140 nemocných s polymyositidou a dermatomyositidou (PM, DM), u 120 se sklerodermií, u 94 se systémovým lupusem erythematodes (SLE) a u 481 kontrol byla stanovena přítomnost mutací v HFE genu. Genomová DNA byla analyzována metodou PCR a RFLP. U pacientů byla současně provedena imunologická vyšetření se zaměřením na průkaz protilátek, které jsou charakteristické pro určitý typ onemocnění. Výsledky. V kontrolním souboru bylo zaznamenáno 6,86% přenašečů mutace C282Y, 26,6% H63D a 2,49% heterozygotů S65C. U 90,6% (p ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download