Receptores Dopaminérgicos
Receptores Dopaminérgicos
Generalidades
La dopamina es una catecolamina endógena que influencia varias actividades celulares incluyendo comportamiento, síntesis y liberación de hormonas, presión sanguínea y transporte intracelular de iones. [1] El sistema dopaminérgico está implicado en el control motor, la función endocrina, el sistema de recompensa y la cognición. Los receptores de dopamina están ampliamente expresados en neuronas a través del cerebro y en ciertas poblaciones de células no neuronales. [11]
Los receptores de dopamina pertenecen a la familia de GPCRs cuyas estructuras son caracterizadas por la presencia de 7 hélices transmembrana (TM1-TM7). [6] Al igual que otros receptores acoplados a proteínas G, están organizados topográficamente en 7 segmentos transmembrana relativamente hidrofóbicos, unidos por 3 segmentos extracelulares y 3 intracelulares con un amino terminus inicial externo y un carboxilo terminus intracelular final. El tercer (relativamente largo) segmento intracelular y el carboxilo terminus corto intracitoplasmático de la familia de receptores D2, se cree acoplan a proteínas G. [10]
[pic]
FIGURE 1 Schematic representation of sense strand for the five DA receptor gene structures. Both intronic and exonic polymorphisms mentioned in the text are given and located in relation to the ATG start codon. Introns are shown as grey boxes and exons as diagonally shaded boxes.
[pic]
FIG. 1. Dopamine receptor structure. Structural features of D1-like receptors are represented. D2-like receptors are characterized by a shorter COOH-terminal tail and by a bigger 3rd intracellular loop. Residues involved in dopamine binding are highlighted in transmembrane domains. Potential phosphorylation sites are represented on 3rd intracellular loop (I3) and on COOH terminus. Potential glycosylation sites are represented on NH2 terminal. E1-E3, extracellular loops; 1-7, transmembrane domains; I2-I3, intracellular loops.
Tomado de:
Al clonar molecularmente receptores de dopamina y basándose en identidad de aminoácidos, especificidad farmacológica y respuestas fisiológicas [1] se han distinguido dos grupos de receptores. La familia o clase de receptores D1, al cual pertenecen D1 y D5, en tanto D2, D3 y D4 pertenecen a la clase de receptores D2. De estos, D1 y D2 son los más ampliamente expresados en el SNC. [3, 9]
Los de la familia de D1 estimulan la actividad adenilato ciclasa mientras que los D2 inhiben la producción de AMPc al acoplar a proteínas Gi/o sensibles a la toxina de la pertussis. [1]
[pic]
Tomado de:
Hay evidencia de que los receptores D1, D2 y D3 pueden formar homodímeros y que los receptores D2 se sabe existen como dímeros en tejido cerebral humano. Los receptores D2 y D3 pueden interactuar entre sí para formar un heterodímero funcional. [3]
Un evento clave en los mecanismos de acción de los GPCRs es la estabilización de un complejo agonista/receptor/proteína G, conocido como complejo ternario. La asociación de agonistas al receptor, promueve la formación del complejo ternario, en donde el intercambio GDP-GTP ocurre en la proteína G y una vez que se ha unido el GTP, el complejo se disocia, de manera que las subunidades alfa y beta-gamma pueden modular las actividades de las moléculas efectoras. La estabilización relativa al receptor desocupado, debería determinar la eficacia de la acción del agonista. [5]
[pic]
Tomado de:
Receptores D1
Estudios indican que los receptores análogos a D1 juegan un papel en funciones de memoria, adicción a fármacos y enfermedades neuropsiquiátricas. [1]
No se ha podido determinar con claridad la localización neuroanatómica del D1a y D1b, pues no existe un antagonista selectivo que permita hacer una diferenciación. Estudios recientes se han enfocado al uso de anticuerpos monoclonales para la localización de los receptores, sin embargo aún no hay pruebas contundentes en humanos. [1]
Hasta ahora, ambas subclases de receptores de dopamina (D1 y D2) se describieron estar localizados en el endotelio cerebromicrovascular. Los receptores D1, localizados en músculo liso, median efectos vasodilatadores directos, en tanto la estimulación de receptores D2, localizados presinápticamente, causan vasodilatación indirecta, contrarrestando la actividad vasoconstrictora de las fibras nerviosas simpáticas. [1]
[pic]
Tomado de:
Receptores D2
La presencia de receptores de dopamina D2 se ha demostrado en oligodendrocitos y en astrocitos. También células que bordean los ventrículos se ha demostrado expresan receptores de dopamina. Las células ependimales de los plexos coroideos expresan receptores de dopamina de ambas familias, lo cual sugiere que la dopamina modula la producción de líquido cerebroespinal. [11]
Los receptores D2 median la inhibición dopaminérgica de síntesis de prolactina así como la secreción, proliferación de lactotrofos y transformación, además de tener un papel importante en el control dopaminérgico del movimiento y la conducta. [8]
El receptor de dopamina D2, miembro de la familia de receptores de dopamina representa un buen modelo para los mecanismos de la activación de Receptores Acoplados a Proteínas G. Ciertamente, se ha demostrado que activa una amplia variedad de vías de segundos mensajeros, incluyendo la inhibición de la adenilato ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C, potenciación de la liberación de ácido araquidónico, regulación de canales de K+ y Ca2+, así como la modulación del intercambiador de Na+/H+. La mayoría de estas vías implica una interacción del receptor con proteínas G de la Gi/o. [2]
Este receptor tiene la particularidad que al ser cortado a nivel de ARNm, surgen dos isoformas del receptor denominadas D2S (corto) y D2L (largo). El receptor D2L difiere del corto por una inserción de 29 aminoácidos. Ambas isoformas están ampliamente distribuidas en cerebro y muestran pequeñas diferencias en el perfil farmacológico. Sin embargo, la presencia de ese inserto, se sugiere le confiere al D2L selectividad por ciertas proteínas G, lo cual implica señalizaciones y funciones distintas. [2]
Las isoformas corta y larga del receptor D2, (D2S y D2L) se generan por un corte alternativo a nivel del Exon VI, que codifica para 29 aminoácidos localizados en el tercer dominio intracelular del receptor D2L. Aunque este dominio está implicado en el acople a la proteína G, ambas isoformas tienen virtualmente una farmacología idéntica y comparten vías de señalización equivalentes en la mayoría de los tipos celulares. EL D2S sin embargo, es más sensible al desacople inducido por la PK-C e internalización inducida por agonistas, así como la especificidad por la proteína G difiere en algunos casos. [8]
El D2L tiene un rol preferencial como un receptor postsináptico, mientras que el D2S receptor es mayoritariamente presináptico, localizado en cuerpos neuronales. [8]
La interacción de la dopamina con receptores D1 y D2, juega un papel importante en el funcionamiento del cerebro humano subyaciente a la recompensa y cognición. Anormalidades en la neurotransimisión dopaminérgica están implicadas en la etiología de varios desórdenes neurológicos o psiquiátricos incluyendo la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, Corea de Huntington, desorden de déficit atencional y abuso de drogas. Algunas drogas de abuso como la cocaína o anfetaminas son estimulantes dopaminérgicos. [3]
Para diversos efectos de la dopamina (conductuales, electrofisiológicos, activar genes) se requiere una estimulación concomitante de receptores D1 y D2, fenómeno llamado requisito de sinergismo. Dichas acciones sinérgicas puede resultar de interacción física (oligomerización) de dichos receptores en la membrana plasmática de neuronas. [3]
Es importante intentar entender las bases de la acción a nivel de receptores de dopamina D2, ya que ligandos de este tipo se utilizan terapéuticamente en la enfermedad de Parkinson. [5]
Se cree que los agonistas interactúan con el receptor D2, mediante interacciones electrostáticas entre el grupo amino catiónico y el Asp 114 (en la región transmembrana III). También por interacciones hidrofóbicas entre el anillo de fenilo y residuos hidrofóbicos en la región TM IV e interacciones del tipo puente de hidrógeno entre los grupos hidroxilo del catecol y residuos de serina en la región TM V. Una disminución en la energía libre, con estas interacciones, se presume es suficiente para una asociación de ligando y la activación del receptor. [5]
El número y localización de los grupos hidroxilo en el agonista, puede ser determinante de la acción agonista. Cambios sutiles en la estructura del agonista pueden afectar las interacciones precisas con el receptor y en consecuencia la asociación del agonista y la activación del receptor. [5]
Se ha demostrado que la isoforma larga del receptor de dopamina D2 (D2L) acopla eficientemente y de forma promiscua a los 4 subtipos de Gi/o (Gi1, Gi2, Gi3, Go1), aunque el orden de preferencia permanece en controversia. Si bien es cierto, el receptor D2 es un blanco clave para fármacos antipsicóticos, hay un interés considerable en la contribución del receptor D3. [7]
[pic]
Tomado de:
Receptor D3
El receptor de dopamina D3 clonado en 1990, comparte un 52 % de homología con el receptor D2, el cual se incrementa al 78 % si solo se consideran las regiones transmembrana y un perfil farmacológico distinto. Comparado con los receptores D1 y D2, es mucho menos abundante y se concentra casi exclusivamente en regiones cerebrales límbicas como el núcleo accumbens, tubérculo olfatorio e islas de Calleja. Estas son regiones asociadas a emociones, conducta, funciones cognitivas y mecanismos de recompensa y están implicadas en esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y adicción a drogas. Es un blanco terapéutico promisorio para el tratamiento de dichos desórdenes. Hay fuerte investigación en el desarrollo de ligandos D3 potentes y selectivos. [6]
El receptor D3 fue identificado posterior a la clonación de los subtipos D1 y D2. Desde su descubrimiento en los 90`s, ha sido blanco potencial de fármacos antipsicóticos. Y es de interés por su mediación en los efectos potenciadores de drogas de abuso, así como de importancia en la enfermedad de Parkinson. [4]
Es claro que los receptores de dopamina D1 estimulan la adenilato ciclasa, en tanto los receptores D2 inhibiben la actividad de dicha enzima. Varios estudios reportan que el receptor D3 no modula la actividad de la adenilato ciclas u otras vías clásicas de señalización intracelular como cascadas de fosfoinositol o ácido araquidónico. [4] UN estudio reciente señala que el receptor D3 acopla eficiente y específicamente a Go1, pero no a los otros subtipos. [7]
Receptores D3 clonados modulan el flujo de iones a través de canales de potasio o calcio en varios sistemas de expresión. [4]
In addition to coupling to adenylate cyclase and Ca2þ and Kþ channels, the D3
receptor modulates activity of protein kinase cascades in various expression systems. [4]
[pic]
Figure 3. Pharmacophore of the dopamine D3 receptor. Ar is the
preferred site for an aromatic ring, non-Ar for an alicyclic ring, three
hydrogen bonding (Hb) centers and a salt bridging site (N-s).
Receptores D4
Los receptores de dopamina D4 pertenecen a la familia de receptores D2, que incluye a los receptores D2 y D3. Fueron descubiertos por el uso de técnicas de clonación de genes por Hubert Van Tol y sus colegas en la Universidad de Toronto en 1991. Al igual que otros receptores acoplados a proteínas G, están organizados topográficamente en 7 segmentos transmembrana.
La dopamina interactúa con el bolsillo de cara externa formado por los 7 segmentos hidrofóbicos transmembrana unidos en un arreglo circular por fuerzas electrostáticas y puentes disulfuro intermedios. El anclaje de la dopamina se cree se ve reforzado por puentes de hidrógeno entre su nitrógeno amino electropositivo con un residuo de cisteína en el final del segmento del carboxilo terminal o con dos residuos de serina en el tercer dominio citoplasmático y por su oxígeno electronegativo del catecol a dos residuos de aspartato dentro del segundo y tercer segmentos transmembrana.
La expresión de receptores D4 es mayor en regiones corticales y límbicas del cerebro humano frontal, con niveles variables en cerebelo y tálamo y cantidades sustancialmente menores en ganglios basales. [10]
[pic]
Tomado de:
Referencias
[1] Cavallotti C., Frati A.; Cavallotti D.; Tranquilli Fm. Dopaminergic Receptors In Rat Dura Mater: Pharmacological Characteristics. Clinical And Experimental Pharmacology And Physiology (2004)31,190–194.
[2] Gazi, L.; Nickolls S.; Strange P. Functional Coupling of the Human Dopamine D2 receptor with Gi1, Gi2, Gi3 and Go proteins; evidence for agonist regulations of G protein Selectivity. British Journal of Pharmacology (2003) 138, 775-786.
[3] Dziedzicka-Wasylewska M.; Faron-Grecka A.; Andrecka J. Fluorescence Studies Reveal Heterodimerization of Dopamine D1 and D2 Receptors in the Plasma Membrane. Biochemistry, 2006, 45 (29), 8751-8759.
[4] Ahlgren-Beckendorf J.; Levant B.Signaling Mechanisms Of The D3 Dopamine Receptor. Journal Of Receptors And Signal Transduction. Vol. 24, No. 3, Pp. 117–130, 2004.
[5] Payne S.; Johansson A.; Strange P. Mechanisms of ligand binding and efficacy at the human D2(short) dopamine receptor. Journal of Neurochemistry, 2002, 82, 1106–1117.
[6] Varady Hobrath J.; Shaomeng W. Computational Elucidation Of The Structural Basis Of Ligand Binding To The Dopamine 3 Receptor Through Docking And Homology Modeling J. Med. Chem. 2006, 49, 4470-4476.
7] Lane J.; Powney B.; Wise A.; Rees S.; Milligan G. G Protein Coupling And Ligand Selectivity Of The D2l And D3 Dopamine Receptors. The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. Vol. 325, No. 1
[8]Van-Ham I.; Banihashemi B.; Wilson A.; Jacobsen K.Differential signaling of dopamine-D2S and -D2L receptors to inhibit ERK1/2 phosphorylation. Journal of Neurochemistry, 2007, 102, 1796–1804.
9] Hoenicka J.; Aragu M.; Ponce G.;. From Dopaminergic Genes To Psychiatric Disorders. Neurotoxicity Research, 2007. Vol. 11(1). Pp. 61-71.
[10] Tarazi F.; Zhang K.; Baldessarini R.Dopamine D4 Receptors: Beyond Schizophrenia. Journal Of Receptors And Signal Transduction. Vol. 24, No. 3, Pp. 131–147, 2004.
[11] Tomé M.; Jiménez A.; Richter H.; Vio K.; Bermúdez-Silva J. The Subcommissural Organ Expresses D2, D3, D4, And D5 Dopamine Receptors. Cell Tissue Res (2004) 317: 65–77.
................
................
In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.
To fulfill the demand for quickly locating and searching documents.
It is intelligent file search solution for home and business.