MAMA MALIGNA (I) - Universitat de València



UNIVERSITAT DE VALENCIA

UNITAT DOCENT D’OBSTETRICIA i GINECOLOGIA

[pic]

CURS DE DOCTORAT: “MASTOLOGÍA”.

PARTE IVa: PATOLOGÍA MALIGNA DE LA MAMA .

GENERALIDADES:

A nivel mundial el cáncer de mama se constituye como el tumor maligno más frecuente de la mujer (28% de todos los cánceres), por delante del colorrectal y los ginecológicos; sobre todo es propio de países desarrollados. Actualmente se cifra que una mujer al nacer tiene un riesgo 1:8 de desarrollar un cáncer de mama (Sondik, 1994), frente al hasta ahora considerado 1:11 o la primera evaluación del riesgo en 1:20.

En USA representa 1/3 de los nuevos cánceres, con un aumento del 117% entre 1970-90. En la CEE también es la primera neoplasia maligna.

Se aprecia un incremento lineal en el tiempo y, así, en Gran Bretaña ya se observó un incremento de riesgo en las nacidas después de 1940, y en las últimas décadas se ha venido observando un incremento de frecuencia alrededor del 2% anual. Se ha tratado de explicar por la mayor longevidad, mayor tasa de detección, pero también por la incidencia de factores predisponentes en relación con el desarrollo socioeconómico (dieta, retraso de la edad del primer embarazo, etc.).

Las poblaciones de mayor riesgo se encuentran en Europa y Norteamérica, y las de menor incidencia (hasta 5 veces menos) en Asia. Sudamérica se situaría en una posición intermedia; así podríamos considerar a título orientativo las siguientes incidencias:

USA: 77/100.00.

Gran Bretaña: 54/100.00.

América del Sur: 35/100.00.

América Central 30/100.00.

Asia: 19/100.00.

En la CEE la incidencia se sitúa entre 46.3/100.000 de Grecia y 72.8/100.000 de Holanda.

Es más elevada en los países nórdicos, y p.ej. en Suiza es doble que en España, pero el incremento de la incidencia es generalizado.

En USA es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, con un incremento de un 50% entre 1970-90. La mortalidad en USA y Canadá duplica o triplica a las de América Central y Sur.

La mortalidad en la CEE es del 19% de todas las muertes por cáncer. Se cifra entre el 16/100.000 de Grecia y el 30.5/100.000 de Gran Bretaña. Siendo también mayor en los países de mayor incidencia, se aprecia un mayor aumento relativo en los países mediterráneos, donde su incidencia es la menor. El incremento de la mortalidad se da sobre todo en mujeres de >65 años, si bien en Alemania, España, Grecia y Portugal también se produce entre las más jóvenes.

Pero al aumentar el tabaquismo en la mujer y, dada la alta supervivencia que se está logrando en el cáncer de mama, la mortalidad por cáncer de pulmón ya supera a la de mama en dichos ambientes.

No obstante, merced a los progresos diagnósticos y terapéuticos, su mortalidad tiende a disminuir. En general al año la supervivencia es del 90%, pero a los 5 años ya se producen grandes variaciones geográficas, entre el 78% de USA al 40% de la India, siendo en Europa las tasas de supervivencia relativa entre el 60-70% a los 5 años, que se ha venido incrementando en los últimos 30 años, sobre todo en el grupo de mujeres entre 30 y 59 años.

En USA la tasa de supervivencia a los 5 años para el cáncer localizado aumentó del 78% al 93% entre 1940 y 1993. Pero evidentemente la supervivencia varía con la extensión del tumor y ese 93% se convierte en 71% en caso de extensión local y 18% en caso de diseminación. Así pues los diagnósticos temprano y precoz estarán en la base de la mejoría de este aspecto.

La situación en España refleja la baja incidencia relativa del área meridional Europea, con incidencias entre 32.9/100.000 en Granada y 52.9/100.000 en Guipúzkoa.

Así para España representa el 28.5% de todos los cánceres y el 64% de los cánceres ginecológicos.

La mortalidad por cáncer de mama en España también ha aumentado en todas las CC.AA..

A nivel de la Comunidad Valenciana el cáncer es la segunda causa de muerte en la mujer, de esas defunciones alrededor del 17% corresponden a cánceres de mama, resultando el primero en frecuencia.

Respecto a la incidencia la Comunidad Valenciana se sitúa por encima de la media nacional en cánceres de mama, próstata y endometrio ; y por debajo en los de aparatos respiratorio y digestivo.

HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE MAMA :

FASES DE LA ENFERMEDAD TUMORAL : Son cuatro:

1) Fase de inducción : En un primer momento la noxa actúa sobre las células epiteliales de la mama produciendo alteraciones bioquímicas, que se traducen en alteraciones estructurales de su DNA, no visibles por los métodos diagnósticos habituales.

2) Fase de hiperplasia-displasia: La alteración del DNA conduce a alteraciones en la arquitectura epitelial y a nivel citológico tanto en citoplasma, como sobre todo en núcleo. Es una fase dinámica en que se producen las hiperplasias epiteliales y displasias (hiperplasia epitelial atípica), que se van haciendo progresivamente mayores.

3) Fase de carcinoma in situ : Con una citología claramente maligna, pero con integridad de la membrana basal del epitelio. Hasta esta fase las alteraciones pueden ser reversibles, sobre todo las formas lobulillares, que pueden quedar quiescentes o incluso regresar tras la menopausia.

4) Fase de carcinoma invasivo: El cáncer de mama es clínicamente evidente, se diagnostica y se trata. Tras el tratamiento puede evolucionar a la curación o a la recidiva y muerte. Se trata de tumores que crecen localmente, invaden áreas ganglionares vecinas y metastatizan a distancia por vía hemática.

VELOCIDAD DE CRECIMIENTO : Se ha tratado de estudiar tanto en carcinomas primarios, como en metástasis pulmonares y cutáneas, obteniendo cifras de reduplicación tan dispares como 2.3 hasta 745 días. Los datos mejor relacionados con la clínica son los de Gershon-Cohen (1963), que establece ese tiempo de reduplicación en 112 días. Si bien existen grandes variaciones según:

-La edad de la paciente (más rápido en las jóvenes).

-Momento de la observación: El crecimiento es muy rápido hasta alcanzar un 37% de su volumen máximo, luego se produce una inflexión con enlentecimiento progresivo hasta prácticamente crecimiento cero en vecindad del 90% del volumen máximo. Este punto de crecimiento cero se alcanza en los 3 cm para las metástasis cutáneas y 4 cm para las pulmonares.

-Tipo de metástasis (más rápidas las pulmonares).

-Tipo de tumor primario (más rápido el medular).

El tiempo de reduplicación depende de la duración del ciclo celular, la fracción de crecimiento y las pérdidas celulares (a veces superior al 90%). Teniendo en cuenta el origen unicelular del cáncer de mama :

-Se requerirían 21 reduplicaciones para alcanzar un tamaño tumoral de 1 mm, considerado por algunos el límite a partir del cual el cáncer es capaz de dar metástasis ganglionares. O sea, en fase prácticamente de tumor oculto.

-Con 30 reduplicaciones alcanzaría entre unos 5 mm y 1 cm, es decir el inicio de la fase diagnóstica, en la que se ha descrito hasta un 17.2% de afectación ganglionar axilar.

-A las 40 reduplicaciones la evolución tumoral alcanza 10 cm y un Kg aproximado, siendo la época en que se produce la muerte. Es decir, que 10 reduplicaciones constituyen el paso del diagnóstico precoz a la muerte, lo que, aplicando el tiempo de reduplicación de Gershon-Cohen (1.963), equivaldría a 3.06 años.

Estudios posteriores muestran las diferencias de crecimientos tumorales hasta alcanzar esa fase diagnóstica de (1cm, desde la fase unicelular:

Tiempo duplicación

23 días

90 días

209 días

Tumor de _ 1 cm

2 años

8 años

18.5 años

Características

Premenopáusicas

Tumor indiferenciado

RE(-) RP(-)

Pre y postmenopáusicas

Tumor no indiferenciado

RE(+)

Postmenopausia/Seniles

Tumor bien diferenciado

RE(+) RP(+)

CICLO CELULAR:

El cáncer es una enfermedad del ciclo celular, proliferando las células neoplásicas en condiciones en que las células normales estarían sometidas a un rígido control.

El ciclo celular tiene las siguientes fases:

Fase S (fase de síntesis): Replicación del DNA.

Fase G2 (período postsíntesis): Aumento de la actividad metabólica preparando la mitosis.

Fase M (fase mitótica): Reparto equitativo del material genético (cariocinesis) y celular (citocinesis).

Fase G1 (período postsíntesis): Que puede conducir a:

Cese de la proliferación, diferenciación y muerte celular.

Fase de quiescencia (G0), con células que pueden reincorporarse al ciclo.

[pic]

Regulación del ciclo celular: Puede ser:

1) Regulación positiva: La constituyen la órdenes para la división normal, que se producen por unión de los factores de crecimiento a receptores de superficie celular, activando moléculas intracelulares (ciclinas), que a su vez activan las proteinkinasas (cdk), que, pasando al núcleo, activan la transcripción.

2) Regulación negativa: Órdenes de inhibición del crecimiento, ante alteraciones intracelulares o del microambiente.

Las ciclinas son proteínas que actúan como subunidades reguladoras de las cdk, que actúan a su vez fosforilizando las proteínas diana. En los mamíferos destacan:

En fase G1: D y E.

En fase S: A.

En fases G2 y M: B.

GENES Y CÁNCER:

El ciclo celular normal representa un equilibrio entre estímulos de progresión y restrictivos, estando regulado por genes sensibles a la información de modificaciones intracelulares y del microambiente.

Estos genes reguladores del ciclo celular pueden ser:

Protooncogenes: Son los encargados de la regulación positiva, estimulados por factores hormonales, receptores, cdk y factores de transcripción.

Genes de supresión tumoral (GST): Encargados de la regulación negativa, son estimulados por factores de crecimiento negativos, diferenciación, vejez, daño en el DNA, falta de nutrientes, etc.

Genes reparadores del DNA (GRD) o mutantes: El daño del DNA puede ser exógeno (radiaciones, productos químicos, virus) o por alteraciones en su replicación. Los GRD codificarán proteínas reparadoras.

Alteraciones genéticas y cáncer:

-Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por mutación, amplificación o translocación cromosómica. Se produce un crecimiento indiscriminado. Se trata de mutaciones en la línea somática, de tipo dominante, manifestadas como sobreexpresión de las señales de transducción. Destacan los EGFR y el bcl-2.

-Las mutaciones de los GST se manifiestan por una disminución o pérdida de sus funciones. Para que se conviertan en oncogenes se tienen que dar la mutación o delección en ambos alelos: La predisposición genética sería la herencia de uno de los alelos (heterocigoto) y la oncogénesis se daría por la mutación del otro alelo. Se trata pues de una mutación de la línea germinal a la que se añade mutación somática. Destacan el p53, nm23 y c-myc.

-Las mutaciones de los GRD aumentan la tasa global de mutación genómica, con lo que no se reparan los defectos en los dos tipos de genes anteriores, produciéndose una multiplicación aberrante y una inestabilidad genómica progresiva. Son mutaciones recesivas, de la línea germinal.

ALGUNOS GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA:

p53: Es un GST principalmente implicado en la apoptosis (muerte celular programada, inducida genéticamente), bloqueando el ciclo ante la sobreexpresión de un oncogén o ante un defecto del DNA. Su pérdida de función conduciría a la oncogénesis.

bcl-2: Bloquea la apoptosis en células diferenciadas o subestimuladas: Su sobreexpresión conduciría a la oncogénesis. Se ha visto asociado a tumores con positividad a receptores hormonales, bajo grado histológico y bajo índice proliferativo. También se ha visto sobreexpresado en pacientes tratadas con tamoxifeno.

EGFR (receptores de los factores de crecimiento epidérmico): Los EGFR principales son el erbB-2 (o neu), erbB-3 y erbB-4: Son glicoproteínas transmembrana con actividad cdk. La sobreexpresión o amplificación de los protooncogenes que los codifican los transforman en oncogenes. Especialmente importante es la amplificación del erbB-2, asociada a peor pronóstico y resistencia a la quimioterapia.

FACTORES DE INVASIÓN Y METÁSTASIS EN EL CÁNCER DE MAMA:

Inicialmente la célula neoplásica necesita fijarse a la membrana basal y matriz estromal, para lo cual aumenta los receptores de membrana para integrina, laminina y ác. hialurónico (CD44).

Posteriormente se digiere la membrana basal requiriendo la actuación de las MTP (metalproteinasas), con 18 subespecies, entre las que destacan la colagenasa IV y catepsina D. Existe sobreexpresión de los genes que regulan su función.

Luego las células neoplásicas estimulan la angiogénesis:

-De forma directa: A través del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular).

-A través de factores de crecimiento vascular cuya secreción inducen en fibroblastos (bFGF) y plaquetas (PDGF, LIGF).

FACTORES ETIOLÓGICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS:

Una amplia constelación de factores influye en el cáncer de mama:

1.- EDAD :

Muestra una frecuencia progresiva a lo largo de la edad entre los 35 y 75 años, sin datos concluyentes por encima de aquella edad y con un discreto aumento de la incidencia en mujeres jóvenes de países occidentales (¿factores reproductivos?). Una mujer de 70 años presenta un riesgo casi 10 veces superior al de una de 40.

Este incremento en la frecuencia se inicia entre los 25-30 años hasta alcanzar un plateau a los 50 años. Este plateau se mantiene largo tiempo en las áreas geográficas de "bajo riesgo" y resulta casi inexistente o inferior a 5 años en las zonas de "alto riesgo", en las que se reanuda el rápido crecimiento en su frecuencia.

2.- HERENCIA Y GENÉTICA :

Las familiares de una paciente con cáncer de mama tienen un riesgo relativo (RR) 2-3 veces superior a la población general. Este RR es superior si el cáncer de mama fue bilateral, elevándose entonces hasta un 45%, o en la premenopausia (RR 9x frente a 2x en la postmenopausia).

Entre gemelas la coincidencia es muy superior entre monocigóticas (28%) que entre policigóticas (12%).

|PARENTESCO |RIESGO RELATIVO |

|Pariente en primer grado |2x |

|Pariente en primer grado de < 45 años |2.1-5x |

|Pariente en primer grado y carcinoma bilateral |6x |

|Dos parientes en primer grado |2.5-9x |

|Parientes en segundo grado |1.4x |

|Pariente varón en primer grado |2.3x (mujer) y 6.1x (varón) |

|Pariente en primer grado y carcinoma de ovario |1.3-1.9x |

Un caso especial de riesgo familiar de cáncer de mama lo constituyen determinados síndromes hereditarios:

Síndrome de Cowden o síndrome del hamartoma múltiple, que es autosómico dominante y asocia lipomas, fibromas, angiomas, pólipos gastrointestinales, tumores tiroideos, mamas fibroquísticas, anormalidades del sistema nervioso y verrugas mucocutáneas. Las mujeres desarrollan un cáncer de mama en el 50% de los casos.

Síndrome ataxia telangiectasia : Es autosómico recesivo y asocia anomalías inmunológicas y telangiectasias cutáneas y oculares. Los homocigotos presentan alto índice de linfomas y leucemias. Las mujeres heterocigotas tienen un RR 5x para el cáncer de mama. También aumenta el RR de cánceres de vejiga, páncreas, tiroides y melanoma.

Síndrome de Gorlin : Es autosómico dominante. Asocia malformaciones, quistes disontogénicos, retraso mental y aumenta el RR de cáncer de mama, posiblemente ovario y tumores del SNC.

Síndrome de Li-Fraumeni : Es autosómico dominante. Condiciona tumores múltiples primarios de aparición precoz. Posiblemente asociado a alteraciones de la p53.

Síndrome de Muir-Torre : Es autosómico dominante. Asocia lesiones en piel y RR elevado para distintos cánceres, entre ellos mama, ovario, útero, laringe, aparato digestivo y vejiga.

Síndrome de Peutz-Jeghers : Es autosómico dominante. Poliposis hamartomatosa múltiple e hiperpigmentación bucal. Aumenta el RR de cáncer colorrectal, mama y ovario.

Síndrome de Reifenstein : Androgenización inadecuada por resistencia a los andrógenos a nivel del receptor. Cursa con hipospadias y aumenta el RR de cáncer de mama en el varón.

ALTERACIONES DE LA LÍNEA GERMINAL EN EL CÁNCER DE MAMA:

Se calcula que un 5-10% de los cánceres de mama son atribuibles a un gen de transmisión autosómica dominante con penetrancia incompleta. Son portadoras de genes predisponentes 1 de cada 800 mujeres, las cuales tendrían un riesgo de desarrollar la enfermedad de un 80-90% hasta los 80 años. Pero ser portadora significa también, en consecuencia, que un 10-20% de todas no desarrollarán cáncer alguno, y, si lo desarrollaran, tampoco se puede predecir en qué momento.

Entre las alteraciones más conocidas en el cáncer de mama, destacan los siguientes oncogenes:

BRCA-1 identificado en 1994 en la región 12 del brazo largo del cromosoma 17 (17q12), es responsable del 50% de los casos.

BRCA-2 identificado en 1995 en las regiones 12 y 13 del brazo largo del cromosoma 13 (13q12-13), es responsable del 40% de los casos.

Aunque no bien conocidas, los BRCA parecen codificar proteínas supresoras de la proliferación celular.

El restante 10% de cánceres hereditarios se halla asociado a otros genes como el p53, gen de la ataxia/telangiectasia, gen del carcinoma de colon no polipoideo, etc..

Características del carcinoma de mama hereditario:

Clínicamente, existe tendencia a:

Aparecer en edades más tempranas.

Mayor frecuencia de bilateralidad.

Mayor proporción de casos en estadios I y II.

En cuanto a sus características biológicas:

Mayor frecuencia de aneuploidías.

Pleomorfismo.

Índice hiperdiploide de DNA.

Fracción S alta.

En cuanto a su histopatología:

El más frecuente es el ductal.

Hay una mayor proporción de carcinomas medulares.

Por último, en cuanto al pronóstico:

Es semejante al de los carcinomas espontáneos, pero, quizás por el diagnóstico en fases más precoces y pacientes más jóvenes, la supervivencia parece ser mayor, pese a su agresividad biológica.

En los carcinomas asociados al BRCA-1 hay una mayor incidencia de carcinoma metacrónico en 10 años (38% frente al 21% de otros carcinomas hereditarios).

¿Cómo identificar a las pacientes y familias con riesgo?:

Tras realizar un detallado árbol genealógico respecto a la patología neoplásica en una familia, cabría seleccionar los casos en los cuales estudiar la presencia de los BRCA:

Indicaciones para la solicitud de estudios de BRCA 1 y BRCA 2 (Evans, 1994).

-Madre o hermana han desarrollado cáncer de mama antes de los 40 años.

-Madre o hermana han desarrollado cáncer de mama antes de los 50 años y otro pariente cercano de la misma rama familiar ha desarrollado cáncer de mama, ovario, colon, endometrio o sarcoma antes de los 65 años.

-Madre o hermana han desarrollado cáncer de mama entre los 50 y 65 años y otro pariente de la misma rama familiar ha desarrollado cáncer de mama, ovario, colon, endometrio o sarcoma antes de los 50 años.

-Madre o hermana han desarrollado un doble cáncer primario (de mama y uno de ovario, colon, endometrio o sarcoma); al menos uno de los tumores ocurrió antes de los 50 años y el de mama ocurrió antes de los 65 años.

-Historia dominante de cáncer de mama (cuatro o más casos de cáncer de mama u ovario, o ambos, en la misma rama de la familia, a cualquier edad).

-Historia de malignidad en la madre o el padre (cáncer colorrectal, de ovario, de endometrio o sarcoma antes de los 50 años), y al menos uno de los parientes ha desarrollado cáncer de mama antes de los 50 años.

-Dos o más cánceres de los siguientes tipos: cáncer de mama, ovario, colorrectal, endometrio o sarcoma) en parientes cercanos por la rama paterna, pero no necesariamente incluido el padre, con un cáncer diagnosticado antes de los 50 años.

Cabría añadir aquí como otra indicación la determinación del BRCA, no considerada en la propuesta de Evans, en pacientes y familiares de afectas de carcinoma medular.

Conducta a seguir ante las pacientes de riesgo:

Una vez seleccionados los casos para el estudio del BRCA y tras la confirmación de esta alteración en las pacientes las conductas a seguir no están definidas y caben todas las posibilidades del algoritmo siguiente:

[pic]

3.- DATOS RELATIVOS A LA REPRODUCCIÓN :

a) Edad del primer parto: El riesgo aumenta con la misma. La embarazada a los 18 años tiene 1/3 del riesgo de la embarazada por primera vez a los 35. La protección general la produce el embarazo antes de los 30 años. El RR con un primer embarazo a los 20 años es de 0.4x contra el 1.6x si éste acontece a los 40 años.

b) Ulteriores embarazos: No parecen tener ningún efecto protector, aunque algunos sí consideran la protección por encima de los 40 años, siendo curiosamente de mayor riesgo en grupos de mujeres más jóvenes. También existen estudios en los que, al parecer, las grandes multíparas (con ≥5 hijos) presentan cierta protección, independientemente de la edad del primer embarazo.

c) Lactancia materna: Aunque se viene aceptando como factor protector, relacionada con la edad del primer embarazo, así como un aumento de incidencia en casos de lactancias cortas o artificiales, es discutible su efecto. No obstante las boat women de Hong Kong, que lactan de un solo pecho, presentan menor incidencia de cáncer en ese pecho que usan para lactar. También es raro el cáncer de mama entre las inuits de Canadá que requieren largas lactancias como único método de supervivencia de sus hijos.

d) Nuliparidad y esterilidad: RR 2x, sobre todo para cánceres diagnosticados antes de los

40 años.

El aborto no parece guardar relación alguna con el riesgo epidemiológico.

Respecto a los tratamientos inductores de la ovulación se supuso que podrían favorecer el cáncer de mama a través de aumentar los estrógenos no compensados. No obstante, los estudios más recientes, con todas las precauciones por falta de casos y mayores períodos de tiempo de estudio, no parece que muestren un aumento significativo del RR frente al RR de la paciente estéril y sus factores asociados.

e) Factores menstruales: El RR es 2x en casos de menarquia < 12 años.

En menarquia ≥15 años se reduce a la mitad el RR.

Las atletas y deportistas, que suelen tener una menarquia retrasada, presentan menor riesgo.

Igualmente unintervalo corto entre menarquia y primer embarazo sería protector.

Los transtornos del ciclo menstrual, polimenorrea para unos y la opso/spaniomenorrea (oligomenorrea) para otros serían también factores que aumentarían el RR.

La edad de la menopausia también condiciona el RR:

45-49 años RR: 1.3

50-54 años RR: 1.5

>54 años RR: 2

Por cada 5 años de diferencia en la edad de la menopausia el RR se incrementa alrededor del 17%.

f) Ovariectomía: Las mujeres a las que se practica tienen una reducción del riesgo, que puede llegar a ser del 70% si se llevó a cabo antes de los 35 años.

4.- FACTOR INMUNOLÓGICO : Mujeres con una buena respuesta celular inmune, a modo de rechazo del tumor por parte del huésped, presentan mejor pronóstico en caso de padecer un cáncer de mama. Es ésta una de las bases de la inmunoterapia adyuvante.

5.- FACTORES VÍRICOS: Moore en 1.963 demostró por primera vez la etiología viral del cáncer de mama murino. Posteriormente se vieron partículas víricas en un cáncer de mama de un Macacus rhesus.

Los resultados en la especie humana no son tan extrapolables, si bien se ha encontrado un mayor número de partículas virales en la secreción láctea de mujeres de la secta Parsi de Bombay, donde la incidencia de cáncer de mama es muy elevada, así como en mujeres de alto riesgo familiar.

Pese a lo sugestivo de esta hipótesis, no hay datos concluyentes.

6.- ANTECEDENTES DE PATOLOGÍA MAMARIA :

a) Maligna: Una mujer con antecedente de un cáncer de mama tiene un RR >10x de padecer un cáncer en la mama contralateral de forma sincrónica o metacrónica. Este riesgo es mayor en las formas lobulillares (sobre todo in situ) y cuanto más joven sea la mujer en el momento de diagnosticar el primer tumor.

b) Benigna: El potencial premaligno de los diferentes procesos benignos ha sido puesto con gran frecuencia a discusión, con los resultados más dispares y controvertidos. Parece evidente que mujeres con antecedentes de biopsias de mama presentan un mayor riesgo.

La Conferencia Consenso del Colegio Americano de Patólogos en 1985 asignó un riesgo a las diferentes condiciones clínicopatológicas de la mama frente a las pacientes no biopsiadas; riesgos que han sido revisados recientemente (Fitzgibbons, 1998), estableciendo unas nuevas categorías de consenso:

Sin aumento de riesgo (RR x1):

Adenosis (distinta de la adenosis esclerosante).

Ectasia ductal.

Fibroadenoma sin hechos complejos.

Fibrosis.

Mastitis.

Hiperplasia ligera sin atipia.

Quistes.

Metaplasia apocrina simple (sin hiperplasia o adenosis).

Metaplasia escamosa.

Riesgo ligeramente aumentado (RR x1.5-2):

Fibroadenoma con hechos complejos.

Hiperplasia moderada o intensa sin atipia.

Adenosis esclerosante.

Papiloma solitario sin hiperplasia atípica asociada.

Riesgo medianamente aumentado (RR x4-5):

Hiperplasia ductal atípica.

Hiperplasia lobulillar atípica.

Riesgo marcadamente aumentado (RR x8-10):

Carcinoma ductal in situ.

Carcinoma lobulillar in situ.

7.- FACTORES METABÓLICOS :

a) Dieta: Ingesta exagerada sobre todo de grasas y también de hidratos de carbono (alimentación de tipo occidental), fundamentalmente en la infancia sería un factor de riesgo; pero a penas parece influir en el adulto.

b) Mujeres con trastornos del metabolismo hidrocarbonado .

c) Obesidad : Sobre todo en la postmenopausia condiciona un riesgo 3x. En ellas se dan menarquia precoz, menopausia retardada, aumento de producción de estrona, aumento de estradiol libre y disminución de la SHBG. El IMC (índice de masa corporal) elevado por contra parecería ser de menor riesgo en premenopausia.

d) Metabolismo del triptófano : Este aminoácido se ha visto aumentado en sus niveles y excreción en casos de enfermedad generalizada, sobre todo con metástasis viscerales y asociado todo ello a una baja excreción urinaria de metabolitos androgénicos.

8.- FACTORES ENDOCRINOS ESPECÍFICOS : La frecuencia del cáncer de mama en la mujer y su respuesta a terapéuticas hormonales aditivas o ablativas le dan una importancia especial a este aspecto.

a) Esteroides suprarrenales: En mujeres que desarrollaron un Cáncer de mama y en hermanas de las mismas se ha observado una menor excreción de 17-cetosteroides, y, en particular, de etiocolanolona (producto de excreción de la androstendiona). En mujeres que excretan 1 mg/día.

Existen controversias respecto al papel de DHEA y del S-DHEA:

-En la mayoría de los estudios se ha observado su disminución en el cáncer de mama y la disminución del S-DHEA se consideraría un factor de riesgo.

-En estudios retrospectivos en cáncer de mama se vio:

Un aumento de testosterona y DHT en plasma.

Una disminución de testosterona y androstendiona en tejido neoplásico.

-El S-DHEA y androstendiona aumentan el contenido en estrógenos del tejido tumoral por inhibición de la 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.

b) Estrógenos endógenos: Aún sin demostrarse una alteración de los estrógenos endógenos, son evidentes los datos que relacionan el cáncer de mama con los mismos:

-Es 100 veces más frecuente en la mujer que en el hombre. Y más frecuente también en individuos afectos de cromosomopatías con dos cromosomas X (p.ej. síndrome de Klinefelter).

-Se da siempre después de la pubertad.

-No se da en disgenesias gonadales no tratadas.

-Hasta un 65% de mujeres con adenocarcinoma de endometrio desarrollan un cáncer de mama.

-Las mujeres postmenopáusicas con niveles elevados de estradiol tienen alto riesgo de cáncer de mama.

-En el tejido tumoral mamario hay receptores para estrógenos y progesterona.

Los mecanismos a través de los cuales pudieran actuar los estrógenos podrían explicarse a través de:

Teoría de la ventana estrogénica: Teoría de Korenman, quien afirma que "el estado endocrino está relacionado con el cáncer de mama por su influencia sobre la susceptibilidad de la paciente ante los carcinógenos ambientales", lo cual quiere decir:

El cáncer de mama es inducido por carcinógenos ambientales, actuando sobre la glándula susceptible.

La estimulación estrogénica no contrarrestada representa el estado más favorable para la inducción del tumor ("ventana abierta").

La duración de la exposición a los estrógenos determina el riesgo (tiempo de "ventana abierta").

Existe una latencia entre la inducción tumoral y la expresión del tumor.

La "inductibilidad" declina con la instauración de la secreción de progesterona en la fase lútea y sobre todo en el embarazo.

Según esto los dos períodos principales de inducción por "ventana abierta" serían los años de pubertad hasta la instauración de ciclo ovulatorios y la perimenopausia con la decadencia de la ovulación. La administración de estrógenos tras la menopausia aumentaría el segundo período de "ventana abierta". Esta teoría explicaría también la incidencia relativa de los factores reproductivos comentados.

Interacción de factores endocrinos, autocrinos y paracrinos en la regulación del crecimiento tisular mamario:

a) En el tejido mamario se observa un aumento de la capacidad de síntesis de estrógenos a partir de precursores y en el tejido tumoral está aumentada la α-aromatasa, pudiendo contribuir al mismo el factor de crecimiento epidérmico (EGF).

b) La degradación del estradiol en tejido tumoral sigue más frecuentemente la vía de la 16α-hidroxilación (que conduce a la formación de 16α-hidroxiestrona y estradiol, aún activos) que la vía de la 2-hidroxilación (que conduce a la 2-hidroxiestrona y 2-metoxiestrona, no activas).

c) El tejido mamario maligno posee un mayor cociente E2/E1, por disminución de la actividad de la 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa que favorece el paso de estradiol a estrona.

d) Los estrógenos estimulan la producción de EGF y éste a su vez el crecimiento proliferativo e indiferenciado tisular. Este aspecto podría estar genéticamente condicionado, explicando así el "riesgo familiar".

e) Los estrógenos estimulan oncogenes que producen factores de crecimiento epidérmico (TGF-α e IGF-1) y éstos desactivan mecanismos protectores antitumorales (el factor de diferenciación TGF-β). Si el crecimiento estrogenodependiente se hace independiente, con un predominio de acción de los factores de crecimiento epidérmico sobre los de diferenciación, se conduce a la proliferación descontrolada.

f) La progesterona tendría una acción inhibidora sobre el crecimiento tumoral.

c) Estrógenos exógenos: Son abundantes los argumentos lógicos y epidemiológicos que relacionan los estrógenos con el cáncer de mama, si bien lo que no esta nada claro es si depende de:

-La cantidad total de estrógenos.

-La proporción estriol/estradiol: El primero tendría una acción protectora frente al segundo y la estrona.

-La cantidad de estrógenos no contrarrestada por progesterona: En estériles con déficits de secreción de progesterona el RR de padecer un cáncer de mama es de 5.4x. Pero existen abundantes casos de cáncer de mama en premenopáusicas con función lútea normal, por lo que no puede ser una tesis completamente confirmada.

-Otras combinaciones no aclaradas.

No obstante los estudios epidemiológicos que relacionan el cáncer de mama y la administración de estrógenos no son capaces de revelar una relación significativa. Parece ser que el tratamiento prolongado con estrógenos conjugados podría conducir a alteraciones benignas, que favorecerían el desarrollo del cáncer, pero este riesgo no es aceptado por todos los estudios.

d) Píldoras anticonceptivas: La creencia de la existencia de alteraciones mamarias inducidas por los esteroides, que podrían conducir al cáncer, centró la atención sobre este punto; pero lo único que hoy puede afirmarse es:

-La incidencia del cáncer de mama no se afecta ni positiva, ni negativamente en usuarias de píldoras anticonceptivas, independientemente de su edad, historia gestacional y duración del tratamiento.

-Las mujeres que desarrollaron un cáncer de mama tomando píldoras anticonceptivas presentaron tumores más pequeños, de menor malignidad, con menor número de adenopatías axilares y mayor supervivencia que las que no las tomaban.

-Sólo a través del retraso de la edad del primer embarazo-parto podrían favorecer la aparición del cáncer de mama.

- Sí parece haberse demostrado un discreto incremento del cáncer de mamas en usuarias de contraceptivos hormonales durante mucho tiempo (>4-8 años) y desde muy jóvenes, ese riesgo desaparecería tras 8 años sin el tratamiento.

e) Terapia hormonal sustitutiva:

1) Estrogenoterapia exclusiva contra estrogenoterapia + progestágeno : Los resultados siguen aún controvertidos; no obstante disponemos de unas grandes series y metaanálisis de publicación reciente, con gran impacto social:

1.1) División de Epidemiología del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de USA (2000), que recoge 46.355 pacientes, de 29 centros en USA, que han seguido THS durante ≥4 años. En ellas aparecieron 2.082 cánceres de mamas, y, realizando el análisis de los casos se observó que:

a) La THS exclusivamente con estrógenos condiciona un RR global de 1.2x, con un incremento del 0.01/año de tratamiento. En caso de mujeres con IMC≤24.4 Kg/m2, el aumento del RR es de 0.03/año de tratamiento, sin incrementos significativos en mujeres de mayor peso.

b) La THS con estrógenos + gestágeno condiciona un RR global de 1.4x, con un incremento del 0.08/año de tratamiento. En caso de mujeres con IMC≤24.4 Kg/m2, el aumento del RR es de 0.12/año de tratamiento, sin incrementos significativos en mujeres de mayor peso.

1.2) El WHI (Women’s Health Initiative Investigators) (2002-2004) es el primer gran ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo y ECE+MPA. Comprueba un incremento del riesgo de cáncer de mama con un RR 1.26x (1-1.59) en terapia combinada de estrógenos y gestágenos, pero no se incrementa solo con estrógenos.

1.3) En la misma línea apunta el reciente estudio británico denominado Million Women Study (MWS) (2003), que abarca a 1.084.110 mujeres entre 1996 y 2001, que ha sido la base para la toma de decisiones en la THS en distintos países de nuestro medio. El RR según este estudio será:

Sólo estrógenos: 1.30x.

Estrógenos + gestágenos: 2.00x.

Lo que se traduce en:

Casos esperables de cáncer por cada 1000 mujeres sin THS entre 50 y 65 años:

Mama: 32.

Endometrio: 5.

Casos adicionales de cáncer que caben esperar por cada 1000 mujeres con THS entre 50 y 65 años:

| |Mama |Endometrio |

|Estrógenos solos | | |

|≤5 años |1.5 |4 |

|5-10 años |5 |10 |

|Estrógenos + progestágenos | | |

|≤5 años |6 |0 |

|5-10 años |19 |20% de las células sería de mal pronóstico.

Bcl-2: Frenador de la apoptosis. Condiciona buen pronóstico respecto a la supervivencia a 5 años, pero no más allá.

BrE-3: Anticuerpo antileche humana. Condiciona buen pronóstico.

Alfaintegrina: Relacionada con la adhesión celular del endotelio vascular. Su presencia favorecería la diseminación del tumor y sería de mal pronóstico.

Otras determinaciones de marcadores:

-Laminina: Parámetro de agresividad, cuya elevación se asocia a formas diseminadas.

-Plasmina: Interviene en la progresión tumoral.

-Péptidos opiáceos: La liberación de opiáceos endógenos estimula el crecimiento del cáncer de mama y su bloqueo lo frena.

-1,25 (OH) D3: Metabolito activo de la vitamina D3, inhibe funcionalmente los receptores de las hormonas esteroideas y del EGF.

FASE EVOLUTIVA (Pev) :

Es un índice de la agresividad tumoral en función de su forma y velocidad de progresión:

Pev0: Tumores aparentemente quiescentes.

Pev1: Tumores cuyo diámetro se ha duplicado en 6 meses, independientemente de su tamaño y sin otros signos clínicos.

Pev2: Signos pseudoinflamatorios sobre el tumor o vecindad.

Pev3: Inflamación masiva (mastitis carcinomatosa).

OTROS FACTORES HISTOLÓGICOS :

Grado nuclear .

Grado de necrosis tumoral .

Permeabilización linfovascular .

Citoesqueleto: Microfilamentos, microtúbulos, filamentos intermedios y retículo microtubular, son los cuatro elementos que ayudan a establecer el origen del tumor entre formas metaplásicas, carcinosarcomas y sarcomas.

Macrófagos: Sus productos de secreción pueden modular el comportamiento de neoplasias mamarias.

VÍAS DE PROPAGACIÓN:

Como en otras localizaciones, tres son las formas:

POR CONTINUIDAD :

A través de canalículos o tejidos de vecindad el tumor crece invadiendo estructuras adyacentes, pudiendo alcanzar por un lado el complejo areola-pezón y la piel, que puede llegar a ulcerarse ampliamente (cáncer "en coraza"), y por otro la fascia y músculos pectorales e incluso costillas y musculatura intercostal.

VÍA LINFÁTICA :

La colonización linfática se produce por embolización de los vasos linfáticos de la mama, aunque la presencia de émbolos en ellos no implica obligatoriamente la metastatización ganglionar.

Al llegar un émbolo a un ganglio:

+Puede seguir su camino, marginando el ganglio.

+Puede entrar en él y:

-Atravesarlo.

-Ser destruido.

-Quedar quiescente.

-Proliferar en su interior.

+La proliferación conduce a:

-Invasión ganglionar.

-Rotura capsular.

-Invasión de grasa periganglionar.

Sucesivos embolismos desde el ganglio afectado producen la colonización de otros grupos ganglionares.

Dos son las vías principales afectadas según la localización del tumor:

a) La cadena axilar homolateral es la primera vía afectada, en mayor intensidad cuanto mayor sea el tamaño tumoral (19.2% en tumores no palpables frente a más del 50% de casos de tumores de >5 cm). La afectación se produce generalmente de forma secuencial, aunque pudiendo existir by-pass que salten algunas estaciones. Se inicia en el grupo central de la axila, el más frecuentemente afecto, y de allí se extiende por los grupos subescapular, de la mamaria externa, interpectoral (ganglios de Rotter) y a lo largo de la vena axilar. En una última estación alcanzan los grupos subclavio y supraclavicular.

Berg en 1 955 clasificó estos linfáticos regionales en tres niveles:

-Nivel I: Laterales y caudales respecto al pectoral menor.

-Nivel II: Tras el pectoral menor.

-Nivel III: Mediales y por encima del pectoral menor.

b) La cadena mamaria interna, retroesternal, se afecta alrededor del 25% de los casos (30 años con historia familiar : Controles mamográficos periódicos cada 2-3 años, independientemente del control clínico-ecográfico anual.

En función del resultado de la exploración:

* Si negativa: Seguimiento.

* Si positiva:

+Nódulo sólido:

-No sospechoso: Biopsia si antecedentes familiares o edad >35 años. En otros casos mero seguimiento.

-Sospechoso: Biopsia.

+Patrón cálcico:

-No sospechoso: Seguimiento.

-Sospechoso: Biopsia.

+Quiste: Punción evacuadora + neumocistografía:

-Pared lisa y citología negativa: Seguimiento.

-Pared lisa y citología dudosa o positiva: Biopsia.

-Pared alterada: Biopsia.

DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN : Una serie de pruebas complementarias se necesitarán tras el diagnóstico de cáncer de mama para descartar la presencia de metástasis (categoría M de la clasificación de la UICC):

|Tipo de metástasis |Pruebas diagnósticas |

| |1º) Radiografía simple de tórax |

|PLEUROPULMONARES |(Eventual:Tomografía/TAC) |

| |1º) Escintigrafía ósea |

| |2º)Rastreo óseo radiológico: |

|ÓSEAS |Diagnóstico de metástasis de >1 cm y con una alteración de la |

| |densidad radiológica>30%. |

| |3º) Laboratorio: Ca, P, fosfatasas alcalinas. |

| |1º) Ecografía (Eventual TAC). |

|HEPÁTICAS |2º) Gammagrafía hepática. |

| |3º) Laboratorio: γ-GT, 5-NT, PA. |

| |1º) TAC |

|CEREBRALES |2º) Ecografía/gammagrafía/arteriografía + e.e.g. |

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL : Se hará con otros procesos mamarios, habitualmente benignos, que cursen con tumor u otros síntomas similares a los del cáncer:

1) Áreas escleroquísticas floridas.

2) Esteatonecrosis.

3) Tumor por adenosis esclerosante.

4) Fibroadenoma: Raramente entra en discusión, salvo cuando es descubierto en mujeres de más de 30 años o tiene un patrón cálcico fino en la mamografía.

5) Papiloma intraductal: Condiciona telorragias.

6) Ectasia ductal: Puede provocar telorreas, a veces sanguinolentas, y nódulos retroareolares.

7) Mastitis agudas, sobre todo no lactacionales, pueden hacernos pensar en una carcinomatosis inflamatoria.

8) Tuberculosis mamaria, por las características del granuloma.

9) Alteraciones dermatológicas de pezón y cubierta cutánea mamaria.

10) Metástasis de otros tumores.

ESTADILLAJE :

Desde el primer intento de estadillaje por la UICC en 1.954, éste ha sufrido distintas variaciones y perfeccionamientos hasta llegar a la actual de 2.002:

CONSIDERACIONES PREVIAS :

*Se requiere la confirmación histológica del tumor.

*En caso de tumores múltiples se usará para la clasificación el tumor con categoría T más alta.

*En caso de tumores simultáneos bilaterales, se clasificarán por separado independientemente.

*Se han de considerar además para la clasificación actual:

-Biopsia del ganglio centinela.

-Linfoescintigrafía.

-Inmunohistoquimia y estudios moleculares.

CATEGORÍA T y pT (tumor primario) : La clasificación T se corresponde con la pT, si bien en el segundo caso el tamaño tumoral será sólo el del componente invasor del tumor.

La clasificación pT obliga además al examen histológico del carcinoma, sin evidencia de tumor en sus márgenes (se acepta la posibilidad de restos microscópicos en dichos márgenes).

. T0 no tumor primario encontrado

. Tis in situ

. T1 ≤ 2 cm

.

. T1a > 0.1 a 0.5 cm

. T1b > 0.5 a 1 cm

. T1c > 1 a 2 cm

. T2 > 2 a 5 cm

. T3 > 5 cm

. T4 0.5 cm y 1 cm y hasta 2 cm en su máxima dimensión.

T2: Tumor de >2 cm y hasta 5 cm en su dimensión máxima.

T3: Tumor de >5 cm en su dimensión máxima.

T4: Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la piel o pared torácica (costillas, músculo intercostal y serrato anterior, pero no el músculo pectoral):

T4a: Extensión a la pared torácica.

T4b: Edema (incluyendo “piel de naranja”) o ulceración de la piel de la mama, o nódulos cutáneos satélites en la misma mama.

T4c: T4a + T4b.

T4d: Carcinoma inflamatorio. Caracterizado por la induración difusa, enrojecida y de bordes erisipelatosos de la piel mamaria; usualmente sin masa palpable subyacente (Si la biopsia de piel fuese negativa, con clínica de carcinoma inflamatorio y sin tumor primario medible, se clasificará como pTx). Incluye también la enfermedad de Paget, con tumor invasor.

CATEGORÍA N (Nódulos linfáticos regionales):

N0: No metástasis en nódulos linfáticos regionales.

N1: Metástasis en nódulos axilares homolaterales móviles. El cáncer se ha diseminado a 1 a 3 ganglios linfáticos axilares.

N2: Metástasis en nódulos axilares homolaterales fijados entre sí o a otras estructuras. El cáncer se ha diseminado a 4 a 9 ganglios linfáticos axilares o a ganglios linfáticos mamarios internos sin afectar a los ganglios axilares.

N2a: El cáncer se ha diseminado de 4 a 9 ganglios linfáticos axilares, existiendo al menos una infiltración de más de 2 milímetros.

N2b: El cáncer se ha diseminado sólo a los ganglios linfátcos mamarios internos.

N3: El cáncer se ha diseminado a 10 o más ganglios linfáticos axilares o a ganglios supraclaviculares o a ganglios mamarios internos con afectación de ganglios axilares.

N3a: El cáncer se ha diseminado a 10 ó más ganglios linfáticos axilares.

N3b: El cáncer se ha diseminado a los ganglios mamarios internos y a los ganglios axilares.

N3c: El cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos supraclaviculares.

NOTA: Mantenemos aquí como apéndice la clasificación de 1.986, utilizada aún en algunos centros:

CATEGORÍA T y pT (tumor primario) : La clasificación T se corresponde con la pT, si bien en el segundo caso el tamaño tumoral será sólo el del componente invasor del tumor.

La clasificación pT obliga además al examen histológico del carcinoma, sin evidencia de tumor en sus márgenes (se acepta la posibilidad de restos microscópicos en dichos márgenes).

Tx: El tumor primario no puede ser evaluado.

T0: No evidencia de tumor primario.

Tis: Carcinoma in situ intraductal o lobular; enfermedad de Paget del pezón, sin tumor (la enfermedad de Paget asociada a tumor se clasifica de acuerdo con el tamaño de éste).

T1: Tumor de hasta 2 cm en su dimensión máxima:

T1a: Tumor de hasta0.5 cm en su máxima dimensión.

T1b: Tumor de >0.5 cm y 1 cm y hasta 2 cm en su máxima dimensión.

T2: Tumor de >2 cm y hasta 5 cm en su dimensión máxima.

T3: Tumor de >5 cm en su dimensión máxima.

T4: Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la piel o pared torácica (costillas, músculos intercostales y serrato anterior, pero no el músculo pectoral):

T4a: Extensión a la pared torácica.

T4b: Edema (incluyendo “piel de naranja”) o ulceración de la piel de la mama, o nódulos cutáneos satélites en la misma mama.

T4c: T4a + T4b.

T4d: Carcinoma inflamatorio. Caracterizado por la induración difusa, enrojecida y de bordes erisipelatosos de la piel mamaria; usualmente sin masa palpable subyacente (Si la biopsia de piel fuese negativa, con clínica de carcinoma inflamatorio y sin tumor primario medible, se clasificará como pTx).

CATEGORÍA N (Nódulos linfáticos regionales) :

Nx: Los nódulos linfáticos regionales no pueden ser evaluados (p.ej. por haber sido previamente extirpados).

N0: No metástasis en nódulos linfáticos regionales.

N1: Metástasis en nódulos axilares homolaterales móviles.

N2: Metástasis en nódulos axilares homolaterales fijados entre sí o a otras estructuras.

N3: Metástasis en nódulos linfáticos de la mamaria interna homolateral.

Cualquier otra metástasis linfática se codifica como metástasis a distancia (M1), incluyendo los nódulos supraclaviculares, cervicales o de la mamaria interna contralateral.

CATEGORÍA pN :

Requiere la resección y examen histológico de al menos el nivel I de Berg, que habitualmente incluye (6 nódulos linfáticos.

pNx: Los nódulos linfáticos regionales no pueden ser evaluados por no haber sido extirpados o previamente extirpados.

pN0 ( N0.

pN1: Metástasis en nódulos axilares homolaterales móviles:

pN1a: Sólo micrometástasis ((0.2 cm).

pN1b: Metástasis en linfáticos axilares de >0.2 cm.

pN1bi: Metástasis en 1 a 3 ganglios axilares de >0.2 cm y de 0.2 cm y de ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download