Clase de Farmacología II



Clase de Farmacología II

Clase impartida por: Dr. José Miguel Chaverri Fernández

Fecha: abril 20, 2009.

Transcribe: Alexandra Barrantes Rodríguez

abarrantesr@

Farmacoterapia de la Disfunción Eréctil

Farmacología de los Inhibidores de la Fosfodiesterasa - 5

Bibliografía Recomendada:

1. Chaverri, J.M., Ortiz, A. Disfunción eréctil. Serie de Actualización Profesional Centro Nacional de Información de Medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. 2007

2. Dipiro J, Talbert R, Ye Gary, Matzke, Wells B, Posey L. Pharmacotherapy 7th ed. USA: Mc Graw Hill; 2008. pp1369-1585

3. Mc Vary, K. Erectile Dysfunction. N Engl J Med 2007; 357:2472-81

4. Moreland, R., Hsieh G., Masaki N., et al. The Biochemical and neurological basis for the treatment of Male erectile dysfuntion. Pers. in pharm 2001; 296: 225-234

El Dr. dice que el primero es un folleto del año pasado de la serie de actualización profesional del CIMED, que si nos aprendemos de la página 12 a la 55 (que aunque es dominar a fondo el tema), es más que suficiente para salir avante en el examen, que está en palabras muy claras y que si es una sola cosa la que vamos a estudiar, él diría que sea este folleto. Las otras 3 bibliografías son parte de la bibliografía consultada para la realización de este folleto.

El estudiante debe de ser capaz de dominar los siguientes aspectos:

a. Fisiopatología de la Disfunción Eréctil (DE)

b. Epidemiología de la DE

c. Diagnóstico de la DE / Otras Disfunciones Sexuales / Fármacos asociados a DE

d. Mecanismos de Acción Molecular de los principales fármacos, enfatizando en los Inhibidores de la PDE-5

e. Aspectos Farmacocinéticos y Farmacodinámicos más relevantes de los inhibidores de la Fosfodiesterasa

f. Principales Efectos Secundarios / Interacciones estableciendo la relación con sus mecanismos de acción

g. Principales interacciones medicamentosas de este grupo de fármacos

h. Otros fármacos utilizados en el tratamiento de la disfunción eréctil

i. Terapias alternativas y/o no farmacológicas de la DE, sus mecanismos de acción, tolerabilidad y seguridad

j. Otras indicaciones clínicas de los inhibidores de la Fosfodiesterasa PDE-5

En negrita está lo que viene en la presentación del doc y lo demás son los comentarios que fue haciendo.

Ahora vamos a hablar del precursor del tratamiento de la DE, ya que en el pasado los médicos creían que la DE era un padecimiento meramente psicológico, luego se estableció que además existe algún tipo de disfuncionalidad orgánica.

Historia

Citrato de Sildenafil o UK-92480 y fue desarrollado en los laboratorios Pfizer para tratar la angina de pecho (por el mecanismo de acción por el cual funciona). En la primera fase de las pruebas clínicas la droga resultó tener pocos efectos en la angina, pero a pesar de ésto, los pacientes seguían pidiendo el medicamento, por lo que empezaron a indagar y se dieron cuenta que tenía un efecto positivo, marcadas erecciones masculinas (Salvador Moncada). Además pensemos que pacientes con antecedentes anginosos, que por su rango etario y sus características, pueden tener algún tipo de disfuncionalidad eréctil.

El doc dice que Salvador Moncada es un hondureño nacionalizado británico al que injustamente no le dieron el premio Nobel de medicina, pero sus estudios en cuanto al mecanismo de acción del óxido nítrico, la prostaciclina y otros mediadores a nivel del endotelio fueron importantísimos para establecer las bases de cómo buscar un medicamento que actúe sobre la disfuncionalidad del endotelio, que en ese caso era una disfuncionalidad a nivel cardíaco, pero que podía tener importancia a otros niveles. Un latinoamericano tuvo mucho que ver con el desarrollo “mental” de medicamentos como el sildenafil y otros indicados en el desarrollo y control de la vasodilatación endotelial y vascular arterial y venoso.

La droga fue patentada en 1996, aprobada por la FDA el 27 de marzo de 1998 y ofrecida para la venta en los Estados Unidos más tarde ese año. Pronto se convirtió en éxito: Las ventas anuales del Viagra entre 1999 y 2001 exceden el billón de dólares. El nombre "Viagra", como el nombre de muchas drogas, es una invención de mercadeo pero posiblemente fue inspirado por la palabra "vyaghra" en sánscrito, que significa "Tigre".

Antes de ésto, los pacientes no hablaban de los problemas de DE, pero al saber que sale un medicamento que puede ser beneficioso en este sentido, ésto disparó las ventas y la posibilidad de que el paciente hablara, lo que hizo que los médicos se convencieran de que existía un problema disfuncional orgánico que era necesario abordar.

Definición Disfunción Eréctil

Insuficiencia del paciente de poder mantener o lograr una erección suficientemente eficaz como para poder tener relaciones sexuales adecuadas, el paciente en ciertas ocasiones lo refiere como impotencia.

DE no es tener o no una erección, es no poder mantener la rigidez o dureza adecuada, por el tiempo adecuado, que le imposibilite tener relaciones sexuales.

La disfunción eréctil debe de ser distinguida de otras disfunciones sexuales encontradas usualmente, como una disminución de la libido, desórdenes eyaculatorios como la eyaculación retrógrada o la infertilidad, alteraciones que están relacionadas con otros mecanismos fisiopatológicos y cuyo tratamiento debe ser diferente, ésto a pesar de que varias disfuncionalidades pueden presentarse concomitantemente a la DE.

• Eyaculación retrógrada: En vez de que la eyaculación salga por el conducto de la uretra, va a la vejiga, la eyaculación se da al revés, en vez de para afuera para adentro.

• Hay otro problema que se llama eyaculación retardada que no es que no hay eyaculación fisiológica, si no que no hay descarga amplia de líquidos, se conoce efecto seco.

De los 2 anteriores, la incidencia es muy baja.

• Disminución de la líbido, disfuncionalidades orgánicas relacionadas con porcentajes y concentraciones de hormonas.

• Aumento de la líbido, que puede ser inapropiado, sobre todo en la pubertad.

• Infertilidad, problema que generalmente no está relacionado con la posibilidad o no de tener un orgasmo.

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Epidemiología de DE

Incidencia baja en hombres menores de 40 años, generalmente no supera el 4 o 5%, a menos de que tenga algunos factores asociados como disfuncionalidades orgánicas, vasculares, hormonales (principalmente de testosterona) y psicológicas concomitantes, HTA, arterioesclerosis, dislipidemias, diabetes, problemas psiquiátricos. Diabéticos 50% de probabilidades de sufrir una disfuncionalidad sexual.

Tasa de consulta entre 1989-1999 por problemas de disfunción sexual era sumamente baja, pero después de que saliera la patente Viagra, entre 1998-1999 hubo 2.6 millones de consultas.

Prevalencia esperada de casos de disfunción eréctil diagnosticados es de 322 millones para el 2025.

Esta tasa depende de la edad del paciente y aumenta con los años:

• 5-17 % 40-49 años

• 15-34 % 70-79 años

Entonces, un paciente con DM tipo I de 30 años de edad podría necesitar medicamentos para la disfunción eréctil? Sí, eventualmente los puede necesitar.

Pregunta de una compañera: Es de fijo que con la edad la DE se va a presentar? No es de fijo como en el caso de la HTA que con 55 años en hombres y 65 años en mujeres, hay un 90 % de probabilidades de ser hipertenso, pero con la edad es más probable que estén asociados los factores de riesgo ya mencionados y un paciente que tenga 2 o 3 de esos factores, tiene un 50 % de probabilidades de tener DE. Son muy importantes los factores de riesgo que están asociados al daño en el endotelio vascular por la importancia de éste para mantener una erección firme y adecuada.

Para lograr una erección, se necesitan varios estímulos: Hay estímulos centrales, regulados por el hipotálamo, hay mediadores a nivel de la médula espinal, sobre todo fibras simpáticas asociadas a los nervios entre T12 y L2 y fibras parasimpáticas localizadas entre S2 y S4 asociadas al nervio pudendo y al génitofemoral, que asociados a estímulos visuales, de olores (una estimulación no tan orgánica), táctiles o por contacto, que junto con otros mecanismos más orgánicos dentro del mismo pene (dentro de los cuerpos cavernosos), llevan a manifestar más fácil o difícilmente una erección.

Es importante que nos ubiquemos anatómicamente donde está la vena dorsal, la arteria dorsal, el nervio dorsal, el cuerpo cavernoso, el glande.

Ubicar las arterias helicinas, el conducto de la arteria cavernosa, el cuerpo cavernoso y el cuerpo esponjoso que es por donde va la uretra, los campos expandidos sinusoides que forman parte del músculo trabecular (en los cuerpos cavernosos del pene), las venas emisarias comprimidas con sus túnicas y el cuerpo como tal que está protegido por la fibra de la túnica albugínea que es la que ayuda a generar la erección.

Qué es lo que sucede en una erección?

Ocurre una vasodilatación, una músculo relajación, los conductos se llenan de sangre, este acúmulo de sangre hace que el cuerpo cavernoso genere mayor presión, hacia la parte externa por donde viaja el retorno venoso, este retorno venoso se ve comprometido a pesar de que está llegando más sangre al pene, y el músculo comienza a tener rigidéz y se empieza a levantar. Participan la túnica albuginea, la vasodilatación, la relajación del músculo trabecular y el llenado de los sinusoides, se genera presión, aumenta el volumen del cuerpo cavernoso evitando la salida de sangre. Entra más sangre, pero sale menos, es como inflar un globo, los 2 cuerpos cavernosos se llenan de sangre a través de las arterias helicinas, la salida de sangre está comprometida en las venas del pelxo venoso subtúnico, lo que hace que aumente la presión en el cuerpo cavernoso, hace que se dilate más fácil el músculo travecular, que se acumule sangre en el cuerpo cavernoso y se genera la erección.

Los mecanismos mediante los que se regula la vasodilatación y la dilatación del músculo travecular del cuerpo cavernoso, son los mecanismos que estimulan el nervio dorsal, el nervio pudendo y otros estímulos orgánicos para que se de la erección. Todo ésto acompañado de la presión que tiene que tener la túnica albuginea para tener cierto grdo de rigidéz.

De hecho, hay una disnfuncionalidad sexual que está asociada a una disfuncinalidad orgánica de la túbica albuginea, donde el pene erecto tiene forma de gancho, donde la túnica no puede mantener la rigidéz adecuada para soportar la presión en el cuerpo cavernoso pr la vasodilatación y la dilatación del músculo trabecular del cuerpo cavernoso, lo que genera esta deformidad, el paciente que tiene esto es probable que llegue a mostrar una disfuncionalidad orgánica. La túnica albuginea es la fibra que protege al músculo travecular de los 2 cuerpos cavernosos y le da la rigidéz adecuado para que pueda mantener la erección.

Hacen una pregunta pero no se escucha muy bien, es sobre un paciente que tiene una deformidad cerca del gamde y que si puede tener relación con el consumo de esteroides, eldoc contesta que puede estar asociado a un problema con la túnica, pero no con el consumo de estroides, dice que éstos están asociados a priapismo, disminución en el conteo de espermatozoides, aumento o disminución de la líbido dependiendo de la frecuencia y dosis con que se utilizan. Recordar que los deportistas los utilizan sin ningún tipo de orientación y el problema es que nosotros tampoco se la podamos proporcionar porque no hay estidios clínicos que nos digan cómo, cuánto y cada cuánto debe darse qué tipo de hormona sexual para aumentar la formación del músculo o mejorar la capacidad física. Ellos los utilizan muy empíricamente, usan formas de liberación prolongada cada mes o cada 15 días, se ven muy musculosos pero con mucho acné (a veces son muy jóvenes), ésto puede comprometer el desarrollo del órgano sexual.

Preguntas qué es priapismo? Es una erección mantenida que dura a veces días y que inclusive puede llevar a una gangrega y a la pérdida del miembro.

El doc pregunta si se ha entendido cómo se da la erección: Hay una inervación que es la que estimula la neurotransmición necesaria para que se den los mecanismos de dilatación, y del endotelio vascular de los cuerpos cavernosos, que existe una mayor llegada de sangre y esa sangre genera presión que compromete la salida por el plexo venoso subtúnico asociado a la parte externa de la túnica albuginea.

Pregunta un compañero: Se podría ver la erección como un edema? No, para hablar de un edena tendremos que decir que hay un proceso inflamatorio y no se está inflamamando nada, lo campos por donde la sangre circula son parte del músculo, no de vasculatura y no es de líquido que se llenan es de sangre por lo que no lo visualiza como un edema ya que tendría que haber una extravasación.

Otra pregunta: Cómo regresa la sangre? Por diferentes mecanismos que ya vamos a ver, el músculo liso piede la capacidd de mantenerse distendido, las arterias disminuyen el flujo lo que también facilita la salida de sangre.

Más preguntas: Qué es la túnica albuginea? Es un tejido fibroso que da rigidez y la posibilidad de aguantar cierta presión (el doc no recuerda qué tipo de tejido es).

En un hombre que está de pie, cual debe ser el ángulo del pene con repecto al abdomen? No es tan importante, es más impotante mantenerlo recto lo que indica la correcta funcionalidad del la túnica, además es móvil.

Qué es lo que sucede en la célula endotelial? La célula endotelial se ve estimulada por ciertos nervios que estimulan la producción de óxido nítrco, la producción de NO es regulada por la célula endotelial o por el nervio cavernoso, el NO estimula a la guanilato ciclasa que transforma el GTP en GMPcíclico, el GMPc activan unas cinasas asociadas al control citosólico del calcio citoplásmico favorece la entrada de calcio al retículo endoplásmico, la salida del calcio al músculo liso, el inhibir la entrada del calcio, el favorecer la salida del potasio, el mejorar la hiperpolarización del músculo liso necesario para la erección, y por tanto, al disminuir la cantidad de calcio circulante, disminuye la posibilidd de que se forme en el músculo liso la activación del complejo calcio – calmodulina y por ende la cadena ligera de la miosina quinasa, necesaria para el acople de actina – miosina y que se de la contracción muscular, entonces sucede lo contrario, la relajación del músculo liso.

Cuando se aumenta de manera importante el GMPc, existen enzimas que se encargan de regular la cantidad necesaria circulante para que se de este proceso y mediante procesos homeostáticos se regula la cantidad circulante y el GMPc es degradado se dan otro tipo de esímulos, fisiológicamente ya no se quiere tener el proceso si ya no más bien no tenerlo o se da la eyaculación. En este punto lo que se hace es convertir le GMPc en 5 GMP por medio de la fosfodiesterasa – 5 (PDE – 5).

Para tratar la DE lo que quiero es que es proceso anterior se dé (la relajación del músculo), por lo que lo que tengo que hacer el aumentar GMPc, y lo hago inhibiendo la fosfodiesterasa – 5.

La lámina siguiente es el mismo proceso de la anterior, pero complicando el proceso.

Ya sabemos que para que se dé la erección, se requiere de la inervación y de la neurotransmisión, el nervio cavernoso mediante las vías colinérgicas, adrenérgicas, no colinérgicas, no adrenérgicas, median la regulación de la vasodilatación y de la dilatación del músculo liso trabecular, necesarias para la erección.

Vamos por partes, en la fibra colinérgica se libera Ach que puede ir a 2 partes, a la célula endotelial y aumentar la cantidad de inositol trifosfato (IP3) y por ende aumentar la cantidad de calcio que está asociado a la activación de la óxido nítrico sintetasa (eNOS), que a partir de L-arginina y oxígeno circulante sintetizan óxido nítrico (NO). Este NO entra a la célula de músculo liso, activa la guanilato ciclasa, favorece el paso de GTP a GMPc, este GMPc activa proteín kinasas asociadas a disminuir la cantidad citosólica de Ca++, favorece su entrada a retículo endoplásmico, inhibe la entrada de Ca++ y favorece la salida del mismo, favorece la salida de potasio, por ende no se da la activación del complejo calcio - calmodulina para que se dé el desacoplamiento de actina – miosina y se da la relajación del músculo liso.

Qué tipo de proteína G es la que interviene? Gq (proteín kinasa C, DAG, IP3, aumento del Ca++, aumento de la eNOS, a partir de oxígeno y L – arginina y óxido nítrico).

El doc dice que todos estos detalles del tipo de proteína G, etc. debemos saberlos y los puede preguntar en el examen.

La Ach también inhibe la estimulación adrenérgica que está relacionada con contracción del músculo y con la eyaculación, cuando se da la eyaculación se da una inervación que principalmente es adrenérgica que va a proveer después de la eyaculación la contracción del músculo para que el pene vuelva a su posición normal. La Ach si no actúa a este nivel, actúa asociado a otra proteína Gs, activa la adenilato ciclasa, favorece la conversión de ATP en AMPc, el cual a nivel de músculo liso, incrementa la actividad de proteín quinasas y también regula el Ca++ circulante y al deprimir la concentración de Ca++, se da de nuevo lo que queremos, que salga el Ca++, no hay Ca++ no hay contracción, hay relajación, se hiperpolariza la célula, se favorece la salida de potasio, se inhibe la entrada de Ca++, no se da la activación de Ca++ - calmodulina de la cadena ligera, con ende no se da la contracción. A este nivel el AMPc puede ser inhibido por otras fosfodiesterasas la 2, 3 y 4. Cuál es la más importante para la erección? Definitivamente la PDE – 5, pero medicamentos que actúan sobre estas otras, pueden ser beneficiosos al aumentar la concentración circulante da AMPc, asociado a la disminución de Ca++ circulante.

Entonces veamos que hay fibras colinérgicas y adrenérgicas, y si pensamos en medicamentos que puedan ayudar en la DE, podemos pensar en fármacos que aumenten la concentración de NO, medicamentos que disminuyan la posibilidad de que la enzima manifieste su efecto, medicamentos que sean colinérgicos directos y que funciones específicamente sobre las receptores, o sustancias que estén relacionadas con la activación de la adenilato ciclasa. Ahora si ponemos dilucidar por dónde es que puede andar el manejo farmacoterapéutico y los mecanismo de acción de los fármacos.

La vía colinérgica secreta Ach, que mediante la transmisión del potencial de acción favorece la apertura de los canales de Ca++ voltaje dependientes, dichos canales favorecen la exocitosis del NT en la vía colinérgica, la Ach interactúa con los receptores muscarínicos (M3) a nivel del endotelio. En el endotelio mediante la interacción con una proteína G asociada a M3 que sería Gq, se aumenta la actividad de proteín kinasa C, de DAG, se aumenta la cantidad de Ca++ y de IP3 circulante que estimula la síntesis de NO a partir de L – arginina y oxígeno, mediante la eNOS. Otro mecanismo podría ser la estimulación directa del mismo receptor, pero ésto también aumenta la producción de ciertas prostaglandinas como la E2, que tiene actividad a nivel del músculo trabecular liso del cuerpo cavernoso, a partir de la interconversión del ácido araquidónico a la prostaglandina, a través de la prostaglandín sintetasa. La vía colinérgica no solo se circunscribe a un efecto en la célula endotelial aumentando NO, sino que también puede aumentar la cantidad de prostaglandinas presentes que pueden mediar la actividad de proteína Gs, adenilato ciclasa y aumento de AMPc. El NO junto con el NO, sintetizado en la vía no adrenérgica no colinérgica, favorece el ingreso a la célula aumentando la actividad de la guanilato ciclasa y por ende interconvirtiendo GTP en GMP, aumentando la posibilidad de que se regule negativamente la cantidad de Ca++ circulante y se de la relajación.

Hay otros mediadores como es la vía mediada la inervación asociada a la liberación del péptido intestinal vasoactivo (VIP) que también puede generar un efecto positivo sobre la adenilato ciclasa, que también puede aumentar la concentración de AMPc y que también puede contrarrestar la cantidad de Ca++ circulante para que se dé la relajación.

Lo mismo hace la prostaglandina estimulando también la adenilato ciclasa, y de nuevo aumentada la cantidad de AMPc y contrarrestando la cantidad de Ca++ circulante y favoreciendo la relajación. Si se utiliza un fármaco que sea un análogo de la prostaglandina E1 y utilizo un fármaco que inhiba a la enzima que degrada al AMPc, que inhiba la degradación del AMPc y un fármaco que estimule la actividad de la adenilato ciclasa se favorece la relajación del músculo y por ende la erección. Si por el contrario se trata de trabajar por la vía adrenérgica y antagoniso la receptores alfa 2 y alfa 1 que más bien median la inhibición de la adenilato ciclasa, entonces estás asociados a proteínas Gi, la concentración AMPc cae, el Ca++ aumenta y se da la contracción. El receptor alfa 1 no funciona mediante Gi como alfa 2, pero activa a la proteín kinasa C, aumenta IP3, Ca++ y se da la contracción.

Los receptores asociados a endotelina también están regulando la contracción del músculo, hay 2 tipos de receptores endotelina A y B, que también activan la proteín kinasa C, IP3, DAG, aumento de Ca++ y contracción.

Cuando hablamos de erección estamos hablando de actividad aumentada de SN Parasimpático, si hablamos de eyaculación o de volver al estado flácido, hablamos de un estímulo meramente adrenérgico o simpático.

Repasando el doc dice que tenemos que tener claro que si no hay Ca++ no hay contracción y que cuando no hay Ca++ es porque entra al retículo endoplásmico o porque sale de la célula. Hacen una pregunta pero no se escucha bien, es sobre la vía VIP, el dice que se llama la vía VIPérgica y algo más que no se escucha, también dice que pongamos atención a que aunque sonaría a que es más bien al contrario, pero que para que se dé la erección necesito relajación y para volver al estado flácido necesito contracción.

La vía adrenérgica puede ser estimulada por 2 receptores, alfa 1 y alfa 2, principalmente utilizando como NT a la Norepinefrina, el estímulo favorece nuevamente la apertura de los canales de Ca++ voltaje dependientes, la entrada de Ca++ y la exocitosis del NT, la NE interacciona con los receptores alfa 1 y 2. Si interacciona con los receptores alfa2 se da una inhibición adenilato ciclasa mediado por proteínas Gi que disminuye el AMPc.

El potencial de acción genera cambios en la membrana, que activa canales de Ca++ voltaje dependientes, el Ca++ entra a la fibra nerviosa, la entrada de Ca++ favorece la exocitosis del NT mediada por la estimulación del potencial de acción, el Ca++ favorece la salida del NT, el NT puede ir a actuar sobre los receptores alfa 1 o 2 en el músculo liso. El receptor alfa 2 está asociado a una proteína G transmenbrana (7 dominios) que inhibe la adenilato ciclasa, se disminuye el AMPc y se da la contracción del músculo por aumento del Ca++. Si la NE se une al receptor alfa 1 que está asociado a una proteína Gq, se activa a la fosfolipasa C, aumenta la cantidad de diacilglicerol, se favorece la activación de kinasas (proteín kinasa C) lo que va de la mano con el aumento de IP3 y DAG, que lleva al aumento de Ca++ y la salida de éste del retículo endoplásmico, lo que favorece a que se dé la formación del complejo Ca++ - Calmodulina, que por medio de la cadena ligera de la kinasa se forme un complejo que favorece la fosforilación necesaria para que se den los puentes cruzados necesarios para el ligamen de activa y miosina y la contracción del músculo. A este nivel también hay 2 sustancias importantes también estimulan a la proteína Gq son las endotelinas (A y B) y la prostaglancina F2alfa (que no es la E1 de la ya habíamos hablado que tiene efecto de relajación), ésta más bien tiene un efecto de tratar de contrarrestar el efecto de relajación.

El doc dice que de ésto todavía faltan detalles! También dice que está siendo muy específico porque si dominamos lo anterior, sabemos cómo funcionan los medicamentos.

Hay medicamentos que tienen como efecto secundario una DE, entonces hay que tener claro que a un paciente con DE tenemos que hacerle una serie de preguntas para saber si toma algún medicamento de éstos.

Dichos fármacos funcionan por las vías que ya vimos.

Pregunta: Qué se debe hacer con un paciente con HTA que toma antihipertensivos que le causen la DE? Hay que valorar el medicamento y ver la incidencia para ver si realmente es el fármaco el problema, para ver si es clínicamente significativo o no.

Otra Pregunta: Por cuánto tiempo debe tomar un paciente un medicamento para que se manifieste la DE? Puede ser inmediatamente, puede ser en un tiempo posterior, pero generalmente es de inicio temprano. Un paciente que inicia con un medicamento y un año después se le manifiesta la DE, no se puede decir que el medicamento es el causante, pero puede estar ayudando a empeorar la DE.

Y qué se hace? Se valora cambiar el medicamento.

El doc dice que la DE es algo complejo que no sólo tiene origen en una disfuncionalidad orgánica (problemas de músculo, de la vasodilatación de la presión sobre las venas subtúnicas, de la disfuncionalidad de la túnica albugínea de la inervación VIPérgica, adrenérgica, colinérgica, no adrenérgica, no colinérgica), sino que también puede tener otras causas como los medicamentos que disminuyen la actividad colinérgica, que inhiben la producción de hormonas asociadas al estímulo central que se requiere para la erección, también pueden generarla, porque qué pasa si yo antagonizo la vía colinérgica con un medicamento? Puedo manifestar la DE. El doc dice que no nos metamos en la cabeza que el causante es el medicamento, pero que cualquier medicamento que tenga propiedades anticolinérgicas puede causarla, pero hay que valorar a cada paciente.

Pregunta de un compañero: Y qué pasa si doy un inhibidor de la colinesterasa? Tendría que ser muy específico a ese nivel, porque si no podría tener consecuencias a nivel de placa motora.

Qué pasa si antagonizo la vía colinérgica con un medicamento (antihistamínicos, antiparkinsonianos, ATC, fenotiazinas)? Puedo manifestar la DE.

Agonistas dopaminérgicos como la metoclopramida y las fenitiazinas aumentan la producción de prolactina lo que está asociado al control de los niveles de testosterona, la producción de ésta por los testículos y la líbido.

Estrógenos y antiandrogénicos como la hormona luteinizante, la digoxina, la espironolactona, el ketoconazol y la cimetidina, pueden suprimir la estimulación mediada por la testosterona, disminuir la líbido y producir una DE secundaria.

Depresores del SNC (BBT, narcóticos, BDZ) suprimen el estímulo psicogénico necesario paraqué se de la erección.

Fármacos que pueden disminuir el flujo sanguíneo en el pene (diuréticos, beta adrenérgicos antagonistas periféricos, simpaticolóticos centrales como la metildopa, clonidina y guanetidina), porque los diuréticos al disminuir la cantidad de líquido intravascular, pueden disminuir la cantidad de flujo que llega al pene.

Hay antihipertensivos seguros de utilizar sin que vayan a dar DE como los IECAs, los ARA II, los antagonistas adrenérgicos postsinápticos de alfa 1 (como terazosin, doxazosin que se utilizan el hiperplasia prostática benigna) y bloqueadores de canales de Ca++.

Hicieron una pregunta relacionada con las prostaglandinas que no se escucha y el profe contestó:

Las prostaglandinas trabajan comúnmente por vía colinérgica y son afines a receptores en los que también trabaja la ACh. La prostaglandina E1 puede ser respuesta del efecto colinérgico e indirectamente tener un receptor puntal en el músculo endotelial para que genere el efecto, que en este caso sería aumentar el GMP.

Otra pregunta: Pero un AINE va a interaccionar? Si doy un AINE se va a disminuir la cantidad de prostaglandinas circulantes y va a ayudar? A pesar de que tiene lógica absoluta, porque se está regulando la cantidad de prostaglandinas circulantes no en el principal mediador en el momento en que se dá una erección, los principales son NO e inervación, por lo que el bloqueo de la posibilidad de que el estímulo directo del anticolinérgico en el endotelio (con un AINE) produzca prostaglandina E1 o E2 no es tan relevante.

Preguntan qué efecto tienen los esteroides, el doc dice que depende del que sea (glucocorticoides, mineralocorticoides, etc), pero que en la tabla anterior se refiere más a los esteroides hormonales.

Diagnóstico de DE:

• Historial del paciente

• Tratamientos concomitantes

• Examen físico

• Exámenes de laboratorio

• International Index of Erectil Dysfunction (se le hacen una serie de preguntas al paciente y le les da un puntaje y de acuerdo a este se decide si hay una DE o no).

• Factores de Riesgo / Patologías concomitantes

• Pacientes con hipogonadismo (ginecomastia, testículos pequeños)

• Curvaturas penianas

• Control circadiano de la concentración plasmática de Testosterona

• Usos de drogas ilícitas

El doc recuerda que la disfuncionalidad de la túnica albugínea se llama síndrome de Periné. La lámina siguiente son las preguntas del International Index of Erectil Dysfunction, de las que dice que las veamos pero que no las va a preguntar en el examen.

Tratamiento

Lo primero es saber si está asociado a drogas, si es orgánico o es psicogénico. Si el pscicológico se trata con psicoterapia y modificación en la conducta de le ayude a resolver el problema. Si es asociado a medicamentos discontinuar la droga o disminuir la dosis. Si es orgánico se puede utilizar como los inhibidores de la fosfodiesterasa – 5 (como sildenafil, tadalafil, o vardenafil) o un sistema de vacío. Si son efectivos se continúan, si no se utiliza la terapia intracavernosa con alprostadil, si es efectivo se continúa y si no se utiliza la terapia transuretral con alprostadil, si es efectivo se continúa, si no es efectivo se utiliza una prótesis.

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Un paciente de 40 años, diabético, hipertenso, dislipidémico en fácil que tenga DE, se puede recurrir a estos tratamientos.

La incidencia de priapismo con la colocación del alprostadil intracavernoso o transuretral, es muy elevada.

El alprostadil intracavernoso se llama Caverjet®, pero el doc dice que no lo ha vuelto a ver.

Pregunta: Con el uso de los inhibidores de la fosfodiesterasa – 5 el hombre necesita de un estímulo para lograr la erección? Sí la necesita, porque se necesita que los nervios estimulen la vía que ellos van a controlar. El fármaco lo que inhibe es a la enzima que degrada a AMPc, y si no tengo que inhibir, para qué voy a inhibir a la enzima que lo inhibe? Si el daño es nervioso, no hay nada que hacer. El Viagra no levanta pene solo.

Otra pregunta: Qué pasa si el daño es a nivel de hipotálamo, puede pasar? Pues supongo que sí, pero no es lo más común.

Es importante valorar si el paciente tiene síndrome metabólico, enfermedad de las vías urinarias, factores asociados como el fumado y otras condiciones, los mecanismos mediante los que estas condiciones causan la DE y el tratamiento para este tipo de pacientes.

Tratamientos Disponibles

• Inhibidores de la PDE-5

• Inyecciones de Alprostadil

• Terapia de testosterona (si es hipogonadismo o una disfuncionalidad a ese nivel)

• Dispositivos / Cirugía

• Psicoterapia

• Modificación de estilos de vida

Al igual que con la mayora de las terapias depende de las necesidades individuales de cada paciente. Poca evidencia existe que respalde el hecho de eliminar o minimizar factores de riesgo que maximizan la presencia de la disfunción eréctil, indiferentemente que sea una enfermedad (diabetes, dislipidemias). Es muy importante que las decisiones relacionadas con la elección del medicamento estén asociadas con las preferencias y expectativas de la pareja (el hombre no tiene relaciones solo si no con su pareja).

Cómo funcionan los PDE – 5?

Inhiben a la enzima que se encarga de degradar al AMPc necesario para que se dé la salida de Ca++, etc. y todo el cuento que ya sabemos, por lo que se da la relajación del músculo liso.

Mecanismo de Acción: Estos medicamentos ejercen su acción al aumentar las concentraciones de cGMP en el pene, modificando la relajación de las células del musculo liso.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 son los medicamentos de primera línea.

Gran cantidad de estudios aleatorizados han demostrado la eficacia de este tipo de medicamentos. Un metanálisis que concentra 14 estudios de este tipo y reúne a alrededor de 2200 pacientes demostró a cabalidad la efectividad del sildenafil hasta en un 83% de las ocasiones, comparado con placebo 45% con un intervalo de confianza de un 95% y una p menor a 0,05 significativa estadísticamente (1,2).

1. N Engl J Med 2007; 357:2472-81.

2. Arch Intern Med 2002; 162: 1349-60.

Metanálisis que cuantifiquen la efectividad de otros inhibidores (Tadalafil, Vardenafil) sobre la disfunción eréctil existen y suministran información tan válida como la que proporciona sildenafil (1,3).

No existen datos que proporcionen un sustento adecuado hasta el día de hoy sobre la superioridad de un inhibidor de la fosfodiesterasa sobre otro, ya que en los estudios comparativos realizados existen exclusión de pacientes de uno u otro grupo en estudio, los estudios en ciertos momentos tiene poblaciones heterogéneas en sus características y factores de riesgo presentes en la misma.

1. Mc Vary, K. Erectile Dysfunction. N Engl J Med 2007; 357:2472-81.

3. Montague DK, Jarow JP, Broderick GA, et al. Chapter 1: the management of erectile dysfunction: an AUAupdate. J Urol 2005; 174:230-9.

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