Центр громадського здоров’я України | МОЗ



Кл?н?чний протоколз л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозуЗМ?СТ TOC \o "1-3" \h \z \u ПЕРЕЛ?К УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ТА СКОРОЧЕНЬ PAGEREF _Toc18416315 \h 4ВИЗНАЧЕННЯ ОСНОВНИХ ТЕРМ?Н?В PAGEREF _Toc18416316 \h 7КОРОТКИЙ ОГЛЯД PAGEREF _Toc18416317 \h 10РЕКОМЕНДАЦ?? ТА КОМЕНТАР? PAGEREF _Toc18416318 \h 18Розд?л?1.?Схеми для л?кування ?зон?азид-резистентноготуберкульозу PAGEREF _Toc18416319 \h 18Розд?л?2.?Склад довгострокових схем л?кування мультирезистентного туберкульозу PAGEREF _Toc18416320 \h 30Розд?л?3.?Тривал?сть довгострокових схем л?куваннямультирезистентного туберкульозу PAGEREF _Toc18416321 \h 48Розд?л?4.?Застосування стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування мультирезистентного туберкульозу PAGEREF _Toc18416322 \h 54Розд?л?5.?Мон?торинг реакц?? пац??нта на л?куваннямультирезистентного туберкульозу ?з застосуванням культурального досл?дження PAGEREF _Toc18416323 \h 65Розд?л?6.?Початок антиретров?русно? терап?? у пац??нт?в на схемах протитуберкульозних препарат?в другого ряду PAGEREF _Toc18416324 \h 71Розд?л?7.?Х?рург?чн? втручання у пац??нт?в з мультирезистентним туберкульозом PAGEREF _Toc18416325 \h 73Розд?л?8.?Надання допомоги та п?дтримки пац??нтам з?мультирезистентним/рифамп?цин-резистентним туберкульозом PAGEREF _Toc18416326 \h 75ПР?ОРИТЕТИ ДОСЛ?ДЖЕННЯ PAGEREF _Toc18416327 \h 91ПОДЯКА PAGEREF _Toc18416328 \h 96Л?ТЕРАТУРА PAGEREF _Toc18416329 \h 104Додаток?1.?Запитання PICO PAGEREF _Toc18416330 \h 119Додаток?2.?Дозування препарат?в для л?кування МРТБ у дорослихта д?тей ?з врахуванням д?апазону маси т?ла PAGEREF _Toc18416331 \h 132Дана зведена настанова ? результатом перегляду Групою з розробки настанов рекомендац?й з 2011 по 2018?роки, проведеного в?дпов?дно до вимог ВООЗ (1). Цей документ зам?ща? ?нш? рекомендац?? ВООЗ щодо л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу, видан? п?сля 2011?року (2–6) (а також рекомендац?? щодо л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу; в?дпов?дно до Вставки). У даному документ? наведено запитання PICO (населення, втручання, компаратор, результати), на основ? яких було визначено рекомендац?? та проведено перегляд дозування препарат?в у схемах другого ряду ?з ключовими посиланнями (в?дпов?дно до. Додатк?в?1 та 2). В онлайн додатках наведено дан? про учасник?в ГРН та проведену ними роботу, основн? використан? методи розробки рекомендац?й, перел?к доказових даних та заход?в щодо реал?зац?? за системою GRADE (Система градац?? рекомендац?й, експертиз, розвитку та оц?нювання) для кожно? рекомендац??, а також для неопубл?кованих даних, план?в анал?зу даних та зв?т?в про проведення систематичних огляд?в. Рекомендац?? з впровадження та ?ншу практичну ?нформац?ю буде наведено у наступному оновленн? пос?бника ВООЗ з програмного менеджменту туберкульозу.ПЕРЕЛ?К УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ТА СКОРОЧЕНЬСкорочення назв л?карських засоб?вAmам?кацинAmx-CIvамокс?цил?н-клавуланова кислотаBdqбедакв?л?нCfzклофазим?нCmкапреом?цинCsциклосер?нDlmделаман?дEетамбутолEtoет?онам?дGfxгат?флоксацинHh?зон?азид у високих дозах(H)REZ(?зон?азид)-рифамп?цин-етамбутол-п?разинам?дImp-CIn?м?пенем-циластатинKmканам?цинLfxлевофлоксацинLzdл?незол?дMfxмокс?флоксацинMpmмеропенемPASпараам?носал?цилова кислотаPtoпрот?онам?дRрифамп?цинSстрептом?цинTт?оацетазонTrdтеризидонZп?разинам?дСкорочення загальних терм?н?вaDSMсистема активного мон?торингу та управл?ння безпекою застосування протитуберкульозних препарат?в(active TB drug safety monitoring and management)aORскориговане сп?вв?дношення шанс?в (adjusted odds ratio)DALYр?к життя з поправкою на ?нвал?дн?сть(disability-adjusted life year)DOTл?кування п?д безпосередн?м наглядом(directly observed treatment)GDFГлобальний механ?зм забезпечення л?карськими засобами(Global Drug Facility)GRADEСистема градац?? рекомендац?й, експертиз, розвитку та оц?нювання (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation)IQR?нтерквартильний розмах (interquartile range)ITTпризначене л?кування (intention to treat)KNCVТуберкульозний фонд KNCVLPAл?н?йний зонд-анал?з (line probe assay)MTBDRslдосл?дження резистентност? генотипу Mycobacterium tuberculosis до препарат?в другого ряду (GenoType Mycobacterium tuberculosis drug-resistant second-line assay)PICOнаселення, втручання, компаратор, результати(Population, Intervention, Comparator, Outcomes)SGOTглутамат оксалоацетат трансам?наза(serum glutamic oxaloacetic transaminase)SMSпослуга коротких пов?домленьUSAIDАгентство США з м?жнародного розвитку(United States Agency for International Development)VOTл?кування п?д безпосередн?м наглядом за допомогою в?део(video-observed treatment)АРТантиретров?русна терап?яАСТаспартатам?нотрансферазаАТТАмериканське торакальне товариствоВ?Лв?рус ?мунодеф?циту людиниВООЗВсесв?тня орган?зац?я охорони здоров’яВООЗ/GTBГлобальна програма ВООЗ ?з боротьби з туберкульозом (Global Tuberculosis Programme)ГЗРГрупа зовн?шнього рецензуванняГРНГрупа з розробки настановиД?дов?рчий ?нтервал (95%)?ДП?ндив?дуальн? дан? пац??нт?в?ДПд?ндив?дуальн? дан? дорослих пац??нт?вКПНКом?тет ВООЗ ?з перегляду настановКПФДкомб?нован? препарати з ф?ксованим дозуваннямЛЖВлюди, як? живуть з В?ЛЛС-ТБл?карсько-ст?йкий туберкульоз (ран?ше використовувався терм?н х?м?орезистентний туберкульоз (ХР ТБ))ЛТБ?латентна туберкульозна ?нфекц?яМА??ДПметаанал?з ?ндив?дуальних даних пац??нт?вМР/Риф-ТБмультирезистентний/рифамп?цин-резистентний туберкульозМРТБмультирезистентний туберкульоз Нрез-ТБп?дтверджений чутливий до рифамп?цину, резистентний до ?зон?азиду туберкульозПТПпротитуберкульозний препаратРиф-ТБрифамп?цин-резистентний туберкульозРКДрандом?зоване контрольоване досл?дженняСН?Дсиндром набутого ?мунодеф?цитуСНЯсерйозн? небажан? явищаТБтуберкульозТБ-ШМРтуберкульоз ?з широкою медикаментозною резистентн?стю (ран?ше використовувався терм?н туберкульоз з розширеною резистентн?стю (РР-ТБ))ТМЧтест на медикаментозну чутлив?стьФК/ФДфармакок?нетика/фармакодинам?каЦКЗЦентри з контролю та проф?лактики захворювань СШАЦНСцентральна нервова системаЦей документ ? перекладом ?Зведено? настанови з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу? (2019?р?к), розроблено? Всесв?тньою орган?зац??ю охорони здоров’я.Визначення основних терм?н?вДовгостроков? схеми л?кування мультирезистентного туберкульозу – це схеми, що використовують для л?кування мультирезистентного туберкульозу/рифамп?цин-резистентного туберкульозу. Вони тривають 18?м?сяц?в або б?льше, можуть бути стандартизованими або ?ндив?дуал?зованими. Так? схеми зазвичай розробляють ?з включенням м?н?мально? к?лькост? протитуберкульозних препарат?в другого ряду, як? вважаються ефективними на основ? ?стор?? хвороби або даних л?карсько? ст?кост?. Характеристики та показання для застосування таких схем детальн?ше розглянуто у розд?лах?2 ? 3 дано? настанови частини ?Рекомендац?? та коментар??. Ран?ше для визначення таких схем використовували терм?н ?стандартн??, проте у 2016?роц? його вживання припинили.?зон?азид-резистентний туберкульоз (Hрез-ТБ) означа? наявн?сть штам?в Mycobacterium tuberculosis, як? мають резистентн?сть до ?зон?азиду та чутлив?сть до рифамп?цину, що було п?дтверджено in vitro.?нтенсивна (або ?н’?кц?йна) фаза л?кування (як це поняття застосову?ться у дан?й настанов? та в оглядах доказових даних, на яких базуються рекомендац??) – це початкова фаза коротшого або б?льш тривалого л?кування мультирезистентного туберкульозу, п?д час яко? застосовують ?н’?кц?йний препарат – ам?кацин, капреом?цин, канам?цин або стрептом?цин. Схеми без ?н’?кц?йного препарату вважають такими, що не мають ?нтенсивно? фази.Короткострокова схема л?кування мультирезистентного туберкульозу означа? курс л?кування мультирезистентного туберкульозу/рифамп?цин-резистентного туберкульозу, що трива? 9–12?м?сяц?в, ? переважно стандартизованим, а також ма? склад ? тривал?сть, максимально наближену до тих, по яких ? документован? доказов? дан?. Характеристики та показання для застосування тако? схеми детальн?ше розглянуто у розд?л??4 дано? настанови частини ?Рекомендац?? та коментар??.Новий випадок визнача?ться як новозаре?стрований еп?зод туберкульозу в пац??нта, який ран?ше н?коли не проходив протитуберкульозне л?кування або приймав протитуберкульозн? препарати менше 1?м?сяця.Пол?резистентн?сть означа? резистентн?сть до б?льше н?ж одного протитуберкульозного препарату першого ряду, окр?м резистентност? до ?зон?азиду та рифамп?цину разом.Протитуберкульозний препарат другого ряду – це препарат для л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу (ЛС-ТБ). Протитуберкульозн? препарати першого ряду, що використовували для л?кування чутливого туберкульозу (етамбутол, ?зон?азид та п?разинам?д), можуть бути застосован? також у схемах л?кування мультирезистентного туберкульозу (стрептом?цин на сьогодн? вважають протитуберкульозним препаратом другого ряду ? використовують лише як зам?ну ам?кацину, коли ам?кацин недоступний або ? п?дтверджена резистентн?сть до нього).Ран?ше прол?кован? пац??нти – це пац??нти, що отримували в минулому протитуберкульозн? препарати протягом 1 м?сяц?в або б?льше. Вони могли проходити л?кування ?з застосуванням препарат?в першого ряду для чутливого туберкульозу або другого ряду для резистентних форм (наприклад, короткостроковою схемою для л?кування мультирезистентного туберкульозу).Категор?? результат?в л?кування, використан? у ц?й настанов?, ? терм?н рецидив застосовують зг?дно визначень, узгоджених протитуберкульозними програмами, якщо не зазначено ?нше (12, 13).Рифамп?цин-резистентний туберкульоз (Риф-ТБ) – це штами, як? вважають нечутливими до рифамп?цину на основ? проведення тестування з медикаментозно? чутливост?, внасл?док чого для л?кування таких випадк?в п?дходять схеми, що застосовують для л?кування мультирезистентного туберкульозу. Рифамп?цин-резистентн? штами туберкульозу можуть бути чутливими чи ст?йкими до ?зон?азиду (наприклад, мультирезистентний туберкульоз) або резистентними до ?нших протитуберкульозних препарат?в першого ряду (пол?резистентний туберкульоз), або резистентними до протитуберкульозних препарат?в другого ряду (наприклад, туберкульоз ?з широкою медикаментозною резистентн?стю – ТБ-ШМР). У дан?й настанов?, як ? в ?нших джерелах, випадки мультирезистентного туберкульозу та рифамп?цин-резистентного туберкульозу часто об’?днують терм?ном ?мультирезистентний туберкульоз/рифамп?цин-резистентний туберкульоз?.Серйозн? небажан? явища (СНЯ), за даними огляд?в, проведених п?д час розробки ?Настанови ВООЗ з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу? 2018?р?к, – це так? небажан? явища, що класиф?кують за ступенем 3 (тяжк?), ступенем 4 (загрожують життю чи обмежують житт?д?яльн?сть) або ступенем 5 (смерть, пов’язана з небажаним явищем), або як? призвели до передчасно? зупинки застосування препарату. Також СНЯ часто визначаються як небезпечн? явища, що призводять до смертельного насл?дку або створюють загрозу для життя, госп?тал?зац?? або подовження ?? терм?ну, персистуючого або значного обмеження житт?д?яльност? чи виникнення вроджено? аномал?? (11). Ведення випадк?в виникнення СНЯ може вимагати припинення прийому препарату, який м?г спричинити под?бне явище.Ступ?нь тяжкост? захворювання у пац??нт?в в?ком понад 14?рок?в зазвичай визначають за наявн?стю каверн, двостороннього захворювання на рентгенограм? грудно? кл?тки або бактер?овид?лення у мазку (в?дпов?дно до Додатку?9). Ступ?нь тяжкост? захворювання у пац??нт?в в?ком менше 15?рок?в зазвичай визначають за наявн?стю каверн, двостороннього захворювання на рентгенограм? грудно? кл?тки або позалегеневих форм захворювання, окр?м л?мфаденопат?? (пухлина перифер?йних вузл?в або ?зольована пухлина середост?ння без стиснення) (9). При визначенн? ступеня тяжкост? захворювання у д?тей можна ще звернути увагу на випадки ?стотно? недостатност? харчування (визнача?ться за синдромом або показниками), прогресуючо? ?муносупрес?? або наявн?сть позитивних результат?в бактер?олог?чного досл?дження на туберкульоз (мазок, Xpert MTB/RIF, пос?в).Тест на медикаментозну чутлив?сть (ТМЧ) означа? проведення тестування in vitro за допомогою або метод?в фенотипування для визначення чутливост?, або молекулярних техн?к для виявлення мутац?й, що зумовлюють л?карську ст?кость (7, 8).короткий оглядШтами ЛС-ТБ важче п?ддаються л?куванню, н?ж чутливий до л?карських засоб?в ТБ, загрожуючи св?товому прогресу в досягненн? ц?лей стратег?? Всесв?тньо? орган?зац?? охорони здоров’я (ВООЗ) щодо подолання ТБ. Таким чином, ?сну? критична потреба у розробленн? нових рекомендац?й щодо л?кування та допомоги пац??нтам з ЛС-ТБ, заснованих на найб?льш св?жих та вичерпних доказових даних. З огляду на це, ?Зведена настанова ВООЗ ?з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу? в?дпов?да? потребам ВООЗ щодо ?нформування медичних прац?вник?в кра?н-учасниць про заходи з покращення л?кування ЛС-ТБ.З 2011 по 2018?роки ВООЗ було розроблено та видано стратег?чн? рекомендац?? щодо л?кування та догляду за пац??нтами з ЛС-ТБ, заснован? на доказових даних. Ц? рекомендац?? було представлено у дек?лькох документах ВООЗ та в?дпов?дних додатках (в?дпов?дно до Вставки), зокрема у публ?кац?? ВООЗ ?Настанова ?з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу? (оновлення 2018?року), видан?й у грудн? 2018?року Стратег?чн? рекомендац?? у кожн?й з цих настанов було розроблено скликаними ВООЗ групами з розробки настанов (ГРН) ?з використанням п?дходу GRADE (системи градац?? рекомендац?й, експертиз, розвитку та оц?нювання: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) для п?дсумовування доказових даних та визначення стратег?чних рекомендац?й, а також надання в?дпов?дних коментар?в. ГРН складалися з м?ждисципл?нарних груп зовн?шн?х експерт?в ?з досв?дом щодо р?зних аспект?в програмного та кл?н?чного менеджменту ЛС-ТБ, а також ос?б, що зазнали впливу цього захворювання. Методи, використан? для розробки рекомендац?й, було визначено в?дпов?дно до вимог Ком?тету ВООЗ ?з перегляду настанов (КПН), ? КПН наглядав за розробкою кожно? з настанов.Вставка. Настанови ВООЗ ?з л?кування ТБ, включен? до ?Зведено? настанови ВООЗ з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу?Настанова з програмного менеджменту л?карсько-ст?йкого туберкульозу: оновлення 2011?рокуGuidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Geneva, World Health Organization. 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6).Застосування бедакв?л?ну при л?куванн? мультирезистентного туберкульозу: тимчасов? стратег?чн? рекомендац??.The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. Geneva, World Health Organization. 2013 (WHO/HTM/TB/2013.6).Застосування деламан?ду при л?куванн? мультирезистентного туберкульозу: тимчасов? стратег?чн? рекомендац??.The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. Geneva, World Health Organization. 2014 (WHO/HTM/TB/2014.23).Застосування деламан?ду при л?куванн? мультирезистентного туберкульозу у д?тей та п?дл?тк?в: тимчасов? стратег?чн? рекомендац??.The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis in children and adolescents: interim policy guidance. Geneva, World Health Organization. 2016 (WHO/HTM/TB/2016.14).Настанова ВООЗ ?з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу: оновлення 2016?року WHO treatment guidelines for drug resistant tuberculosis: 2016 update. Geneva, World Health Organization. 2016 (WHO/HTM/TB/2016.4).Настанова з л?кування та догляду пац??нт?в з л?карсько-чутливим туберкульозом: оновлення 2017?року Guidelines for the treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care: 2017 update. Geneva, World Health Organization. 2017 (WHO/HTM/TB/2017.05).Настанова ВООЗ ?з л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозу. Додаток до настанови ВООЗ ?з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу.WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis. Supplement to the WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.7).Настанова ВООЗ ?з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу: оновлення 2018?рокуWHO treatment guidelines for multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis, 2018 update. Geneva, World Health Organization. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.15).Представлену зведену настанову, що м?стить всеосяжний перел?к рекомендац?й ВООЗ з л?кування та догляду при ЛС-ТБ, виведено з восьми кер?вних документ?в ВООЗ, як? вона в?дтепер зам?ню?. До складу зведено? настанови ув?йшли рекомендац?? ?з розробки пол?тик щодо схем л?кування ?зон?азид-резистентного ТБ (Hрез-ТБ), а також мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного ТБ (МР/Риф-ТБ), включаючи довгостроков? та короткостроков? схеми для л?кування МР/Риф-ТБ, культуральний мон?торинг пац??нт?в на л?куванн?, терм?ни початку антиретров?русно? терап?? (АРТ) у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ, ?нф?кованих в?русом ?мунодеф?циту людини (В?Л), застосування х?рург?чного л?кування для пац??нт?в, що отримують л?кування мультирезистентного ТБ (МРТБ), а також оптимальн? модел? з надання п?дтримки та догляду пац??нтам.Нижче наведено повний перел?к з 29 стратег?чних рекомендац?й, з?браних у 8 розд?лах. Нов? рекомендац?? будуть доповнен? подальшими порадами щодо ?хнього впровадження та внесен? до переглянуто? верс?? практичного пос?бника ВООЗ ?з впровадження протитуберкульозно? програми.Короткий огляд рекомендац?йз л?кування та догляду при ЛС-ТБРозд?лРекомендац?я1.?Схеми для л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозу1.1.?У пац??нт?в ?з п?дтвердженим Нрез-ТБ рекомендовано проводити л?кування ?з застосуванням рифамп?цину, етамбутолу, п?разинам?ду та левофлоксацину протягом 6?м?сяц?в (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).1.2.?У пац??нт?в ?з п?дтвердженим Нрез-ТБ не рекомендовано застосування у схемах л?кування стрептом?цину або ?нших ?н’?кц?йних препарат?в (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.?Склад довгострокових схем л?кування мультирезистентного туберкульозу2.1.?У пац??нт?в з МРТБ до довгострокових схем л?кування сл?д включати ус? три препарати групи?А та щонайменше один препарат групи?В, починаючи л?кування якнайменше з чотирьох ПТП, як? ймов?рно будуть ефективними, та застосовуючи принаймн? три препарати п?сля припинення прийому бедакв?л?ну. Якщо використовують лише один або два препарати групи?А, то сл?д включити обидва препарати групи?В. Якщо схема не може бути складена лише з препарат?в груп А та В, тод? для доповнення сл?д додати препарати групи?С (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.2.?Канам?цин та капреом?цин не сл?д застосовувати при л?куванн? пац??нт?в з МРТБ на довгострокових схемах (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.3.?Левофлоксацин або мокс?флоксацин рекомендовано застосовувати при л?куванн? пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних).2.4.?Бедакв?л?н рекомендовано включати до довгострокових схем л?кування пац??нт?в з МРТБ в?ком в?д 18 рок?в (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних). Бедакв?л?н також можна включати до довгострокових схем л?кування пац??нт?в з МРТБ в?ком в?д 6 до 17 рок?в (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.5.?Л?незол?д рекомендовано включати до довгострокових схем л?кування пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних).2.6.?Клофазим?н та циклосер?н або теризидон можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.7.?Етамбутол можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.8.?Деламан?д можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ в?ком в?д 3 рок?в (умовна рекомендац?я, середня як?сть доказових даних).2.9.?П?разинам?д можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.10.??м?пенем-циластатин або меропенем можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.11.?Ам?кацин можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ в?ком в?д 18 рок?в, коли проведено ТМЧ та забезпечено над?йн? заходи з мон?торингу поб?чних реакц?й. Якщо ам?кацин недоступний, його можна зам?нити стрептом?цином на тих самих умовах (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.12.?Ет?онам?д або прот?онам?д можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ лише якщо не застосову?ться бедакв?л?н, л?незол?д, клофазим?н чи деламан?д або за в?дсутност? кращих вар?ант?в складання схеми (умовна рекомендац?я проти використання, дуже низька як?сть доказових даних).2.13.?Параам?носал?цилову кислоту можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ т?льки якщо не застосову?ться бедакв?л?н, л?незол?д, клофазим?н чи деламан?д або за в?дсутност? кращих вар?ант?в складання схеми (умовна рекомендац?я проти використання, дуже низька як?сть доказових даних).2.14.?Клавуланову кислоту не сл?д включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (наполеглива рекомендац?я проти використання, низька як?сть доказових даних)2.3.?Тривал?сть довгострокових схем л?кування МРТБ3.1.?Для пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах за б?льшост? випадк?в рекомендовано загальну тривал?сть л?кування протягом 18–20?м?сяц?в; тривал?сть л?кування можна вар?ювати в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на л?кування (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).3.2.?Для пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах за б?льшост? випадк?в п?сля визначення культурально? конверс?? рекомендована загальна тривал?сть л?кування становить 15–17?м?сяц?в; тривал?сть можна вар?ювати в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на л?кування (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).3.3.?Для пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах ?з застосуванням ам?кацину або стрептом?цину за б?льшост? випадк?в рекомендовано проведення ?нтенсивно? фази л?кування протягом 6–7?м?сяц?в; тривал?сть можна вар?ювати в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на л?кування (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).4.?Застосування стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування мультирезистентного туберкульозу4.1.?Пац??нтам з МР/Риф-ТБ, як? ран?ше не проходили курс л?кування довше одного м?сяця ?з застосуванням препарат?в другого ряду, що використовують у короткострокових схемах л?кування МРТБ, або в яких було виключено резистентн?сть до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду, зам?сть довгострокових схем можна призначати короткостроков? схеми л?кування МРТБ тривал?стю 9–12?м?сяц?в (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних).5.?Мон?торинг реакц?? пац??нта на л?кування мультирезистентного туберкульозу ?з застосуванням культурального досл?дження5.1.?У пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах для мон?торингу реакц?? на л?кування рекомендовано проведення культурального досл?дження мокротиння на додачу до м?кроскоп?? мокротиння (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних). Бажано повторювати культуральне досл?дження мокротиння щом?сяця.6.?Початок антиретров?русно? терап?? у пац??нт?в на схемах протитуберкульозних препарат?в другого ряду6.1.?Починати АРТ рекомендовано вс?м пац??нтам з В?Л та ЛС-ТБ, що потребують застосування ПТП другого ряду, незалежно в?д к?лькост? кл?тин CD4 якомога ран?ше (протягом перших восьми тижн?в) п?сля початку протитуберкульозно? терап?? (наполеглива рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).7.?Х?рург?чн? втручання у пац??нт?в з мультирезистентним туберкульозом7.1.?У пац??нт?в з Риф-ТБ або МРТБ виб?ркову часткову резекц?ю леген? (лобектом?ю або клинопод?бну резекц?ю) можна проводити одночасно ?з застосовуванням рекомендовано? схеми л?кування МРТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).8.?Надання допомоги та п?дтримки пац??нтам з?мультирезистентним/рифамп?цин-резистентним туберкульозом8.1.?Рекомендовано забезпечити проведення навчання та консультування щодо захворювання й формування прихильност? до л?кування для пац??нт?в, як? проходять курс л?кування ТБ (наполеглива рекомендац?я, пом?рна як?сть доказових даних).8.2.?Рекомендовано запропонувати комплекс втручань з формування прихильност? до л?кування пац??нтам, як? проходять курс л?кування ТБ, разом з вибором вар?анту проведення терап?? (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних).8.3.?Рекомендовано запропонувати один або дек?лька з наступних заход?в щодо формування прихильност? до л?кування (комплементарних та не вза?мовиключних) пац??нтам, як? проходять курс л?кування ТБ, або надавачам медичних послуг:а)?в?дстеження та/або контроль за прийомом л?карських засоб?в ?з застосуванням цифрових технолог?й (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних);б)?матер?альна п?дтримка пац??нта (умовна рекомендац?я, пом?рна як?сть доказових даних);в)?психолог?чна п?дтримка пац??нта (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних);г)?навчання персоналу (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних).8.4.?Рекомендовано пропонувати пац??нтам, як? проходять курс л?кування ТБ, наступн? вар?анти нагляду за л?куванням:а)?рекомендовано DOT на р?вн? громади або за м?сцем проживання, на в?дм?ну в?д DOT у заклад? охорони здоров’я або л?кування без нагляду (умовна рекомендац?я, пом?рна як?сть доказових даних);б)?рекомендовано DOT п?д наглядом надавач?в медичних послуг без медично? осв?ти, як? пройшли в?дпов?дне навчання, або медичними прац?вниками, на в?дм?ну в?д DOT п?д наглядом член?в родини або л?кування без нагляду (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних);в)?VOT може зам?нити DOT у раз? доступност? технолог?й в?деозв’язку, якщо можливо належним чином орган?зувати та забезпечити все необх?дне для цього нагляду надавачам медичних послуг та пац??нтам (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).8.5.?Пац??нти з МРТБ мають проходити л?кування переважно амбулаторно, а не за моделями, що переважно передбачають госп?тал?зац?ю (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).8.6.?Рекомендовано впровадження децентрал?зовано? модел? л?кування пац??нт?в з МРТБ, на в?дм?ну в?д централ?зовано? (умовна рекомендац?я, дуже низька достов?рн?сть доказових даних).Рекомендац?? та коментар?Розд?л?1.?Схеми для л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозуРекомендац??1.1.?У пац??нт?в ?з п?дтвердженим Нрез-ТБ рекомендовано проводити л?кування ?з застосуванням рифамп?цину (R), етамбутолу (E), п?разинам?ду (Z) та левофлоксацину (Lfx) протягом 6 м?сяц?в (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).1.2.?У пац??нт?в ?з п?дтвердженим Нрез-ТБ не рекомендовано застосування у схемах л?кування стрептом?цину (S) або ?нших ?н’?кц?йних препарат?в (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).Об?рунтування та доказов? дан?Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на одне запитання PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcomes – населення, втручання, компаратор, результати) (в?дпов?дно до Додатку?1).Запитання?PICO?1 (Нрез-ТБ, 2018?р?к)Якими повинн? бути склад та тривал?сть схеми л?кування у пац??нт?в з ?зон?азид-резистентним ТБ (кр?м МРТБ) для п?двищення ймов?рност? усп?ху л?кування та зниження ризик?в пор?вняно ?з призначенням схеми ?з застосуванням рифамп?цину, п?разинам?ду та етамбутолу протягом 6?м?сяц?в або б?льше?Для л?кування пац??нт?в з Hрез-ТБ застосовували рифамп?цин, етамбутол та п?разинам?д ?з додаванням ?зон?азиду або без нього ((H)REZ) (14–16). П?д час розробки дано? настанови було переглянуто доказов? дан? щодо схеми л?кування (H)REZ ?з пор?внянням р?зно? тривалост? ?? застосування, наприклад, пор?вняння шестим?сячно? схеми ?з довгостроковою. Кр?м того, при проведенн? огляду доказових даних особливу увагу було прид?лено визначенню, чи можна покращити результати л?кування пац??нт?в з Hрез-ТБ, що отримують схеми л?кування (H)REZ р?зно? тривалост?, додаванням фторх?нолон?в або стрептом?цину.Доказов? дан?, що використовували для визначення складу й тривалост? схем, переважно було отримано з анал?зу ?ндив?дуальних даних пац??нт?в (?ДП), з?браних з 33-х баз даних ?з анал?зованою популяц??ю у 5418 пац??нт?в з Hрез-ТБ. Ус? дан?, що використовували для розробки ц??? настанови, було отримано з обсервац?йних досл?джень, проведених у р?зних умовах (26% – в Аз??, 33% – в ?вроп?, 31% – у П?вденн?й й П?вн?чн?й Америц? та 6% – у Африц?) (17). За анал?зом ?ДП, схеми л?кування пац??нт?в м?стили рифамп?цин, етамбутол, п?разинам?д, стрептом?цин, ?зон?азид та фторх?нолони. Таким чином, можна винести рекомендац?? лише для схем, що м?стять ц? протитуберкульозн? препарати (ПТП). Тривал?сть застосування схеми (H)REZ. За результатами проведеного анал?зу, в якому пор?внювали схеми л?кування (H)REZ тривал?стю 6?м?сяц?в та понад 6?м?сяц?в, було визначено, що 6-м?сячна схема (H)REZ мала вищ? показники ймов?рно? ефективност? л?кування пор?вняно з? схемою тривал?стю понад 6?м?сяц?в. За даними подальшого анал?зу, було в?дзначено в?дсутн?сть статистично значущо? в?дм?нност? м?ж результатами л?кування пац??нт?в за схемою 6REZ та >6REZ. Оск?льки дан? не охоплювали застосування переривчастого дозування 6-м?сячних та >6-м?сячних схем, не можна зробити жодних висновк?в щодо пор?вняння переривчастих та щоденних схем л?кування. Ефект тривалост? застосування п?разинам?ду у схем? (H)REZ було розглянуто у контекст? максимального зниження тривалост? використання цього препарату. Скорочення застосування у л?куванн? п?разинам?ду до <3?м?сяц?в було пов’язано з г?ршим результатом л?кування, нав?ть при додаванн? стрептом?цину (скориговане сп?вв?дношення шанс?в (aOR) 0,4; 95% дов?рчий ?нтервал (Д?) 0,2–0,7). У 118 пац??нт?в на фторх?нолон-вм?сних схемах, що отримували п?разинам?д <4 м?сяц?в, в?дзначено вищ? показники усп?ху л?кування, н?ж у пац??нт?в, що отримували 6(H)REZ, проте в?дм?нн?сть не була статистично значущою.Тривал?сть застосування левофлоксацину. У п?двиб?рц? з 241 пац??нта на схем? (H)REZ ?з додаванням фторх?нолон?в мед?анна тривал?сть застосування фторх?нолон?в становила 6,1 м?сяця (?нтерквартильний розмах (IQR) 3,5; 8,4), а для пац??нт?в на схем? REZ – 9,0 м?сяця (IQR 7; 11). Таким чином, схоже, що тривал?сть л?кування в обсервац?йних досл?дженнях, з яких було отримано ?ДП, базувалася на завершенн? 6-м?сячного л?кування фторх?нолонами.Виникнення л?карсько? ст?кост?. За даними анал?зу, посилення резистентност? до рифамп?цину було нижче у пац??нт?в, як? отримували л?кування за схемою 6(H)REZ (0,6%), н?ж у пац??нт?в, що отримували л?кування за схемою >6(H)REZ (4,3%). Це могло бути спричинено специф?кою в?дбору та розпод?лу пац??нт?в за схемами л?кування. Наприклад, наявн?сть розповсюдженого захворювання (каверн, двостороннього захворювання або персистенц?? у мазку) була дещо вищою серед пац??нт?в, як? отримували л?кування ?з застосуванням тривалих схем (>6(H)REZ); проте загалом к?льк?сть спостережень для кожного пор?вняння була малою, а ефект не був статистично значущим (aOR 0,2; 95% Д? 0,02–1,70).Поб?чн? реакц??. Дан? щодо виникнення поб?чних реакц?й не оц?нювали через недостатню стандартизован?сть (розб?жност? у зв?тност?). ГРН також було розглянуто два зв?ти, що м?стили дан? пац??нт?в з? США, та проведено детальне оц?нювання щодо поб?чних реакц?й, за даними якого ?сну? ймов?рн?сть ризику виникнення надм?рно? гепатотоксичност? при застосуванн? комб?нац?? 6(H)REZ (18). Виникнення медикаментозно-?ндуковано? гепатотоксичност? ? довол? поширеним явищем при застосуванн? ПТП. Також виникнення тако? поб?чно? реакц?? було в?дзначено в ос?б, що отримували рифамп?цин та п?разинам?д для л?кування латентно? туберкульозно? ?нфекц?? (ЛТБ?) протягом двох м?сяц?в. У цих пац??нт?в в?дзначено набагато вищу к?льк?сть виникнення випадк?в гепатотоксичност?, н?ж в ос?б, що отримували проф?лактичну терап?ю лише ?зон?азидом (19). Нев?домо, чи в?др?зня?ться ризик виникнення гепатотоксичност? м?ж застосуванням 6REZ та 6HREZ.Додавання фторх?нолон?в. У пац??нт?в з Hрез-ТБ вищ? показники ефективност? л?кування було в?дзначено при застосуванн? схем (H)REZ ?з додаванням фторх?нолон?в, н?ж у пац??нт?в, що проходили б?льш тривале л?кування ?з застосуванням схем (H)REZ без додавання фторх?нолон?в (aOR?2,8; 95% Д? 1,1–7,3). У пац??нт?в, що отримували л?кування ?з додаванням фторх?нолон?в до схеми (H)REZ, було в?дзначено нижч? показники смертност? (aOR 0,4; 95% Д? 0,2–1,1). Р?вень виникнення додатково? резистентност? з прогрес??ю до МРТБ також був нижчим при додаванн? фторх?нолон?в до схеми >6(H)REZ (aOR 0,10; 95% Д? 0,01–1,2), хоча й за невеликих абсолютних показник?в, а 0,5% (1/221) пац??нт?в, що отримували л?кування за схемою >6(H)REZ ?з додаванням фторх?нолон?в, набули резистентн?сть до рифамп?цину пор?вняно з 3,8% (44/1160) пац??нт?в, що не отримували фторх?нолони. Залишков? викривлення могли п?двищити цей показник. Таким чином, силу доказових даних було знижено через невизначен?сть, чи були застосован? фторх?нолони на початку л?кування, або лише п?сля отримання результат?в тесту на медикаментозну чутлив?сть (ТМЧ) (на другому м?сяц? л?кування або п?зн?ше).Додавання стрептом?цину. За даними анал?зу, додавання стрептом?цину (до третього м?сяця л?кування) до схеми (H)REZ ?з застосуванням п?разинам?ду тривал?стю менше 4?м?сяц?в призвело до зниження ймов?рно? ефективност? л?кування (aOR 0,4; 95% Д? 0,2–0,7); цей ефект частково може бути спричинений залишковим викривленням. Додавання стрептом?цину сутт?во не скоротило показники смертност?. Не виявлено даних щодо застосування ?нших ?н’?кц?йних препарат?в (наприклад, канам?цину, ам?кацину, капреом?цину) для л?кування Hрез-ТБ.Результати л?кування. П?д час проведення анал?зу загальних результат?в л?кування для кожно? з? схем було виявлено ?нш? обмеження, пов’язан? з розпод?лом пац??нт?в у цих досл?дженнях (в?дб?р пац??нт?в, розпод?л для л?кування за конкретними схемами, тяжк?сть захворювання). У?пац??нт?в з кавернозним захворюванням, персистенц??ю у м?кроскоп?? мазку та наявн?стю попереднього л?кування ТБ при застосуванн? схеми >6(H)RE ?з додатковим призначенням п?разинам?ду протягом 3 м?сяц?в та стрептом?цину протягом 1–3 м?сяц?в було в?дзначено г?рш? результати л?кування (в?дпов?дно до ?Настанова ВООЗ ?з л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозу. Додаток до настанови ВООЗ ?з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу? 2018?р?к). Проте через обмежену к?льк?сть обсервац?йних досл?джень виникли певн? складнощ? щодо визначення ч?тких висновк?в на п?дстав? тяжкост? захворювання на ТБ або впливу ?нших супутн?х захворювань при застосуванн? ц??? схеми. В процес? розробки рекомендац?й ГРН було проведено оц?нювання загального балансу м?ж перевагами та ризиками застосування схеми (H)REZ-левофлоксацин ?з визначенням ц?нностей та вподобань, враховуючи справедлив?сть, прийнятн?сть та зд?йсненн?сть, окр?м врахування кл?н?чних результат?в щодо потенц?йного ризику п?двищення р?вня токсичност?. ГРН д?йшла висновку, що застосування протягом 6?м?сяц?в схеми REZ ?з?додаванням фторх?нолон?в призводило до кращих показник?в ефективност? л?кування (?з додаванням ?зон?азиду або без нього). В?дм?нн?сть м?ж схемою 6(H)REZ та довгостроковою схемою >6(H)REZ була пом?рною, дещо на користь 6-м?сячно? схеми (в?дм?нн?сть не була статистично значущою). ГРН визнано факт неможливост? врахування вс?х можливих розб?жностей щодо призначень при пор?внянн? 6-м?сячно? та довгостроково? схем (H)REZ. Як приклад (хоча дан? щодо стад?? захворювання не було систематично заре?стровано в ус?х пац??нт?в), ?сну? можлив?сть призначення схеми >6(H)REZ у б?льшо? к?лькост? випадк?в розпо захворювання, що призвело до негативних насл?дк?в л?кування у ц?й груп? пац??нт?в (враховуючи ступ?нь тяжкост? захворювання), на перевагу в?д застосування 6-м?сячно? схеми.ГРН було визнано застосування схеми (H)REZ-левофлоксацин безпечним, особливо з огляду на гепатотоксичн?сть, пов’язану з подовженим застосуванням п?разинам?д-вм?сних схем, що складаються з багатьох препарат?в. Проте скорочення тривалост? л?кування ?з застосуванням п?разинам?ду до 3?м?сяц?в або менше було пов’язано з г?ршими результатами л?кування, принаймн? при призначенн? схем л?кування Hрез-ТБ без фторх?нолону. Кр?м того, застосування стрептом?цину в цих схемах було пов’язано з в?дсутн?стю значних додаткових переваг. Застосування стрептом?цину та ?нших ?н’?кц?йних препарат?в також було пов’язане з п?двищенням р?вня виникнення серйозних небажаних явищ (СНЯ) (20–22). Виходячи з цього, ГРН визнала, що поточн? дан? св?дчать на користь застосування схеми (H)REZ-левофлоксацин без стрептом?цину або будь-якого ?ншого ?н’?кц?йного препарату для випадк?в л?кування Hрез-ТБ за умови в?дсутност? ?ншо? вагомо? причини для уникнення застосування ц??? схеми (наприклад, наявн?сть деяких форм множинно? резистентност?).ГРН також було в?дзначено значну прихильн?сть пац??нт?в до застосування 6-м?сячно? схеми, ймов?рност? досягнення належних результат?в л?кування без виникнення подальшого рецидиву, ?, особливо, призначення схеми без використання ?н’?кц?йних препарат?в. Члени ГРН визнали, що застосування схеми 6(H)REZ ймов?рно п?двищить р?вень надання справедливих послуг з охорони здоров’я, враховуючи в?дносно невелику варт?сть компонент?в схеми (пор?вняно з рекомендованими схемами для л?кування МР/Риф-ТБ), а також п?двищить ймов?рн?сть одужання значно? к?лькост? пац??нт?в. Потенц?йн? перешкоди щодо впровадження схеми можна подолати за рахунок виключення стрептом?цину та ?нших ?н’?кц?йних препарат?в.Хоча п?д час проведення анал?зу не було враховано особист? витрати пац??нт?в, ГРН погодилася, що п?двищення р?вня д?агностично? спроможност? стосовно виявлення резистентност? до ?зон?азиду буде корисним. За даними анал?зу моделювання, проведеного для оновлення ?Настанови з програмного менеджменту л?карсько-ст?йкого туберкульозу? 2011?р?к, призначення ТМЧ вс?м пац??нтам перед л?куванням з використанням швидких тест?в на резистентн?сть до ?зон?азиду та рифамп?цину було найкращою стратег??ю щодо запоб?гання смертност? та попередження виникнення МРТБ (23). За даними моделювання також в?дзначено, що застосування швидких тест?в для визначення резистентност? як до ?зон?азиду, так ? до рифамп?цину, п?д час проведення д?агностики, ? найб?льш економ?чною стратег??ю тестування будь-яко? групи пац??нт?в за р?зних умов, нав?ть при найнижчому р?вн? резистентност? у пац??нт?в з ТБ (МРТБ у >1% та резистентн?сть до ?зон?азиду (кр?м МРТБ) у >2%).Загалом ГРН було в?дзначено, що призначення схеми 6(H)REZ-левофлоксацин буде виправданим для б?льшост? випадк?в л?кування ЛС-ТБ. Кр?м того, застосування схеми на основ? препарат?в т?льки у пероральних л?карських формах може п?двищити практичну зд?йсненн?сть. На основ? наявних доказових даних п?д час обговорення сп?вв?дношення переваг та ризик?в, ц?нностей та вподобань пац??нт?в й ?нших к?нцевих користувач?в, ГРН було досягнуто загально? згоди щодо сприятливого прогнозу впровадження схеми л?кування Hрез-ТБ, засновано? на наведених вище рекомендац?ях. Незважаючи на в?дсутн?сть ч?тких доказових даних щодо переваг внасл?док додавання ?зон?азиду до ц??? схеми, комб?нований препарат з ф?ксованим дозуванням (КПФД) з чотирьох компонент?в – (H)REZ – може бути зручн?шим як для пац??нта, так ? для медично? служби, оск?льки виключа?ться необх?дн?сть застосування окремих препарат?в.В?дпов?дно до загальновизначеного ведення й догляду за пац??нтами з ЛС-ТБ, фундаментальним принципом ? ретельний в?дб?р пац??нт?в. Перед призначенням схеми (H)REZ-левофлоксацин дуже важливим ? виключення резистентност? до рифамп?цину за допомогою рекомендованих ВООЗ метод?в генотипування або фенотипування (24, 25). Рекомендовано так само виключити резистентн?сть до фторх?нолон?в ?, за можливост?, п?разинам?ду до початку л?кування для попередження ризику виникнення додатково? л?карсько? ст?кост? (також в?дпов?дно до ?Впровадження рекомендац?й? у цьому розд?л?).Емп?ричне л?кування Hрез-ТБ зазвичай не рекомендовано. За умови наявност? вагомо? п?дозри щодо наявност? Hрез-ТБ (наприклад, близьк? контакти з випадками Hрез-ТБ та активною формою ТБ, але без лабораторного п?дтвердження Hрез-ТБ), застосування схеми (H)REZ-левофлоксацин можна починати до лабораторного п?дтвердження резистентност? до ?зон?азиду, за умови п?дтвердженого виключення резистентност? до рифамп?цину. Якщо за результатами ТМЧ буде виявлено чутлив?сть до ?зон?азиду, застосування левофлоксацину сл?д припинити, залишаючи схему 2HREZ/4HR. Для ?нших пац??нт?в, в яких Hрез-ТБ виявлено п?сля початку л?кування за схемою 2HREZ/4HR, застосування препарат?в компоненту (H)REZ сл?д продовжити (або знов додати п?разинам?д чи етамбутол), а левофлоксацин додати п?сля виключення резистентност? до рифамп?цину.Терм?ни призначення схеми (H)REZ-левофлоксацин зазвичай обмежуються необх?дн?стю завершення левофлоксацин-вм?сно? схеми через 6?м?сяц?в застосування. Таким чином, коли д?агностику щодо Hрез-ТБ проводять п?сля початку л?кування ТБ за схемою з препарат?в першого ряду, пац??нт може отримувати (H)REZ понад 6?м?сяц?в на момент завершення л?кування. Якщо п?дтвердження резистентност? до ?зон?азиду виявлено п?зн?ше, п?д час л?кування за схемою 2HRZE/4HR (наприклад, на 5-му м?сяц? л?кування, у фаз? продовження), то л?карю потр?бно вир?шити, виходячи з оц?нювання стану пац??нта, чи доц?льним буде початок 6-м?сячного курсу л?кування за схемою (H)REZ-левофлоксацин.Додавання левофлоксацину до (H)REZ рекомендовано в ус?х пац??нт?в з Hрез-ТБ, за винятком наступних випадк?в: 1)?неможлив?сть виключення резистентност? до рифамп?цину; 2)?наявн?сть п?дозрювано? або п?дтверджено? резистентност? до левофлоксацину; 3)?п?дтверджена непереносн?сть фторх?нолон?в; 4)?наявн?сть п?дозрюваного або п?дтвердженого ризику подовження ?нтервалу QTc; 5)?ваг?тн?сть або пер?од грудного вигодовування (не ? абсолютним протипоказанням). У випадках Hрез-ТБ, коли застосування фторх?нолон?в не ? можливим, все одно можна призначати л?кування за схемою 6(H)REZ.За наявност? п?дозрювано? або п?дтверджено? додатково? резистентност? (особливо до п?разинам?ду) в?дпов?дн? схеми л?кування сл?д призначати ?ндив?дуально. При перегляд? доказових даних для ц??? настанови не було визначено окремих рекомендац?й щодо таких випадк?в.За можливост?, тестування щодо резистентност? до ?зон?азиду ма? м?стити також ?нформац?ю про конкретн? мутац??, пов’язан? з ?зон?азидом (katG або inhA). До того ж, корисним буде визначення загального статусу ацетилятора нос??в на р?вн? кра?ни або рег?ону, враховуючи його можливий вплив щодо призначення схем л?кування (26).Зараз знаходяться у розробц? д?агностичн? платформи з високою пропускною спроможн?стю (як альтернатива л?н?йним зонд-анал?зам (LPA)), за допомогою яких можливим буде одночасне виявлення ТБ ? резистентност? до рифамп?цину та ?зон?азиду. Оц?ночн? досл?дження цих метод?в д?агностики ще тривають.Зауваження щодо п?дгрупД?ти. За даними проведеного огляду ?ДП, лише 2% пац??нт?в з Hрез-ТБ були д?тьми, тому проведення окремого оц?нювання впливу на пед?атричних пац??нт?в було неможливим. Проте нема? заперечень щодо можливост? екстраполювання результат?в та рекомендац?й для дорослих на д?тей, враховуючи, що компоненти схеми були стандартними пед?атричними л?карськими засобами для л?кування ТБ протягом багатьох рок?в.Пац??нти з розповсюдженим захворюванням. Хоча, за даними анал?зу ?ДП, не виявлено доказових даних щодо тривалост? подовженого л?кування, пролонгац?я схеми 6(H)REZ-левофлоксацин б?льше н?ж на 6?м?сяц?в може розглядатися в ?ндив?дуальному порядку для призначення пац??нтам з розповсюдженим захворюванням, яке визначають наявн?стю каверн та персистенц?? бактер?олог?чно-позитивного мокротиння на 3-му м?сяц? або п?зн?ше (за культуральним досл?дженням або м?кроскоп??ю) (27). Пролонгац?я л?кування може п?двищити ризик виникнення небезпечних явищ у деяких випадках (також в?дпов?дно до ?Мон?торинг та оц?нювання? у цьому розд?л?).В?Л-позитивн? особи. Вплив довгострокового протитуберкульозного л?кування у В?Л-позитивних пац??нт?в на АРТ та без не? досл?джували серед пац??нт?в з л?карсько-чутливим туберкульозом (28). За даними цього досл?дження, у В?Л-?нф?кованих пац??нт?в, що не перебували на АРТ та отримували протитуберкульозне л?кування протягом 6?м?сяц?в, в?дзначено вищу у 2,4?разу частоту виникнення рецидив?в пор?вняно з пац??нтами, в яких л?кування було подовжено до 9?м?сяц?в. У пац??нт?в з л?карсько-чутливим ТБ, що перебували на АРТ, не в?дзначено значного позитивного впливу внасл?док застосування рифамп?цин-вм?сних схем б?льше н?ж 6?м?сяц?в (29). У поточному анал?з? лише обмежена к?льк?сть пац??нт?в отримували АРТ; проте у пац??нт?в з ко-?нфекц??ю ТБ/В?Л пр?оритетним був початок АРТ протягом 8?тижн?в в?д початку протитуберкульозно? терап?? (незалежно в?д к?лькост? кл?тин CD4) в?дпов?дно до настанови ВООЗ (30). Таким чином, застосування 6-м?сячно? схеми (H)REZ-левофлоксацин рекомендовано для л?кування В?Л-позитивних пац??нт?в.Позалегеневе захворювання. Окрем? дан? щодо пац??нт?в ?з позалегеневим Hрез-ТБ в?дсутн?. Ймов?рно, склад запропоновано? схеми буде ефективним нав?ть для таких пац??нт?в. Проте л?кування пац??нт?в ?з позалегеневим ТБ сл?д планувати у т?сн?й сп?впрац? з в?дпов?дними спец?ал?стами, зокрема ?нфекц?он?стами й неврологами, для прийняття р?шень щодо ?ндив?дуально? тривалост? л?кування та допом?жного догляду.Впровадження рекомендац?йСценар?? випадк?в. Впровадження зазначених рекомендац?й потребу? призначення схеми (H)REZ-левофлоксацин лише пац??нтам, у яких п?дтверджено резистентн?сть до ?зон?азиду та виключено резистентн?сть до рифамп?цину. Бажаним також ? проведення тестування щодо резистентност? до фторх?нолон?в та, за можливост?, до п?разинам?ду перед початком л?кування. Схему л?кування Hрез-ТБ застосовують у наступних випадках.Hрез-ТБ п?дтверджено до початку л?кування ТБ. Л?кування за схемою (H)REZ-левофлоксацин сл?д починати негайно. Якщо ? ст?йка п?дозра щодо встановлення такого д?агнозу (наприклад, близький контакт з п?дтвердженим випадком Hрез-ТБ), але результати ТМЧ все ще оч?куються, можна починати л?кування за ц??ю схемою. Якщо за результатами ТМЧ, проведеного на початку л?кування, буде виявлено чутлив?сть до ?зон?азиду, застосування левофлоксацину сл?д припинити та продовжити л?кування за схемою 2HREZ/4HR до ?? завершення.Hрез-ТБ п?дтверджено п?сля початку л?кування за схемою 2HREZ/4HR. Це стосу?ться пац??нт?в з нед?агностованою резистентн?стю до ?зон?азиду на початку л?кування або пац??нт?в, в яких розвинулася резистентн?сть до ?зон?азиду п?зн?ше, протягом л?кування за схемою першого ряду. У таких випадках сл?д провести швидке молекулярне тестування резистентност? до рифамп?цину (або повторити це тестування). П?сля виключення резистентност? до рифамп?цину призначають повний 6-м?сячний курс л?кування за схемою (H)REX-левофлоксацин. Тривал?сть визнача?ться необх?дн?стю прийому левофлоксацину протягом 6?м?сяц?в, що зазвичай потребу? прийому супутн?х препарат?в першого ряду протягом б?льш тривалого часу.Якщо виявлено резистентн?сть до рифамп?цину, то в пац??нта сл?д розпочати л?кування МРТБ за рекомендованою схемою (в?дпов?дно до розд?л?в що наведен? дал?).Д?агностичн? спроможност?. Загальна мета л?кування ТБ поляга? у досягненн? безрецидивного одужання вс?х пац??нт?в, припиненн? передач? M.?Tuberculosis та запоб?ганн? набуття (або розширення) додатково? л?карсько? ст?кост?. Загалом, у св?т? Hрез-ТБ ? б?льш поширеним, н?ж МРТБ. Ус? кра?ни мають докладати зусиль для переходу до загального тестування для виявлення резистентност? як до ?зон?азиду, так ? до рифамп?цину, на початку л?кування ТБ, а також для забезпечення ретельного в?дбору пац??нт?в для призначення л?кування за схемою (H)REX-левофлоксацин. Для належного впровадження цих рекомендац?й необх?дним ? долучення м?н?мального обсягу д?агностичних досл?джень: проведення швидкого молекулярного тестування на резистентн?сть до рифамп?цину перед початком л?кування за схемою для Hрез-ТБ, та, бажано, виключення резистентност? до фторх?нолон?в за допомогою проведення рекомендованих ВООЗ тестувань.Застосування швидких молекулярних тест?в, таких як Xpert MTB/RIF ? LPA, ? бажаними при проведенн? в?дбору пац??нт?в для л?кування за схемою (H)REZ-левофлоксацин.За даними нагляду щодо ЛС-ТБ, резистентн?сть до фторх?нолон?в у пац??нт?в з рифамп?цин-чутливим ТБ ? зазвичай низькою в усьому св?т? (31). Проте п?д час впровадження у кра?н? рекомендац?? з л?кування Hрез-ТБ наявн?сть нац?ональних даних щодо поширеност? резистентност? до фторх?нолон?в, зокрема проведення таргетованого чи повногеномного секвенування для виявлення конкретних мутац?й, пов’язаних з резистентн?стю до фторх?нолон?в (32), може допомогти у вибор? стратег?? тестування.За наявност? п?дозрювано? або п?дтверджено? додатково? резистентност? (наприклад, як до фторх?нолон?в, так ? до п?разинам?ду), в?дпов?дн? схеми л?кування можуть потребувати ?ндив?дуального планування ?з призначенням ?нших ПТП другого ряду. П?д час проведення поточного огляду не виявлено додаткових доказових даних щодо ефективних схем для л?кування пац??нт?в з?пол?резистентним захворюванням.Для максимального п?двищення р?вня прихильност? до л?кування та раннього виявлення ос?б, що не реагують на л?кування (наприклад, пац??нт?в з позитивною персистенц??ю мокротиння у культуральному досл?дженн? або мазку), необх?дним ? надання п?дтримки та проведення пост?йного мон?торингу. За умови в?дсутност? реакц?? на л?кування, показане повторне проведення ТМЧ до рифамп?цину та фторх?нолон?в, бажано за допомогою Xpert MTB/RIF або LPA. Наявн?сть задокументованого набуття резистентност? до рифамп?цину або фторх?нолону при застосуванн? схеми л?кування Hрез-ТБ св?дчить про необх?дн?сть повного перегляду кл?н?чного й м?кроб?олог?чного статусу пац??нта та в?дпов?дно? зм?ни схеми л?кування.Левофлоксацин запропоновано як фторх?нолон першого вибору у схем? л?кування Hрез-ТБ з ряду причин. По-перше, цей препарат ма? краще описаний проф?ль безпечност? пор?вняно з ?ншими фторх?нолонами, та його найчаст?ше застосовували у досл?дженнях, розглянутих п?д час розробки ц??? настанови. По-друге, левофлоксацин ма? менше в?домих вза?мод?й з ?ншими препаратами пор?вняно з мокс?флоксацином (Mfx). Наприклад, п?кова концентрац?я у плазм? кров? та експозиц?я до мокс?флоксацину ?стотно знижу?ться при по?днанн? з рифамп?цином (33), але при застосуванн? левофлоксацину про такий ефект не пов?домлялося, ймов?рно, через здатн?сть левофлоксацину проходити обмежений цикл метабол?зму та у незм?неному вигляд? виводитися з сечею (34). Кр?м того, хоча в?н може впливати на кл?ренс лам?вудину, але на в?дм?ну в?д мокс?флоксацину, нема? протипоказань щодо його застосування з ?ншими антиретров?русними препаратами (35).Додавання левофлоксацину до (H)REZ рекомендовано у пац??нт?в з Hрез-ТБ, за винятком наступних випадк?в:неможлив?сть виключення резистентност? до рифамп?цину (наприклад, нев?дома чутлив?сть до рифамп?цину; невизначен?/ помилков? результати тестування Xpert MTB/RIF);п?дозрювана або визначена резистентн?сть до левофлоксацину;визначена непереносн?сть фторх?нолон?в;п?дозрюваний або визначений ризик подовження ?нтервалу QT;ваг?тн?сть або пер?од грудного вигодовування (не ? абсолютним протипоказанням).Якщо було п?зно п?дтверджено резистентн?сть до ?зон?азиду (наприклад, через 5?м?сяц?в п?сля початку л?кування за схемою 2HREZ/4HR), то р?шення щодо початку 6-м?сячно? схеми (H)REZ-левофлоксацин за цих умов залежить в?д кл?н?чного стану пац??нта та м?кроб?олог?чного статусу.Якщо застосування левофлоксацину ? неможливим через токсичн?сть або резистентн?сть, то пац??нт може отримувати л?кування за альтернативною схемою 6(H)REZ. За результатами огляду доказових даних, проведеного для п?дготовки ц??? настанови, не рекомендовано зам?няти левофлоксацин на ?н’?кц?йний препарат. П?д час проведення огляду доказових даних не було визначено вплив ?нших ПТП другого ряду на ефективн?сть л?кування.Додавання ?зон?азиду. Не виявлено ч?тких доказових даних, як? св?дчили б про те, що додавання ?зон?азиду приносить користь або шкоду пац??нтам. З огляду на зручн?сть для пац??нт?в та спрощення прийому, для л?кування Hрез-ТБ можна застосовувати КПФД з чотирьох компонент?в HREZ разом ?з левофлоксацином.Хоча застосування ?зон?азиду у високих дозах (10–15 мг/кг/добу у?дорослих) не було оц?нено у проведеному огляд? через недостатню к?льк?сть даних, ГРН було розглянуто можлив?сть ефективност? п?двищення дозування ?зон?азиду у збалансованих за показниками маси т?ла КПФД залежно в?д типу молекулярних мутац?й. За даними огляду доказових даних in vitro, при виявленн? специф?чних мутац?й inhA (за в?дсутност? будь-яких мутац?й katG) п?двищення дози ?зон?азиду, ймов?рно, буде ефективним; таким чином, можна розглядати призначення ?зон?азиду з п?двищенням до максимально? дози – до 15 мг/кг/добу. У випадку виникнення мутац?й katG, як? найчаст?ше призводять до б?льш розширено? резистентност?, застосування ?зон?азиду нав?ть у високих дозах призведе до менш ймов?рно? ефективност? (36).Дозування. Хоча при проведенн? анал?зу ?ДП не було виявлено доказових даних щодо визначення частоти дозування, переривчастого або розд?леного дозування при застосуванн? схеми 6(H)REZ-левофоксацин сл?д уникати (29, 37, 38). За в?дсутност? повно? ?нформац?? щодо оптимального дозування препарату рекомендовано визначення дози левофлоксацину ?з врахуванням маси т?ла.Вза?мод?я препарат?в. Левофлоксацин може потенц?йно впливати на кл?ренс лам?вудину (п?двищення концентрац?? лам?вудину), проте в?дсутн? протипоказання щодо його застосування з ?ншими антиретров?русними препаратами та необх?дн?сть коригування дози (35). Сл?д уникати прийому левофлоксацину з пероральними б?валентними кат?он-вм?сними сполуками (наприклад, антацидами), бо це може вплинути на його абсорбц?ю (7). В?дсутн? обмеження щодо одночасного застосування препарату та вживання молочних продукт?в.Подовження л?кування б?льше н?ж на 6?м?сяц?в. Такий вар?ант можна розглянути для л?кування пац??нт?в з розповсюдженим кавернозним захворюванням або пов?льною конверс??ю до негативно? м?кроскоп?? чи культурального досл?дження. Щодо останнього випадку, сл?д виключити набуття додатково? резистентност? до рифамп?цину, а також, за можливост?, резистентност? до фторх?нолон?в та п?разинам?ду. При л?куванн? таких пац??нт?в необх?дно проводити ретельний мон?торинг та спостереження.Варт?сть. У рамках цього огляду не проводили анал?з кл?н?ко-економ?чно? ефективност?. У таблиц??1.1 наведено приблизну варт?сть повного курсу л?кування ?з застосуванням препарат?в р?зних схем для дорослих на основ? вартост? продукц??, закуплено? через GDF (39). Застосування КПФД, нав?ть у частин? схеми, скорочу? витрати. Препарати для схеми 6HREZ-левофлоксацин мають варт?сть втрич? вищу, н?ж для схеми 2HREZ/4HR ?з застосуванням КПФД HREZ. Оч?ку?ться, що л?кування Hрез-ТБ ?з врахуванням цих рекомендац?й значною м?рою не п?двищить оперативн? витрати.Таблиця?1.1.?Ор??нтовна варт?сть препарат?в, що застосовуютьу схемах для л?кування Hрез-ТБ, пор?вняно з 6-м?сячною схемоюПТП першого ряду (лише ц?на препарат?в)*СхемаПриблизна варт?сть т?льки препарат?в, US?$*2HREZ/4HR31,9 (22,36)6HREZ104,4 (47,8)6REZ-Lfx122,266HREZ-Lfx125,8 (68,7)9HREZ-Lfx186,8 (102,5)Прим?тка. *Джерело: GDF (39). Ц?ни вказано станом на 16 березня 2018?року для одного дорослого з масою т?ла 60?кг. Ц?ни в дужках в?дбивають варт?сть, за якою схема частково або повн?стю запропонована у форм? КПФД.Прихильн?сть. Хоча при проведенн? анал?зу ?ДП було виявлено обмежену к?льк?сть даних щодо використання стратег?? прихильност? до л?кування (наприклад, л?кування п?д безпосередн?м наглядом – DOT, самост?йний прийом препарат?в або л?кування без нагляду), покращення показник?в ефективност? л?кування, ймов?рно, було пов’язано з п?двищенням р?вня п?дтримки пац??нт?в, зокрема надання п?дтримки з прихильност? до л?кування (наприклад, за допомогою цифрових технолог?й) або впровадження ?нших рекомендованих ВООЗ заход?в (29). На в?дм?ну в?д схем для л?кування чутливого ТБ та МРТБ рекомендована схема для л?кування Hрез-ТБ не ма? ?нтенсивно? та п?дтримувально? фази, що спрощу? проведення та мон?торинг л?кування.Мон?торинг та оц?нюванняПри л?куванн? пац??нт?в за схемою (H)REZ-левофлоксацин сл?д проводити мон?торинг л?кування з використанням розклад?в в?дпов?дного кл?н?чного та лабораторного тестування. Критер??, що використовують для визначення результату л?кування, ? тими самими, що й при л?куванн? чутливого ТБ (12). В?дсутн?сть в?дпов?д? або невдачу л?кування сл?д в?дстежувати за допомогою ТМЧ для визначення резистентност? до рифамп?цину та, за можливост?, до фторх?нолон?в ? п?разинам?ду. Для обмеження ризику набуття додатково? резистентност? сл?д уникати додавання поодиноких ПТП у пац??нт?в ?з визначеним позитивним статусом при проведенн? м?кроскоп?чного або культурального досл?дження п?сля 2?м?сяц?в л?кування, в ос?б, у яких не в?дзначено позитивно? кл?н?чно? реакц??, та у пац??нт?в з в?дсутн?ми недавн?ми результатами ТМЧ.Як ? при застосуванн? будь-яких ?нших ПТП та схем, необх?дно вживати заходи для забезпечення швидкого виявлення та належного ведення СНЯ. Проведення пост?йного кл?н?чного мон?торингу ? надзвичайно важливим для вс?х пац??нт?в, що отримують таку схему, особливо спостереження за функц??ю печ?нки, враховуючи гепатотоксичний потенц?ал пролонгованого застосування п?разинам?ду. За можливост?, в ус?х пац??нт?в сл?д проводити тестування для визначення р?вня аспартатам?нотрансферази (АСТ або глутамат оксалоацетат трансам?нази – SGOT) щом?сяця. За умови неможливост? проведення мон?торингу вс?х пац??нт?в, що отримують л?кування Hрез-ТБ, наполегливо рекомендовано щом?сяця проводити мон?торинг пац??нт?в з високим ризиком, наприклад, пац??нт?в ?з ко-?нфекц??ю в?русного гепатиту або надм?рним вживанням алкоголю в анамнез?. Додатково, з метою запоб?гання виникненню потенц?йних токсичних ефект?в етамбутолу у д?тей та належного ведення таких випадк?в (наприклад, ретробульбарний неврит), необх?дним ? дотримання правильного дозування, рекомендованого у пед?атр??. Ранн? ознаки токсичност? етамбутолу можна перев?ряти у старших д?тей шляхом розр?зняння ними червоного та зеленого кольор?в. За наявност? ризику виникнення ретробульбарного невриту, мон?торинг щодо його виявлення можна проводити на ранн?х етапах (40).Розд?л?2.?Склад довгострокових схем л?кування мультирезистентного туберкульозуРекомендац??2.1.?У пац??нт?в з МРТБ до довгострокових схем л?кування сл?д включати ус? три препарати групи?А та м?н?мум один препарат групи?В, починаючи л?кування якнайменше з чотирьох ПТП, як? ймов?рно будуть ефективними, та застосовуючи принаймн? три препарати п?сля припинення прийому бедакв?л?ну (Bdq). Якщо використовують лише один або два препарати групи?А, сл?д включити обидва препарати групи?В. Якщо схема не може бути складена лише з препарат?в груп?А та В, тод? для доповнення сл?д додати препарати групи?С (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.2.?Канам?цин ? капреом?цин не сл?д застосовувати при л?куванн? пац??нт?в з МРТБ на довгострокових схемах (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.3.?Левофлоксацин або мокс?флоксацин рекомендовано застосовувати при л?куванн? пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних).2.4.?Бедакв?л?н рекомендовано включати до довгострокових схем л?кування пац??нт?в з МРТБ в?ком в?д 18 рок?в (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних). Бедакв?л?н також можна включати до довгострокових схем л?кування пац??нт?в з МРТБ в?ком в?д 6 до 17 рок?в (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.5.?Л?незол?д (Lzd) рекомендовано включати до довгострокових схем л?кування пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних).2.6.?Клофазим?н (Cfz) та циклосер?н (Cs) або теризидон (Trd) можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.7.?Етамбутол можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.8.?Деламан?д (Dlm) можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ в?ком в?д 3 рок?в (умовна рекомендац?я, середня як?сть доказових даних).2.9.?П?разинам?д можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.10.??м?пенем-циластатин (Imp-CIn) або меропенем (Mpm) можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.11.?Ам?кацин (Am) можна включати до довгострокових схем л?кування у?пац??нт?в з МР/Риф-ТБ в?ком в?д 18 рок?в, коли проведено ТМЧ та забезпечено над?йн? заходи з мон?торингу поб?чних реакц?й. Якщо ам?кацин недоступний, його можна зам?нити стрептом?цином на тих самих умовах (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).2.12.?Ет?онам?д (Eto) або прот?онам?д (Pto) можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ лише якщо не застосову?ться бедакв?л?н, л?незол?д, клофазим?н чи деламан?д або за в?дсутност? кращих вар?ант?в складання схеми (умовна рекомендац?я проти використання, дуже низька як?сть доказових даних).2.13.?Параам?носал?цилову кислоту (PAS) можна включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ т?льки якщо не застосову?ться бедакв?л?н, л?незол?д, клофазим?н чи деламан?д або за в?дсутност? кращих вар?ант?в складання схеми (умовна рекомендац?я проти використання, дуже низька як?сть доказових даних).2.14.?Клавуланову кислоту не сл?д включати до довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (наполеглива рекомендац?я проти використання, низька як?сть доказових даних)17.Об?рунтування та доказов? дан?Цей розд?л охоплю? схеми л?кування МРТБ тривал?стю довше, н?ж короткостроков? схеми л?кування МРТБ протягом 9–12?м?сяц?в, описан? в розд?л??4. Рекомендац?? цього розд?лу надають в?дпов?дь на два запитання PICO (в?дпов?дно до Додатоку?1).Запитання?PICO?2 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Застосування яких окремих препарат?в ймов?рн?ше покращить результат л?кування пац??нт?в з МР/Риф-ТБ в умовах призначення довгостроково? схеми в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ?Запитання?PICO?3 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Чи буде безпечним покращення результат?в л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, коли ефективних препарат?в в ?нтенсивн?й фаз? л?кування менше або б?льше п’яти?Рекомендац?? щодо розробки довгострокових схем л?кування МРТБ опубл?кован? ВООЗ чимало рок?в тому та впроваджен? у багатьох кра?нах св?ту (2, 6, 14). Рекомендац?? в цьому розд?л? охоплюють вс? форми МР/Риф-ТБ, включаючи л?кування пац??нт?в з чутлив?стю до ?зон?азиду, з додатковою резистентн?стю до ?зон?азиду (наприклад, МРТБ), резистентн?стю до ?нших препарат?в першого (пол?резистентн?стю) або другого (наприклад, туберкульоз з широкою л?карською ст?к?стю) ряду. ВООЗ рекомендовано в ус?х пац??нт?в з ТБ – як у д?тей, так ? у дорослих, в?яких д?агностовано штами, резистентн? до рифамп?цину, – починати л?кування за схемою МРТБ. У попередн?й настанов? 2016?року було наведено умовн? рекомендац?? щодо складання довгострокових схем л?кування МРТБ щонайменше з п’яти ефективних препарат?в для ?нтенсивно? фази л?кування – п?разинам?ду та чотирьох ПТП другого ряду (в?дпов?дно до таблиц??2.1) (6). Для подальшого посилення схеми можна розглядати додавання ?зон?азиду у високих дозах та/або етамбутолу. Враховуючи доступн?сть та п?двищення р?вня застосування нових препарат?в бедакв?л?ну ? деламан?ду останн?м часом, доступн?сть мокс?флоксацину ? л?незол?ду завдяки ?стотному зниженню вартост?, а також зм?ни у рекомендованому склад? й тривалост? довгострокових схем пор?вняно з попередн?ми роками, було прийнято р?шення щодо актуальност? перегляду складу схем у поточному оновленн? настанови.?мов?рн?сть усп?ху л?кування пац??нт?в з МРТБ при застосуванн? довгострокових схем залежить в?д фактор?в сп?вв?дношення пац??нт/штам (зокрема ступ?нь захворювання, шаблони резистентност?, супутн? захворювання), а також р?вня доступу до медично? допомоги (наприклад, схеми з достатньою к?льк?стю ефективних препарат?в, як?сть л?карських засоб?в, ведення небажаних явищ та ?нш? заходи з п?дтримки пац??нта). В?домо, що застосування довгострокових схем л?кування МРТБ ?з достатньою к?льк?стю ефективних препарат?в п?двищу? ймов?рн?сть одужання та знижу? ризик смертост? серед дорослих та д?тей (42–45). Складання довгострокових схем визнача?ться виб?ркою окремих препарат?в, як? вважаються ефективними, а також потребою комб?нувати достатню к?льк?сть препарат?в для максим?зац?? ?мов?рност? безрецидивного одужання без п?двищення р?вня токсичност?. Схеми можуть бути стандартизованими (ф?ксованими) або ?ндив?дуал?зованими п?д потреби пац??нта. Довгостроков? схеми зазвичай тривають 20?м?сяц?в або б?льше; рекомендац?? щодо ?хньо? тривалост? наведено дал? у розд?л??3.Перед проведенням дискус?? ГРН ВООЗ пов?домила про необх?дн?сть збирання даних окремих пац??нт?в з МР/Риф-ТБ, з результатами л?кування включно (46). За даними метаанал?зу ?ндив?дуальних даних пац??нт?в (МА??ДП), дорослих та д?тей, що проходили л?кування МРТБ ?з застосуванням довгострокових схем, було проведено пор?вняння ефективност? результат?в л?кування, зокрема складу схем (42–44). Доказова база ефективност? багатьох препарат?в, що застосовують у схемах л?кування МРТБ, переважно спира?ться на дан? обсервац?йних досл?джень, лише деяк? дан? було отримано з рандом?зованих контрольованих досл?джень (РКД). Як насл?док, загальна достов?рн?сть доказових даних часто зазнача?ться як низька або дуже низька. Джерела даних, використаних ГРН для в?дпов?д? на два запитання PICO цього розд?лу, наведено нижче.Запитання?PICO?2 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к) (виб?р окремих препарат?в). Насамперед, щоб проанал?зувати ефективн?сть або невдал?сть л?кування, рецидив або смерть по окремих препаратах, використовували основний МА??ДП 2018?року, п?д час проведення якого було розглянуто 13?104 випадки з 53 досл?джень у 40 кра?нах. ?ДП за 2018?р?к м?стять нов? дан? за останн? роки з дек?лькох кра?н, зокрема велику к?льк?сть даних з П?вденно? Африки, де багато пац??нт?в отримували л?кування за бедакв?л?н-вм?сними схемами. Дал?, щоб проанал?зувати небезпечн? явища, як? призвели до повного припинення застосування окремого препарату у довгострокових схемах, використовували додаткову виб?рку ?ДП (5450 випадк?в з 17 досл?джень) та дан? з 10 ?нших досл?джень, в яких пов?домлялось про небезпечн? явища, пов’язан? лише ?з застосуванням бедакв?л?ну (n=130), л?незол?ду (n=508) або карбапенем?в (n=139). Окремо ГРН також було проведено оц?нювання неопубл?кованих результат?в випробовування Фази?????213 для деламан?ду (47), даних щодо безпеки й фармаколог?чного впливу з неопубл?кованих пед?атричних досл?джень бедакв?л?ну (Фаза??? TMC207-C211 та Фаза?I/II IMPAACT P1108) та деламан?ду (Фаза?I 242-12-245, Фаза?I 242-12-232, Фаза?II 242-12-233). Додатково було проведено пошук л?тератури щодо результат?в досл?джень з л?кування пац??нт?в ?з застосуванням ?нших препарат?в, не зазначених у настанов? 2016?року (наприклад, перхлозон, ?нтерферон-гамма та сутезол?д).Запитання PICO?3 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к) (ймов?рно ефективна к?льк?сть препарат?в). Для проведення анал?зу щодо ефективност? або невдач? л?кування, виникнення рецидив?в або смертельних насл?дк?в при застосуванн? оптимально? рекомендовано? к?лькост? препарат?в, як? можна включати до складу довгострокових схем, було розглянуто додаткову виб?рку ?ДП (8957 пац??нт?в з 47 досл?джень), дан? з яко? було використано для наведеного вище запитання PICO?2 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к). З них у 3570 пац??нт?в з 16 досл?джень була наявною ?нформац?я щодо дати початку й завершення застосування окремих препарат?в, по яких пов?домлялося про тестування медикаментозно? чутливост?; у 5387 пац??нт?в з 31 досл?дження була наявною ?нформац?я щодо окремих препарат?в, застосовуваних як у схемах ?нтенсивно? фази л?кування, так ? у фаз? продовження, а також ?нформац?я про результати тестування медикаментозно? чутливост?. Враховуючи, що це запитання спрямоване на визначення к?лькост? препарат?в як у ?нтенсивн?й фаз?, так ? у фаз? продовження, пац??нт?в, як? не отримували ?н’?кц?йний препарат, або пац??нт?в, в яких не було визначено початкову ?нтенсивну фазу л?кування, було виключено (n=476). Пац??нт?в, в яких було зазначено ?вил?куван?? або ?л?кування завершене?, але л?кування тривало менше 18?м?сяц?в (м?н?мальна тривал?сть довгострокових схем л?кування, рекомендованих ВООЗ ран?ше), також було виключено (n=346). Для запитання PICO?3 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к) у випадках, коли були доступн? результати ТМЧ, препарати було визначено як ?ефективн??, якщо результати св?дчили про чутлив?сть, ? ?неефективн??, якщо результати показували резистентн?сть. За умови в?дсутност? результат?в ТМЧ, було визначено дв? ситуац??.Якщо поширен?сть резистентност? до одного препарату була <10% у визначен?й популяц?? (в одн?й кра?н? або м?сц? досл?дження, якщо воно розташовувалося в т?й сам?й кра?н?, або загалом, якщо локальн? дан? були недоступними), препарат вважали ефективним. Це стосу?ться наступних препарат?в: теризидон, л?незол?д, клофазим?н, бедакв?л?н, карбапенеми та деламан?д. Якщо поширен?сть резистентност? до одного препарату була ≥10% у визначен?й популяц?? (в одн?й кра?н? або м?сц? досл?дження, якщо воно розташовувалося в т?й сам?й кра?н?, або загалом, якщо локальн? дан? були недоступними), то, за в?дсутност? результат?в ТМЧ, використовували розрахунков? результати ТМЧ. Якщо розрахунковий результат ТМЧ показував чутлив?сть, препарат вважали ефективним; якщо розрахунковий результат ТМЧ показував резистентн?сть, то препарат вважали неефективним. Це стосу?ться наступних препарат?в: п?разинам?д, етамбутол, ?н’?кц?йн? препарати другого ряду, фторх?нолони, параам?носал?цилова кислота, ет?онам?д або прот?онам?д. Наступн? препарати не входили до п?драхунку к?лькост? препарат?в ?з ймов?рною ефективн?стю (незалежно в?д будь-якого наявного результату ТМЧ): ?зон?азид (зокрема у високих дозах), рифамп?цин, рифабутин, т?оацетазон (T), амокс?цил?н-клавуланат або макрол?дн? антиб?отики.П?д час перегляду доказових даних та формулювання рекомендац?й ГРН було враховано, що настанова ма? охоплювати також ? п?дгрупи, як? не було охоплено належним чином при проведенн? МА??ДП 2018?р?к, зокрема д?тей. За в?дсутност? доказових даних щодо д?тей на них екстраполювали доказов? дан? щодо дорослих. На основ? найкращих наявних доказових даних було сконструйовано рекомендац?? щодо схем л?кування ?з високим р?внем безрецидивного одужання, низьким р?внем ризику смертельних насл?дк?в та появою додатково? резистентност?. ГРН було враховано пед?атричний МА??ДП з МРТБ по 975 кл?н?чно д?агностованих або бактер?олог?чно п?дтверджених випадках легеневого або позалегеневого ТБ, як? використовували для визначення рекомендац?й з л?кування у 2016?роц? (44). Д?тей з ТБ-ШМР було виключено з анал?зу (n=36), оск?льки ?хн? схеми л?кування не вважалися пор?внюваними з? схемами ?нших пац??нт?в з МРТБ, а ?хня к?льк?сть була занадто низькою для проведення незалежного анал?зу. На час комп?ляц?? ц??? виб?рки даних до ?? складу не входили жодн? РКД, а загальна достов?рн?сть оц?нювання впливу на основ? цих доказових даних вважа?ться дуже низькою.Коментар?ГРН окремо було проведено оц?нювання кожного препарату, який застосовували у довгострокових схемах МРТБ, у контекст? впливу на результати л?кування, використовуючи переважно оц?нювання впливу з МА??ДП 2018?року та випробування 213 (деламан?д) для запитання PICO?2 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к) (див. у додатках?7 та 8 в?дпов?дн? п?дсумков? доказов? дан? за системою GRADE для кожного препарату, а також як?сть цих доказових даних). П?сля проведення ретельного оц?нювання сп?вв?дношення переваг та ризик?в було визначено рекомендац?? щодо кожного препарату та класиф?ковано ?х за трьома групами (в?дпов?дно до таблиць?2.1–2.3):група?A: фторх?нолони (левофлоксацин та мокс?флоксацин), бедакв?л?н та л?незол?д визнано високоефективними; наполегливо рекомендовано включати ?х до вс?х схем, за винятком наявност? протипоказань;група?B: клофазим?н та циклосер?н або теризидон умовно рекомендовано як препарати другого вибору;група?C: ус? ?нш? препарати, як? можна застосовувати, коли неможливим ? застосування препарат?в груп?А та В; препарати групи?С класиф?ковано за сп?вв?дношенням переваг та ризик?в, як? зазвичай ? оч?куваними при застосуванн? кожного з них.?нш? препарати, що не входять до груп А, B та С:канам?цин та капреом?цин, при застосуванн? яких в?дзначено г?рш? результати л?кування, не можуть бути рекомендован? для використання у схемах МРТБ;гат?флоксацин (Gfx) та ?зон?азид у високих дозах застосовували для л?кування дуже невелико? к?лькост? пац??нт?в, а т?оацетазон взагал? не застосовували; на сьогодн? в?дсутн? л?карськ? форми гат?флоксацину гарантовано? якост? через ?х в?дкликання з ринку внасл?док занепоко?ння щодо виникнення дисгл?кем??; т?оацетазон навряд чи входитиме до складу сучасних довгострокових схем, на сьогодн? в?н в?дсутн?й у л?карських формах гарантовано? якост?; ?зон?азид у високих дозах може бути застосований при л?куванн? пац??нт?в з п?дтвердженою чутлив?стю до ?зон?азиду (в?дпов?дно до частини ?Зауваження щодо п?дгруп?);клавуланову кислоту можна включати до схеми л?кування МР/Риф-ТБ лише як супутн?й препарат до карбапенем?в (?м?пенем-циластатину та меропенему), при цьому ?? сл?д призначати з кожною дозою карбапенему, але вона не може вважатися додатковим ефективним ПТП.Надання рекомендац?? щодо застосування перхлозону, ?нтерферону гамма або сутезол?ду ? неможливим через в?дсутн?сть даних щодо ф?нальних результат?в л?кування у в?дпов?дних досл?дженнях пац??нт?в.Стосовно використання бедакв?л?ну у пац??нт?в молодше 18 рок?в, враховуючи, що проф?л? залежност? експозиц?я–реакц?я (проф?л? ефективност?) можуть бути екстрапольован? з дорослих на д?тей, ГРН д?йшла висновку, що дози, визначен? для д?тей та п?дл?тк?в у двох досл?дженнях (Фаза?II TMC207-C211 та Фаза?I/II IMPAACT P1108), не створюють тако? експозиц??, яка п?двищить ризик неефективност? л?кування у пац??нт?в в?ком 6–17 рок?в. Ризик безпечност? у д?тей в?ком в?д 6?рок?в, залучених до випробування – вс? вони мали В?Л-негативний статус та обмежену експозиц?ю до ?нших л?карських засоб?в, пролонгуючих ?нтервал QT – не перевищу? цього показника в дорослих. Вар?абельн?сть, пов’язана з обмеженим обсягом виб?рки, не дозволя? прокоментувати залежн?сть експозиц?я–реакц?я (щодо безпечност?). ГРН також д?йшла висновку, що сп?вв?дношення користь/ризик щодо використання бедакв?л?ну у пац??нт?в в?д 6 до 17 рок?в под?бн? до таких показник?в у дорослих, але й наголосила, що перш н?ж оновлювати ц? рекомендац?? до б?льш наполегливих, необх?дно з?брати б?льше даних.Стосовно використання деламан?ду у д?тей в?ком молодше 6 рок?в ГРН було прийнято р?шення, що на основ? анал?зу даних у дорослих, а також даних фармаколог?? та безпечност?, екстраполювання ефективност? й безпечност? сл?д обмежити лише д?тьми в?ком в?д 3 до 5 рок?в, але не поширювати на д?тей в?ком молодше трьох рок?в. Проф?л? експозиц?? у д?тей в?ком 3–5 рок?в були пор?внюваними з такими у?дорослих та не перевищували так? у д?тей в?ком понад 6 рок?в, в яких попередня ГРН, скликана ВООЗ, вже рекомендувала застосування деламан?ду (4, 5). На основ? наданих лабораторних ? кард?олог?чних даних не було виявлено сигнал?в небезпеки, в?дм?нних в?д тих, як? спостер?гали у д?тей в?ком 3–5 рок?в. Проте ГРН мала певн? сумн?ви щодо практично? можливост? надання правильно? дози д?тям в?ком 3–5 рок?в, враховуючи, що особлива л?карська форма, яку застосовували у випробуваннях (25?мг), не буде доступною у найближчому майбутньому, а наявн? таблетки для дорослих (50?мг) не ? б?оекв?валентними. Таким чином, складно проводити ман?пуляц?? з препаратом без загрози щодо його ефективност?.Таблиця?2.1.?Групи препарат?в, рекомендованихдо застосування у довгострокових схемах л?кування МРТБаГрупи препарат?вта ?х призначенняПрепаратГрупа АВключення вс?х трьох препарат?влевофлоксацин абоLfxмокс?флоксацинMfxбедакв?л?нб, вBdqл?незол?дгLzdГрупа BДодавання одного чи обох препарат?вклофазим?нCfzциклосер?н абоCsтеризидонTrdГрупа СДодавання для завершення складу схеми та за умови неможливост? застосування препарат?в груп?А та BетамбутолEделаман?дв, дDlmп?разинам?деZ?м?пенем-циластатин абоIpm-CInмеропенемжMpmам?кацинAm(або стрептом?цин)з(S)ет?онам?д абоEtoпрот?онам?диPtoпараам?носал?цилова кислотаиPASПрим?тка. 1Ця таблиця стане у нагод? при розробц? ?ндив?дуал?зованих, довгострокових схем л?кування МРТБ (склад рекомендованих короткострокових схем МРТБ переважно стандартизований; в?дпов?дно до розд?лу?4). Препарати групи?С наведено за низх?дним порядком звичайно? пр?оритетност? застосування. МА??ДП 2018 року для довгострокових схем не включав пац??нт?в, як? отримували т?оацетазон, та мав замало пац??нт?в, що отримували гат?флоксацин та ?зон?азид у високих дозах, для проведення виваженого анал?зу. Надання рекомендац?й щодо застосування перхлозону, ?нтерферону гамма або сутезол?ду ? неможливим через в?дсутн?сть даних щодо ф?нальних результат?в л?кування у в?дпов?дних досл?дженнях пац??нт?в.2Доказових даних щодо безпечност? й ефективност? застосування бедакв?л?ну довше 6?м?сяц?в та у д?тей в?ком до 6 рок?в було недостатньою для проведення огляду. Застосування бедакв?л?ну поза цими обмеженнями ма? спиратися на передов? практики застосування поза межами показань (48).3Доказових даних щодо супутнього застосування бедакв?л?ну та деламан?ду було недостатньо для проведення огляду.4При застосуванн? л?незол?ду протягом щонайменше 6?м?сяц?в в?дзначено п?двищення ефективност? л?кування, хоча застосування може бути обмежене через токсичн?сть. Анал?з пропону? використання л?незол?ду протягом усього пер?оду л?кування для оптим?зац?? ефекту (приблизно 70% пац??нт?в, що отримували л?незол?д, приймали його довше 6?м?сяц?в, а 30% – протягом 18?м?сяц?в або всього пер?оду л?кування). На основ? додатково проведеного анал?зу ?ДП неможливо спрогнозувати насл?дки раннього припинення застосування л?незол?ду.5Доказових даних щодо безпечност? й ефективност? застосування деламан?ду довше 6?м?сяц?в та у пац??нт?в в?ком до 3 рок?в було недостатньо для проведення огляду. Застосування деламан?ду поза цими обмеженнями ма? спиратися на передов? практики застосування поза межами показань (48).6П?разинам?д вважа?ться ефективним препаратом лише за наявност? результат?в ТМЧ з?п?дтвердженням чутливост? до нього.7Кожну дозу ?м?пенем-циластатину та меропенему сл?д призначати з клавулановою кислотою, яка доступна лише у л?карськ?й форм? в комб?нац?? з амокс?цил?ном. Амокс?цил?н-клавуланову кислоту не вважають додатковим ефективним ПТП, ?? не можна призначати без ?м?пенем-циластатину або меропенему.8Застосування ам?кацину та стрептом?цину сл?д розглядати лише за наявност? результат?в ТМЧ з п?дтвердженням чутливост? до цих препарат?в, а також проводити ретельний мон?торинг щодо зниження слуху ?з застосуванням ауд?ометр??. Стрептом?цин може розглядатися лише за неможливост? застосування ам?кацину (недоступний або встановлено резистентн?сть) та за наявност? результат?в ТМЧ з п?дтвердженням чутливост? до нього (резистентн?сть до стрептом?цину неможливо виявити методами молекулярних LPA другого ряду, тому сл?д проводити ТМЧ за методом фенотипування). Канам?цин та капреом?цин на сьогодн? не рекомендовано для застосування у схемах л?кування МРТБ.9Ефективн?сть цих препарат?в зазначено лише при застосуванн? у схемах, що не м?стять бедакв?л?ну, л?незол?ду, клофазим?ну або деламан?ду, тому ?х застосування можливе лише за в?дсутност? ?нших вар?ант?в складання схем.Таблиця?2.2.?В?дносний ризик невдач? л?кування або виникнення рецидиву та смертельного насл?дку (на противагу ефективному л?куванню) у популяц?? вс?х пац??нт?в, яким призначено л?кування (за даними МА??ДП 2018?року щодо застосування довгострокових схем л?кування МРТБ та даними випробування 213 щодо застосування деламан?ду)ПрепаратНевдача або рецидив пор?вняно з ефективним л?куваннямСмертн?сть пор?вняно з ефективним л?куваннямК?льк?сть прол?кованихСкориговане сп?вв?дношення шанс?в (95% Д?)К?льк?сть прол?кованихСкориговане сп?вв?дношення шанс?в (95% Д?)AЛевофлоксацин або мокс?флоксацин31430,3 (0,1–0,5)35510,2 (0,1–0,3)Бедакв?л?н13910,3 (0,2–0,4)14800,2 (0,2–0,3)Л?незол?д12160,3 (0,2–0,5)12860,3 (0,2–0,3)BКлофазим?н9910,3 (0,2–0,5)10960,4 (0,3–0,6)Циклосер?н або теризидон54830,6 (0,4–0,9)61600,6 (0,5–0,8)CЕтамбутол11630,4 (0,1–0,3)12450,5 (0,1–0,3)Деламан?д2891,1 (0,4–2,8)*2901,2 (0,5–3,0)*П?разинам?д12482,7 (0,7–10,9)12721,2 (0,1–0,3)?м?пенем-циластатин або меропенем2060,4 (0,2–0,7)2040,2 (0,1–0,3)Ам?кацин6350,3 (0,1–0,5)7270,7 (0,4–1,2)Стрептом?цин2260,5 (0,1–0,3)23801 (0,0–0,4)Ет?онам?д або прот?онам?д25821,6 (0,5–5,5)27502,0 (0,8–5,3)Параам?носа-л?цилова кислота15643,1 (0,1–0,3)16091,0 (0,6–1,6)?нш?Канам?цин29461,9 (1,0–3,4)326911 (0,5–21)Капреом?цин7772,0 (0,1–0,5)8261,4 (0,7–2,8)Амокс?цил?н-клавуланова кислота4921,7 (1,0–3,0)5342,2 (1,3–3,6)Прим?тка. *Значення нескоригованих коеф?ц??нт?в ризику наведено за даними досл?дник?в випробування 213 на 24-му м?сяц?.Стосовно запитання PICO?3 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к), дан? анал?зу св?дчать, що при застосуванн? сучасних довгострокових схем л?кування МРТБ ризик невдач? л?кування, виникнення рецидиву та смертност? були пор?внюваними з початком л?кування ?з застосуванням чотирьох, п’яти або шести препарат?в ?з прогнозованою ефективн?стю. Також, за даними анал?зу, у пац??нт?в з трьома препаратами у фаз? продовження – оч?кувана ситуац?я, якщо л?кування починають з використання чотирьох препарат?в та припиняють застосування ?н’?кц?йного препарату наприк?нц? ?нтенсивно? фази, – в?дзначено не г?рший результат, н?ж у пац??нт?в з чотирма препаратами у фаз? продовження. Враховуючи п?двищення ймов?рност? виникнення небажаних явищ, вза?мод?? препарат?в та зб?льшення добово? к?лькост? таблеток для прийому внасл?док зб?льшення к?лькост? препарат?в у схем?, бажано призначати пац??нтам м?н?мально необх?дну к?льк?сть препарат?в для досягнення належного р?вня безрецидивного одужання. При визначенн? м?н?мально? рекомендовано? к?лькост? препарат?в ГРН було враховано також анал?тичн? дан? щодо вм?сту ?н’?кц?йних препарат?в у?схемах, водночас повн?стю усв?домлюючи, що майбутн? довгостроков? схеми надал? част?ше будуть без?н’?кц?йними. Кр?м того, було важливо врахувати ситуац??, коли припиняють застосування б?льше н?ж одного препарату п?сля перших м?сяц?в л?кування через показання (застосування бедакв?л?ну та деламан?ду зазвичай припиняють через 6?м?сяц?в п?сля початку л?кування) або переносн?сть (особливо л?незол?д; таблиця?2.3), внасл?док чого б?льшу свою тривал?сть схема м?ститиме на два ключов? препарати менше, н?ж на початку. Проте, за даними анал?зу ?ДП 2018?р?к, в?дзначено 300 випадк?в л?кування ?з задокументованою ?нформац??ю щодо тривалост? застосування л?незол?ду щонайменше протягом одного м?сяця в доз? переважно 600?мг/добу. Близько 30% ос?б отримували л?незол?д лише 1–3?м?сяц?в, проте понад 30% отримували його б?льше 18?м?сяц?в, ? ц? пац??нти мали найнижч? показники неефективност? л?кування, втрати для подальшого спостереження та смертност?. За даними граф?ку тривалост? застосування л?незол?ду та неефективност? л?кування, оптимальна тривал?сть використання становила близько 20?м?сяц?в, що в?дпов?да? загальн?й тривалост? довгостроково? схеми л?кування МРТБ (хоча такий анал?з не врахову? систематичну похибку виживаност?, коли пац??нти, що пройшли повний курс л?кування, б?льш ймов?рно матимуть усп?шний результат, враховуючи смертельн? випадки та втрату для подальшого спостереження, як? в?дбулися ран?ше). Ч?тку залежн?сть м?ж виникненням такого типу небезпечних явищ та тривал?стю застосування визначити неможливо, хоча у деяких випадках було заре?стровано виникнення оптично? невропат??, щодо яко? ? дан? про асоц?ац?ю з довготерм?новим застосуванням л?незол?ду (49), тод? як гематолог?чну токсичн?сть ре?стрували незалежно в?д тривалост? застосування.Таблиця?2.3.?СНЯ у пац??нт?в на довгостроковихсхемах л?кування МРТБ*ПрепаратАбсолютний ризик СНЯМед?ана, %95% Д?Бедакв?л?н2,40,7; 7,6Мокс?флоксацин2,91,4; 5,6Амокс?цил?н-клавуланова кислота3,01,5; 5,8Клофазим?н3,61,3; 8,6Етамбутол4,02,4; 6,8Левофлоксацин4,11,9; 8,8Стрептом?цин4,52,3; 8,8Циклосер?н/теризидон7,85,8; 10,9Капреом?цин8,45,7; 12,2П?разинам?д8,85,6; 13,2Ет?онам?д/прот?онам?д9,56,5; 14,5Ам?кацин10,36,6; 17,0Канам?цин10,87,2; 16,1Параам?носал?цилова кислота14,310,1; 20,7Т?оацетазон14,64,9; 37,6Л?незол?д17,210,1; 27,0Прим?тка. *З мережевого метаанал?зу на основ? п?дгруп (?arm-based network?) для додатково? виб?рки ?ДП 2016?року, в яких були пов?домлення про небезпечн? явища, що?призвели до припинення застосування ПТП (27 досл?джень) або класиф?кац?? до СНЯ 3–5-го ступеня (3?досл?дження). К?льк?сть даних для оц?нювання ризик?в застосування деламан?ду, ?м?пенем-циластатину та меропенему була недостатньою. Препарати, що не входять до груп?А, В або С, вид?лено курсивом.У висновках ГРН рекомендовано, за можливост?, складати схеми з ус?х трьох препарат?в групи?А та щонайменше одного препарату групи?В, починаючи л?кування м?н?мум з чотирьох ПТП з прогнозованою ефективн?стю та використовуючи у л?куванн? принаймн? три препарати п?сля припинення застосування бедакв?л?ну. Якщо застосовують лише один або два препарати групи?А, сл?д включити обидва препарати групи?В. Якщо схема не може бути складена лише з препарат?в груп?А та В, то для доповнення сл?д додати препарати групи?С. У пац??нт?в, що мають прогнозований ризик припинення застосування двох препарат?в групи?А до завершення л?кування (наприклад, наявн?сть супутн?х захворювань, що може призвести до дострокового припинення застосування бедакв?л?ну та л?незол?ду через ризики для здоров’я), рекомендовано починати л?кування за схемою з п’яти ефективних препарат?в зам?сть чотирьох. Оч?ку?ться, що так? рекомендац?? застосовуватимуться до переважно? б?льшост? пац??нт?в з?МРТБ, зокрема до ос?б з додатковою резистентн?стю до фторх?нолон?в або ?нших препарат?в. Зауваження щодо п?дгрупМР/Риф-ТБ окремо або з додатковою резистентн?стю. Б?льш тривале застосування схеми ймов?рн?ше буде ефективним, якщо ?? склад визначено на основ? над?йних даних щодо чутливост? до препарату. Створення довгострокових схем л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ за наявност? додатково? резистентност? (зокрема ТБ-ШМР) викону?ться под?бно до такого в ?нших пац??нт?в з МРТБ. Бажано, щоб вс? пац??нти з МРТБ проходили тестування, як м?н?мум, на резистентн?сть до фторх?нолон?в перед початком л?кування МРТБ. Якщо розгляда?ться вар?ант застосування скорочено? схеми або схеми з ам?кацином, сл?д провести швидке тестування для ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду. Проведення ?нших тест?в на резистентн?сть до таких препарат?в, як бедакв?л?н, деламан?д, л?незол?д, п?разинам?д, та визначення под?бних мутац?й, найчаст?ше пов’язаних з резистентн?стю до ?зон?азиду та ет?онам?ду/прот?онам?ду, теж можуть допомогти п?д час вибору схеми (наприклад, виключення короткостроково? схеми) та ?? складу. На сьогодн? нема? затверджених швидких тест?в для визначення резистентност? до п?разинам?ду, а проведення ТМЧ за методом фенотипування може потребувати дек?лькох тижн?в до появи над?йного результату, ? таким чином р?шення щодо включення або зам?ни п?разинам?ду може в?дтерм?нувати початок л?кування на дек?лька тижн?в. В багатьох випадках результати ТМЧ до ?нших препарат?в, як? часто застосовують при л?куванн? МРТБ, не ? достатньо над?йними для визначення складу схеми. Через це можуть знадобитись ?нш? складов? для визначення ймов?рно? ефективност? (в?дпов?дно до частини ?Впровадження рекомендац?й?). Якщо протитуберкульозн? програми ще не мають можливост? проводити ТМЧ, необх?дно швидко ?? нарощувати, та докласти зусиль для забезпечення доступу до затверджених швидких молекулярних тест?в. Поки не з’явиться можлив?сть проведення ТМЧ до препарат?в другого ряду, зокрема до бедакв?л?ну, л?незол?ду та клофазим?ну, р?шення щодо л?кування мають покладатися на ймов?рн?сть резистентност? до препарат?в, визначену на основ? кл?н?чно? ?стор?? пац??нта та даних еп?дем?олог?чного нагляду в кра?н? або рег?он?.Риф-ТБ. Пац??нти (д?ти або доросл?) без резистентност? до ?зон?азиду мають проходити л?кування за рекомендованою схемою для МРТБ: довгостроковою схемою л?кування МРТБ ?з додаванням ?зон?азиду або короткостроковою схемою л?кування МРТБ у в?дпов?дних пац??нт?в (також в?дпов?дно до розд?лу?4). Хоча ?зон?азид у високих дозах не входить до груп?А–С через р?дк?сн?сть його застосування у сучасних довгострокових схемах для л?кування дорослих з МР/Риф-ТБ, його все ж таки можна застосовувати у пац??нт?в ?з п?дтвердженою чутлив?стю або за наявност? мутац?й, як? зазвичай не призводять до повно? резистентност? до ?зон?азиду. За даними огляду доказових даних ВООЗ 2016?року, ?зон?азид у високих дозах ? важливим компонентом пед?атричних схем, ? на основ? цих даних проекстрапольовано його застосування у дорослих (44). У цьому анал?з? застосування ?зон?азиду у?високих дозах призводило до усп?ху л?кування у д?тей ?з п?дтвердженим МРТБ (aOR 5,9; 95% Д? 1,7–20,5; p=0,007).Д?ти. При проведенн? огляду ?ДП 2018?року на довгострокових схемах переважно було охоплено дорослих пац??нт?в, лише 181 пац??нт з 13?104 (1,4%) був молодше 15?рок?в. Проте рекомендац?? ВООЗ щодо застосування довгострокових схем л?кування МРТБ придатн? для д?тей так само, як ? для дорослих. Б?льш?сть препарат?в, що застосовують у довгострокових схемах, входили до схеми л?кування МРТБ протягом тривалого часу у под?бних комб?нац?ях як для дорослих, так ? для д?тей. ГРН рекомендовано застосування бедакв?л?ну у д?тей в?ком в?д 6?рок?в, а деламан?ду – в?д 3?рок?в (в?дпов?дно до частини цього розд?лу ?Коментар??). В?дтворити експозиц?ю деламан?ду, досягнуту в досл?дженн? з тестування спец?альних таблеток ?з дозуванням 25?мг у д?тей в?ком 3–5?рок?в, ймов?рно буде складно, зважаючи на те, що така л?карська форма не ? б?оекв?валентною таблетованому деламан?ду ?з дозуванням 50?мг для дорослих, а це ?дина форма, доступна в передбачуваному майбутньому (в?дпов?дно до документи, на основ? яких було розроблено оновлення настанови 2018?року, у додатку?9). Також ?снують побоювання, що таблетка для дорослих може кришитися п?д час спроб ?? розд?лити, а вм?ст ?? надзвичайно г?ркий та непри?мний. Також розд?лення, розчавлювання або розчин таблетки ?з дозуванням 50?мг може зм?нювати ?? б?оекв?валентн?сть. Деламан?д п?дда?ться окисленню ? тепловому впливу, тому збер?гання фрагмент?в таблетки для п?зн?шого використання ймов?рно спричинить отримання меншого обсягу активно? речовини ?з невизначеними продуктами окислення. Уникання ?н’?кц?йно-вм?сних схем ? особливо актуальним при л?куванн? д?тей, зокрема д?тей наймолодшого в?ку з легким переб?гом захворювання, що визнача?ться в?дсутн?стю недостатност? харчування, серйозних форм позалегеневого захворювання, кав?тац?? на рад?ограф?? грудно? кл?тки або В?Л-?нфекц??. Втрата слуху може незворотно вплинути на набуття мовлення та здатн?сть навчатися у школ?, тому впродовж застосування ам?кацину або стрептом?цину у д?тей дуже важливим ? проведення регулярно? ауд?ометр??.Позалегеневий ТБ ? туберкульозний мен?нг?т. Рекомендац?? ВООЗ щодо довгострокових схем при л?куванн? МРТБ стосуються також ? пац??нт?в з позалегеневим захворюванням. Може виникнути потреба у корекц?? залежно в?д специф?ки локал?зац?? захворювання. Л?кування МР/Риф-ТБ мен?нг?ту найкраще визначати за ТМЧ штаму ?нфекц?? з урахуванням характеристик ПТП, що проходять гематоенцефал?чний бар’?р. Левофлоксацин та мокс?флоксацин добре проникають до центрально? нервово? системи (ЦНС) (50), так само як ? ет?онам?д/прот?онам?д, циклосер?н/теризидон, л?незол?д та ?м?пенем-циластатин (51, 52). Судомн? напади можуть бути б?льш поширеним явищем у д?тей ?з мен?нг?том при л?куванн? ?м?пенем-циластатином (для випадк?в мен?нг?ту у д?тей б?льш пр?оритетним ? застосування меропенему). ?зон?азид у високих дозах та п?разинам?д також можуть досягати терапевтичних р?вн?в у спинномозков?й р?дин?, ? ? ефективними за умови чутливост? штам?в; параам?носал?цилова кислота та етамбутол не проникають належним чином до ЦНС ? не вважаються ефективними препаратами для л?кування МРТБ мен?нг?ту. Ам?кацин та стрептом?цин проникають до ЦНС лише за наявност? запалення оболонок мозку. ?сну? незначна к?льк?сть даних щодо проникнення клофазим?ну, бедакв?л?ну або деламан?ду до ЦНС.Ваг?тн?сть. Застосування ам?кацину, стрептом?цину, прот?онам?ду та ет?онам?ду зазвичай протипоказано при ваг?тност?. П?сля зм?н, внесених до оновлено? настанови 2018?року, очку?ться б?льш обмежене застосування цих препарат?в у майбутн?х довгострокових схемах. Дан? щодо безпеки застосування бедакв?л?ну й деламан?ду п?д час ваг?тност? та грудного вигодовування ? обмеженими. В таких випадках рекомендовано ?ндив?дуал?зувати довгострокову схему, включивши до ?? складу компоненти з б?льш визначеним проф?лем безпечност? застосування. Результати л?кування, ваг?тност? та п?сляродовий нагляд за вродженими аномал?ями мають ретельно документуватися, оск?льки це допомагатиме у визначенн? майбутн?х рекомендац?й щодо л?кування МРТБ при ваг?тност?.В?Л-?нфекц?я. Склад схеми л?кування МРТБ зазвичай ?стотно не в?др?зня?ться для людей, як? живуть ?з В?Л (ЛЖВ). Проявивши уважн?сть, можна уникнути небагатьох вза?мод?й м?ж препаратами (наприклад, бедакв?л?ну та ефав?ренцу) (35). Т?оацетазон, який на сьогодн? вже не рекомендовано для застосування, не сл?д призначати пац??нтам ?з позитивним або нев?домим В?Л-статусом через ризик виникнення синдрому Ст?венса–Джонсона ? токсичного еп?дермального некрол?зу у ЛЖВ. У поодиноких випадках, коли т?оацетазон вважа?ться частиною л?кування, в?дстутн?сть В?Л-?нфекц?? у пац??нта ма? бути п?дтверджено.Впровадження рекомендац?йНов? рекомендац?? св?дчать про ?стотн? зм?ни у попередн?х п?дходах до л?кування МР/Риф-ТБ. Призначення повн?стю пероральних схем ма? стати пр?оритетним у б?льшост? пац??нт?в, оск?льки ?н’?кц?йн? препарати б?льш не вважають пр?оритетними для планування довгострокових схем л?кування МРТБ. Повномасштабна реал?зац?я л?кування МРТБ у програмних умовах ? практично зд?йсненною, що продемонстровано глобальним розширенням використання стандартизованих та ?ндив?дуал?зованих схем л?кування МРТБ у кра?нах ?з низьким, середн?м та високим р?внем доходу по всьому св?ту, зокрема протягом останнього десятир?ччя (41). Хоча у поточну редакц?ю настанови внесено важлив? зм?ни щодо груп препарат?в та складу довгострокових схем л?кування МРТБ, виникнення нездоланних складнощ?в при практичному впровадженн? цих рекомендац?й не оч?ку?ться. Зм?ни у вартост? схем та необх?дн?сть забезпечення ресурс?в зг?дно нових вимог щодо мон?торингу можуть вплинути на швидк?сть впровадження нових рекомендац?й у програми, проте вони не мають заважати покращенню доступу до житт?во необх?дного л?кування для б?льшо? к?лькост? пац??нт?в. Вс? рекомендован? для застосування препарати доступн? через GDF, б?льш?сть з них також доступна у вигляд? генерик?в з п?дтвердженою як?стю та за доступною ц?ною. Бедакв?л?н вже доступний останн? дек?лька рок?в через донорську програму (до березня 2019?року), а для кра?н з низьким р?внем доход?в ?сну? домовлен?сть з виробником щодо зниження ц?н. За винятком карбапенем?в та бедакв?л?ну для д?тей, останн?й ?Ор??нтовний перел?к основних л?карських засоб?в?, розроблений ВООЗ (2017), включа? вс? препарати, необх?дн? для довгострокових схем. У серпн? 2018?року ВООЗ сп?льно з основними техн?чними та ф?нансовими партнерами створили Робочу групу на п?дтримку переходу кра?н до нових рекомендац?й з л?кування МРТБ, яка розпочала роботу з розробки та впровадження ресурсу у?форм? в?дпов?дей на часто виникаюч? запитання (53). Робоча група виступа? ?н?ц?атором щодо впровадження реформ, необх?дних кра?нам для прийняття та реал?зац?? нових настанов ? рекомендац?й, зокрема щодо п?дтримки перегляду план?в закуп?вл?, п?дготовки та розширення можливостей л?кар?в, медичних сестер, лабораторних прац?вник?в, фармацевт?в та ?нших медичних прац?вник?в.Дана настанова наголошу? на важливост? рекомендац?? попереднього видання, яка поляга? в тому, що в ус?х пац??нт?в необх?дно проводити тестування штаму МР/Риф-ТБ на чутлив?сть до препарат?в, запланованих до включення у схему, для забезпечення максимально? ефективност? л?кування. Доступ до швидкого д?агностичного тестування, яке може над?йно визначити резистентн?сть до фторх?нолон?в та ам?кацину, допоможе л?карям у вир?шенн? питання щодо можливост? застосування у пац??нта короткострокових схем л?кування МРТБ та визначення, як? саме препарати мають входити до довгостроково? схеми л?кування МРТБ (для цього можна використовувати досл?дження резистентност? генотипу Mycobacterium tuberculosis до препарат?в другого ряду – GenoType MTBDRsl LPA). GenoType MTBDRsl можна використовувати у д?тей та дорослих в якост? як прямого, так ? непрямого тесту (для позалегеневих зразк?в). Тод? як мутац??, що спричинюють виникнення резистентност? до фторх?нолон?в, виявлен? за результатами анал?зу MTBDRsl, мають високий р?вень кореляц?? з фенотиповою резистентн?стю до офлоксацину та левофлоксацину, кореляц?я з мокс?флоксацином (та гат?флоксацином) ? менш вираженою, а включення мокс?флоксацину до схеми л?кування МРТБ краще визначати за результатами ТМЧ, проведеного методом фенотипування. При впровадженн? нових рекомендац?й з розробки схем дуже важливим ? одночасне п?двищення доступу до ТМЧ для препарат?в, щодо яких ? над?йн? методи тестування, а також розроблення та поширення ТМЧ для нов?ших препарат?в. З ?ншого боку, потенц?йно житт?во необх?дне л?кування не сл?д в?дтерм?новувати на момент оч?кування вс?х результат?в ТМЧ. Емп?ричне л?кування за схемою, що ма? високу прогнозовану ефективн?сть, необх?дно розпочинати одразу, ? вносити в нього корективи у м?ру появи результат?в ТМЧ.Одним ?з важливих спостережень п?д час проведення МА??ДП 2018?року для довгострокових схем ? те, що коли за результатом ТМЧ визначено резистентн?сть до препарату, краще цей препарат зам?нити. Це стосу?ться також ? л?карських засоб?в, що за будь-яким застосованим методом ТМЧ визначен? як? ненад?йн? у контекст? прийняття кл?н?чних р?шень. Хоча результати ТМЧ ? важливими для визначення б?льш ефективного л?кування, для ряду компонент?в схем вони будуть неоднозначними (наприклад, для циклосер?ну, стрептом?цину, етамбутолу). Показник ?ймов?рн?сть ефективност?? зазвичай оц?нюють у програмних умовах, спираючись на один або дек?лька наступних фактор?в: 1)?п?дтверджена чутлив?сть у конкретного пац??нта; 2)?п?дтверджена чутлив?сть у можливого джерела ?нф?кування; 3)?в?дсутн?сть резистентност? до ?ншого препарату, що утворю? перехресну резистентн?сть ?з визначеними л?карськими засобами; 4)?р?дк?сть застосування препарату у визначеному рег?он? (ймов?рно, через низьк? р?вн? л?карсько? ст?кост? за даними еп?дем?олог?чного нагляду); 5)?препарат ран?ше не застосовували у схем? невдалого л?кування конкретного пац??нта. За наявност? неоднозначного прогнозу щодо ефективност? застосування певного препарату, його все одно можна включати до схеми, проте варто ставити його додатковим до ц?льово? к?лькост? необх?дних препарат?в, враховуючи дан? кл?н?чного пор?вняння щодо переваг додавання препарату над ризиком виникнення додатково? токсичност?, к?лькост? таблеток або ?нших недол?к?в. Планування схеми вимага? врахування в?дносних переваг та ризик?в для конкретного пац??нта, зокрема вза?мод?? м?ж препаратами (наприклад, пр?оритетн?сть застосування левофлоксацину над мокс?флоксацином для обмеження ризику сукупного подовження ?нтервалу QT).Оч?ку?ться, що б?льш?сть пац??нт?в можуть проходити л?кування на початку ?з застосуванням схеми з чотирьох ефективних препарат?в, застосування одного з яких – зазвичай бедакв?л?ну – буде припинено на 6-му м?сяц?. Оск?льки необх?дною ? наявн?сть у схем? принаймн? трьох ефективних препарат?в п?сля припинення застосування бедакв?л?ну через 6?м?сяц?в, у раз? припинення застосування ще одного препарату через токсичн?сть, його сл?д зам?нити ?ншим препаратом. Препарат для зам?ни обирають або з групи?В (за винятком випадк?в, коли ? клофазим?н, ? циклосер?н/теризидон вже включено), або з групи?С. Виб?р препарату з групи?С визнача?ться порядком ранжування препарат?в та ?ндив?дуальними характеристиками пац??нта й м?сцевими умовами. В окремих ситуац?ях може бути доц?льним починати з п’яти препарат?в зам?сть чотирьох для попередження необх?дност? проведення зам?ни препарату п?сля початку л?кування, а саме: 1)?застосування двох з чотирьох препарат?в ймов?рно буде припинено до к?нця л?кування, наприклад, бедакв?л?ну – через 6?м?сяц?в, а л?незол?ду – достроково через токсичн?сть; 2)?в?дсутн?сть над?йного ТМЧ для одного або дек?лькох препарат?в схеми, проте за досв?дом загальний р?вень резистентност? до цього препарату у популяц?? ? високим; 3)?препарати, що входять до схеми, малоймов?рно призведуть до одужання (наприклад, лише два препарати з групи?А та В входять до схеми л?кування).Враховуючи умовний характер рекомендац?й щодо використання короткостроково? схеми л?кування МРТБ, може знадобитися ?ндив?дуальний п?дх?д у прийнятт? р?шення сп?льно медичним прац?вником та пац??нтом про застосування довгостроково? схеми л?кування, нав?ть якщо пац??нту вже призначено л?кування МРТБ за скороченою схемою. Наприклад, за наявност? неоднозначних результат?в ТМЧ або в?дсутност? доступу до LPA другого ряду; недоступн?сть клофазим?ну або ?ншого компоненту; пр?оритетн?сть застосування без?н’?кц?йно? схеми або необх?дн?сть через стан пац??нта розпочинати л?кування до завершення початкового тестування. Якщо прийнято р?шення про неможлив?сть застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ, дан? пац??нта необх?дно повторно оц?нити щодо можливост? призначення довгостроково? схеми л?кування МРТБ. Зазвичай, пац??нта, в?якого розпочато застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ, можна пот?м перевести на довгострокову схему, якщо в цьому виникне потреба. Проте, пац??нт?в, що знаходилися на довгостроков?й схем? чотири тижн?, зазвичай не можна переводити на короткострокову схему.При оновленн? даних рекомендац?й також було зм?нено дозування на основ? маси т?ла для препарат?в, що застосовують для л?кування МРТБ у?д?тей та дорослих (в?дпов?дно до Додатоку?2). Дозування було оновлено на основ? досв?ду як член?в ГРН, так ? даних, отриманих при проведенн? консультац?й з??ншими спец?ал?стами р?зних галузей. Вони ?рунтуються на найнов?ших даних щодо оптимального застосування цих препарат?в (54). Рекомендовано максимально дотримуватись визначених дозувань. Ман?пуляц?? з таблетками (розд?лення, розчавлювання, розчинення у вод?) за рамками показань мають бути зведен? до м?н?муму через порушення б?одоступност?.Мон?торинг та оц?нюванняПац??нти на довгострокових схемах л?кування МРТБ мають проходити мон?торинг безпеки та реакц?? на л?кування ?з належним плануванням проведення над?йного кл?н?чного та лабораторного тестування (7, 11). До пац??нт?в на будь-яких типах схем л?кування МРТБ сл?д застосовувати систему ВООЗ з проведення активного мон?торингу та управл?ння безпекою застосування протитуберкульозних препарат?в (aDSM) для забезпечення належних заход?в щодо мон?торингу та швидкого реагування на небезпечн? явища – паралельно з мон?торингом результат?в л?кування. Може знадобитись проведення електрокард?ограф??, якщо у перспектив? оч?ку?ться впровадження б?льшо? к?лькост? схем ?з застосуванням двох або трьох препарат?в, що ймов?рно подовжують ?нтервал QT при одночасному використанн?. Коли до схеми включають певн? препарати, необх?дно також забезпечити доступн?сть ауд?ометр?? та спец?альних б?ох?м?чних тест?в. Л?кування п?д час ваг?тност? ?з п?сляпологовим наглядом за вродженими аномал?ями допоможе визначити майбутн? рекомендац?? щодо л?кування МРТБ при ваг?тност?.В оновлен?й настанов? 2018?року наведено окрему рекомендац?ю ?з застосування культурального досл?дження та м?кроскоп?? для мон?торингу бактер?олог?чно? реакц?? п?д час л?кування (в?дпов?дно доу розд?лу?5 щодо запитання PICO?7). Протягом останнього десятир?ччя проведено стандартизац?ю системи еп?дем?олог?чного нагляду за бактер?олог?чним статусом, л?карською ст?к?стю та результатами л?кування (12, 13). Систематичний мон?торинг виявлення небезпечних явищ п?д час та п?сля завершення л?кування було впроваджено у протитуберкульозн? програми нещодавно, ? його вдосконалення у багатьох кра?нах ще трива?. Загалом у св?т? об?рунтування впровадження мон?торингу переважно визнача?ться частим використанням нових або перепроф?льованих препарат?в у схемах л?кування МРТБ, подекуди у комб?нац?ях, щодо яких ? обмежений досв?д застосування. Лише невелика к?льк?сть програм на пост?йн?й та стандартизован?й основ? збира? дан? щодо небажаних явищ таким чином, щоб ?х можна було використовувати для над?йного пор?вняння ефекту м?ж схемами в одн?й або дек?лькох кра?нах. На противагу цьому, дан? щодо стандартних п?дход?в нагляду за л?карською ст?к?стю шляхом проведення пост?йного мон?торингу д?агностичних ТМЧ (зокрема з використанням секвенування) (55) та проведення щор?чного п?дсумовування результат?в л?кування за когортами пац??нт?в були опубл?кован? у нормативних документах ВООЗ вже багато рок?в тому (56). Пост?йна пропаганда б?льш широкого застосування ТМЧ для препарат?в, по яких ?снують над?йн? методи досл?дження, а також розвиток ?нших метод?в досл?дження для нов?ших л?карських засоб?в, зокрема використання секвенування, стануть важливим супутником рекомендац?й щодо л?кування у ц?й настанов?.П?дтримка пац??нт?вГРН наголошу? на важливост? надання п?дтримки пац??нтам для завершення призначеного л?кування. Високий р?вень усп?ху, досягнутий в обох п?дгрупах випробування Фази???? для деламан?ду, св?дчить про критичну важлив?сть забезпечення прихильност? до прийому препарат?в й утримання на ньому задля зменшення к?лькост? випадк?в невдач? л?кування та зведення до м?н?муму показник?в смертност?. Перед початком л?кування МРТБ ус? пац??нти належним чином мають бути проконсультован? та по?нформован? щодо можливост? брати участь у прийнятт? р?шень щодо свого л?кування. Дов?дков? матер?али для пац??нт?в мають в?дбивати нов? зм?ни для надання ?м в?дпов?дно? ?нформац?? щодо вар?ант?в л?кування, потенц?йних ризик?в та переваг. Соц?альна п?дтримка для створення прихильност? до л?кування ? дуже важливою в контекст? забезпечення пац??нт-ор??нтованого п?дходу до надання допомоги. Впровадження системи aDSM при будь-якому л?куванн? МРТБ ? стандартом догляду, який рекомендовано застосовувати для покращення раннього виявлення медикаментозних ускладнень, а також для отримання вичерпно? ?нформац?? щодо безпечного застосування препарат?в у глобальному сенс?. Сл?д також забезпечити р?вн?сть у питаннях охорони здоров’я, попереджуючи ситуац??, коли застосування схем ?з додатковими витратами для пац??нта та служб надання допомоги (наприклад, дорожч? л?карськ? засоби чи спец?ал?зован? послуги) порушують баланс р?вност? надання цих послуг на користь тих ос?б та служб, що мають кращ? ресурси, за рахунок б?льш марг?нал?зованих груп населення. Система охорони здоров’я ма? прагнути гарантувати доступ до л?кування в?дпов?дно до потреби та незалежно в?д р?вн?в доходу та соц?ального статусу.Розд?л?3.?Тривал?сть довгострокових схем л?кування мультирезистентного туберкульозуРекомендац??3.1.?Для пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах за б?льшост? випадк?в рекомендовано загальну тривал?сть л?кування протягом 18–20?м?сяц?в; тривал?сть л?кування можна вар?ювати в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на л?кування (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).3.2.?Для пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах у б?льшост? випадк?в п?сля визначення культурально? конверс?? рекомендована загальна тривал?сть л?кування становить 15–17?м?сяц?в; тривал?сть можна вар?ювати в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на л?кування (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).3.3.?Для пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах ?з застосуванням ам?кацину або стрептом?цину за б?льшост? випадк?в рекомендовано проведення ?нтенсивно? фази л?кування протягом 6–7?м?сяц?в; тривал?сть можна вар?ювати в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на л?кування (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).Об?рунтування та доказов? дан?Цей розд?л охоплю? схеми л?кування МРТБ б?льшо? тривалост?, н?ж короткостроков? схеми л?кування МРТБ протягом 9–12?м?сяц?в, розглянут? у розд?л??4. Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на три запитання PICO (в?дпов?дно до Додатоку?1):Запитання PICO?5 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Якою повинна бути загальна тривал?сть л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, для досягнення безпечного покращення результат?в л?кування – коротше чи довше двадцяти м?сяц?в?Запитання PICO?6 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Якою повинна бути м?н?мальна тривал?сть л?кування п?сля культурально? конверс?? у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, для отримання найкращих результат?в л?кування?Запитання PICO?4 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Чи безпечним ? покращення результат?в л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, при тривалост? ?нтенсивно? фази менше або б?льше восьми м?сяц?в?Дан? рекомендац?? оновлюють рекомендац?? настанови ВООЗ 2011?року (в?дпов?дно до ?Визначення основних терм?н?в? для пояснення терм?ну ??нтенсивна фаза?). У 2011?роц? для б?льшост? пац??нт?в з МРТБ було рекомендовано тривал?сть ?нтенсивно? фази л?кування у 8?м?сяц?в, а для пац??нт?в, як? ран?ше не проходили л?кування, – загальну тривал?сть л?кування протягом 20?м?сяц?в, проте ця рекомендац?я була умовною та зм?нюваною залежно в?д реакц?? пац??нта на л?кування.П?д час проведення МА??ДП 2018?року було проанал?зовано додаткову виб?рку, до яко? входили 13?104 пац??нти з 53 досл?джень, проведених у 40?кра?нах, щодо ризику неефективного л?кування та виникнення рецидиву пор?вняно з усп?хом, асоц?йованим ?з р?зною тривал?стю л?кування у наведених вище трьох рекомендац?ях. У пац??нт?в в?дстежували частоту виникнення рецидиву, ? вона була в?дносно малою. Дал? наведено три додатков? виб?рки ?ДП.Доказов? дан? щодо первинного анал?зу, використан? для запитання PICO?5 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к), було взято з додатково? виб?рки у 6356 пац??нт?в з 51 обсервац?йного досл?дження. За 6356 ?ДП, 5352 пац??нт?в проходили л?кування за ?ндив?дуал?зованими схемами л?кування МРТБ, а?1004 – за стандартизованими схемами. ?з загально? к?лькост? основних ?ДП у 13?104 пац??нт?в 6748 було виключено з наступних причин: втрата для подальшого спостереження (n=2261), смертельн? насл?дки (n=2043), в?дсутн?сть ?нформац?? щодо тривалост? л?кування (n=230), к?льк?сть ймов?рно ефективних препарат?в була менше п’яти або менше чотирьох плюс п?разинам?д (n=2072), тривал?сть л?кування була менше 6?м?сяц?в (n=52), тривал?сть л?кування була понад 36?м?сяц?в (n=90).Доказов? дан?, використан? для запитання PICO?6 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к), було взято з додатково? виб?рки у 4175 пац??нт?в з 39 обсервац?йних досл?джень. Ус? з 4175 пац??нт?в, кр?м 3, були на ?ндив?дуал?зованих схемах. З основного набору даних було виключено 8929 запис?в з наступних причин: втрата для подальшого спостереження (n=2261), смертельн? насл?дки (n=2043), в?дсутн?сть ?нформац?? щодо тривалост? л?кування (n=230), в?дсутн?сть ?нформац?? щодо культурального досл?дження (n=1945), негативний результат культурального досл?дження (n=754), в?дсутн?сть у пац??нта конверс?? культури (n=426), к?льк?сть ймов?рно ефективних препарат?в була менше п’яти або менше чотирьох плюс п?разинам?д (n=1215), тривал?сть л?кування була менше 6?м?сяц?в (n=4), тривал?сть л?кування була понад 36?м?сяц?в (n=49), конверс?я культури п?сля л?кування (n=2).Для в?дпов?д? на запитання PICO?4 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к) необх?дно було проанал?зувати р?зну тривал?сть ?нтенсивно? фази л?кування. Для первинного анал?зу використано додаткову виб?рку у 3750 пац??нт?в з 42 обсервац?йних досл?джень; з них 2720 пац??нт?в проходили л?кування МРТБ за ?ндив?дуал?зованими схемами, а 1030 – за стандартизованими. ?з загально? к?лькост? основних ?ДП у 13?104 пац??нт?в 9354 було виключено з наступних причин: втрата для подальшого спостереження (n=2261), смертельн? насл?дки (n=2043), не отримували ?н’?кц?йну форму (n=1094), в?дсутн?сть ?нформац?? щодо тривалост? ?н’?кц?йно? фази л?кування (n=2341), к?льк?сть ймов?рно ефективних препарат?в була менше п’яти або менше чотирьох плюс п?разинам?д (n=1450), тривал?сть ?н’?кц?йно? фази була понад 20?м?сяц?в (n=165). Зауваження щодо п?дгрупМР/Риф-ТБ окремо або з додатковою резистентн?стю. П?д час проведення анал?зу для трьох запитань PICO у цьому розд?л? не виявлено загальних даних щодо невдач? л?кування або виникнення рецидив?в п?д час пор?вняння пац??нт?в з МРТБ за наявност? або в?дсутност? додатково? резистентност? до препарат?в другого ряду, зокрема ТБ-ШМР. Для пац??нт?в з?резистентн?стю до ам?кацину та стрептом?цину рекомендац?я 3.3 не застосову?ться. Тривал?сть л?кування може становити понад 20?м?сяц?в у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ ?з додатковою резистентн?стю, залежно в?д кл?н?чно? реакц?? на л?кування.Пац??нти на схемах без ам?кацину/стрептом?цину. Для пац??нт?в на схемах, що не м?стять ?н’?кц?йних препарат?в у ?нтенсивн?й фаз?, рекомендац?я?3.3 не застосову?ться, а тривал?сть л?кування визнача?ться за рекомендац?ями щодо загально? тривалост? та пер?оду п?сля визначення культурально? конверс?? (наприклад, рекомендац???3.1 та 3.2). За прогнозами, у майбутньому такий п?дх?д застосовуватиметься до все б?льшо? к?лькост? пац??нт?в, як? проходитимуть л?кування лише за пероральними схемами. За даними метаанал?зу, на основ? якого сформульовано рекомендац?ю 3.3, якщо бедакв?л?н або ?нш? препарати (наприклад, л?незол?д, деламан?д) застосовують лише на початковому етап? л?кування, цей пер?од не ? тотожн?м ??нтенсивн?й фаз??, якщо не призначено супутн?й ?н’?кц?йний препарат.Особи з розповсюдженим ТБ. Тривал?сть л?кування п?сля визначення культурально? конверс?? може бути модиф?кована в?дпов?дно до реакц?? пац??нта на терап?ю (наприклад, культуральна конверс?я до другого м?сяця л?кування) та ?нших фактор?в ризику невдач? л?кування або виникнення рецидиву. Це необх?дно враховувати при л?куванн? пац??нт?в з розповсюдженим ТБ.Д?ти. Дан? рекомендац?? також стосуються л?кування д?тей. Призначення ам?кацину або стрептом?цину у д?тей сл?д використовувати лише як крайню м?ру, коли в?дсутн? ?нш? вар?анти л?кування, тестування п?дтверджу? чутлив?сть та ? можлив?сть проведення мон?торингу ототоксичност? й нефротоксичност?. Враховуючи, що у пед?атричн?й в?ков?й груп? б?льш?сть пац??нт?в можуть бути д?агностован? лише кл?н?чно або мати позалегеневу форму захворювання, тривал?сть л?кування переважно визнача?ться рекомендац??ю?3.1 залежно в?д реакц?? на л?кування. Для д?тей з нетяжкою формою захворювання можна розглянути скорочення загально? тривалост? л?кування до 18?м?сяц?в (в?дпов?дно до ?Визначення основних терм?н?в? щодо ступеня тяжкост? захворювання).Ваг?тн? ж?нки. Через потенц?альний ризик виникнення тератогенного ефекту ?н’?кц?йн? препарати зазвичай протипоказан? ваг?тним ж?нкам, ?, таким чином, рекомендац?я?3.3 ? неактуальною для ц??? п?дгрупи.Позалегеневий ТБ та негативним за культурою ТБ. Позалегеневий МР/Риф-ТБ зазвичай п?дда?ться л?куванню ?з застосуванням под?бно? комб?нац?? препарат?в та тривалост?, як ? для л?кування ТБ легень (в?дпов?дно до Розд?лу?2 щодо специф?чних препарат?в для л?кування туберкульозного мен?нг?ту). Особам ?з негативним за культурою ТБ може знадобитись ?нша тривал?сть л?кування, тому рекомендац?я?3.2 ? неактуальною для ц??? групи пац??нт?в. У таких випадках рекомендовано загальну тривал?сть л?кування 18–20?м?сяц?в ?з проведенням мон?торингу щодо ефективност? л?кування не за результатами бактер?олог?чного досл?дження, а за ?ншими кл?н?чними показниками. Отримання негативного результату культурального досл?дження може бути насл?дком не ?стинно негативних показник?в мокротиння, а неналежним чином проведеного досл?дження, що наголошу? на важливост? над?йного забезпечення якост? надання лабораторних послуг.Впровадження рекомендац?йДо пац??нт?в з позитивними результатами культурального досл?дження на початку л?кування, що приймають ам?кацин або стрептом?цин, застосовують вс? три рекомендац??. Для пац??нт?в виключно на пероральних схемах л?кування МРТБ тривал?сть л?кування визнача?ться за рекомендац?ями щодо загально? тривалост? та пер?оду п?сля визначення культурально? конверс?? (рекомендац???3.1 та 3.2 в?дпов?дно). Щодо загально? тривалост? л?кування пац??нт?в ?з негативними результатами бактер?олог?чного досл?дження та пац??нт?в з б?льш?стю форм позалегеневого ТБ застосовують лише рекомендац?ю?3.1.Нац?ональн? протитуберкульозн? програми можуть самост?йно вир?шувати, що практичн?ше застосовувати для належного проведення мон?торингу загально? реал?зац?? програми: ф?ксовану тривал?сть ?нтенсивно? фази (наприклад, 6?м?сяц?в), загальну тривал?сть л?кування (наприклад, 20?м?сяц?в) або пер?од п?сля визначення культурально? конверс?? (наприклад, 16?м?сяц?в). Зг?дно умовних рекомендац?й, у певних ситуац?я? (наприклад, тривалий позитивний статус мокротиння) може виникнути потреба у подовженн? ?нтенсивно? фази. У випадку виникнення токсичност?, асоц?йовано? з ?н’?кц?йним препаратом, виника? потреба у перегляд? схеми, а фаза продовження ма? починатися з в?дкориговано? схеми л?кування. Схеми, як? ?стотно в?др?зняються в?д рекомендованих за складом та тривал?стю застосування (наприклад, 9-м?сячна схема, що склада?ться з препарат?в груп?А та В; також в?дпов?дно до Розд?л?4), можна розглядати в умовах операц?йного досл?дження.Застосування бедакв?л?ну та деламан?ду протягом 6?м?сяц?в, що зазвичай рекомендовано даною настановою, показу?, як дан? л?карськ? засоби використовувались зг?дно до б?льшост? перев?рених даних про пац??нт?в, що в?дпов?да? рекомендац?ям, як? виробники подали до регуляторних орган?в (57–59). Призначення поза межами рекомендовано? тривалост? застосування вир?шу?ться програмою у кожному окремому випадку ? вважа?ться застосуванням поза межами показань (48). Важливо пам’ятати, що на в?дм?ну в?д бедакв?л?ну та деламан?ду, деяк? ?нш? препарати, як? входять до схем л?кування МРТБ (наприклад, фторх?нолони, клофазим?н), використовуються за межами свого основного призначення, а рекомендований терм?н застосування у схемах л?кування МРТБ часто ? набагато тривал?шим, н?ж запропоновано при основному призначенн?. ?нш? препарати можуть потребувати коротшо? тривалост? застосування, оск?льки тривале призначення пов’язано ?з виникненням токсичност? (особливо це стосу?ться л?незол?ду).В деяких кра?нах в?дзначено труднощ?, пов’язан? ?з впровадженням та забезпеченням якост? культурального досл?дження мокротиння, що вплива? на дану рекомендац?ю, оск?льки вона поклада?ться на доступн?сть такого досл?дження. Ефективн?сть м?кроскоп?? та пос?ву також залежить в?д якост? зразку мокротиння, тож для отримання вал?дного результату культурального досл?дження необх?дно прид?ляти особливу увагу отриманню належних зразк?в та транспортуванню ?х до лаборатор?? в?дпов?дно до стандартних процедур з п?дтримки житт?здатност? м?кобактер?? ТБ.Для п?двищення ймов?рност? усп?ху л?кування важливим ? запоб?гання перериванням л?кування. Для покращення утримання на л?куванн? може знадобитися впровадження заход?в з посилення прихильност? пац??нта до л?кування шляхом надання допомоги у в?дв?данн? заклад?в охорони здоров’я, в?зит?в медичних прац?вник?в до м?сця проживання пац??нта або за допомогою цифрових технолог?й для щоденного сп?лкування (29). Пац??нти, що отримують препарати в ?н’?кц?йн?й форм?, потребують щоденно? квал?ф?ковано? допомоги медичного прац?вника, або нав?ть госп?тал?зац?? на перш? м?сяц?, для виконання внутр?шньом’язових ?н’?кц?й.Мон?торинг та оц?нюванняУ пац??нт?в на довгострокових схемах л?кування МРТБ сл?д проводити мон?торинг щодо безпечност?, ефективност? або неефективност? л?кування, використовуючи над?йн? кл?н?чн? та лабораторн? досл?дження (7, 11). Мон?торинг реакц?? на л?кування та виникнення токсичност? сл?д проводити за допомогою регулярного опитування, медичного огляду, рад?ограф?чного обстеження грудно? кл?тки, проведення спец?альних досл?джень, зокрема ауд?ометр??, тест?в щодо гостроти зору, електрокард?ограф?? та лабораторного мон?торингу. Використання м?кроскоп?? мокротиння або культурального досл?дження для визначення конверс?? бактер?олог?чного статусу ? важливим способом оц?нювання реакц??; зазвичай, у б?льшост? пац??нт?в конверс?я до негативного результату в?дбува?ться протягом перших дек?лькох м?сяц?в л?кування. Збереження позитивного статусу мокротиння п?сля цього пер?оду або наприк?нц? ?нтенсивно? фази л?кування ?з застосуванням ?н’?кц?йних препарат?в ? фактором для перегляду схеми та ефективност? ТМЧ.Останн?м часом було проведено певну стандартизац?ю системи еп?дем?олог?чного нагляду за бактер?олог?чним статусом, л?карською ст?йк?стю та результатами л?кування (12). Натом?сть, необх?дно посилювати систематичний мон?торинг щодо виникнення небажаних явищ протягом л?кування та п?сля його завершення у б?льшост? протитуберкульозних програм, враховуючи в?дносну новизну впровадження активного фармаконагляду у нац?ональних протитуберкульозних програмах. У контекст? ц??? рекомендац??, важливим ? проведення мон?торингу втрати слуху та функц?? нирок, особливо при застосуванн? ам?ногл?козид?в. Впровадження системи aDSM об?рунтовано п?двищенням р?вня застосування в усьому св?т? комб?нац?й нових препарат?в або препарат?в з? зм?неним призначенням у схемах л?кування МРТБ. Р?вень токсичност? певних препарат?в може п?двищуватись ?з тривал?стю використання (наприклад, ушкодження нервово? системи при застосуванн? л?незол?ду), що може обмежувати тривал?сть ?х застосування, а ?нколи призводити до повного припинення л?кування. Для захисту ?нтерес?в кожного окремого пац??нта та формування фундаменту для перегляду локальних ? глобальних стратег?й наполегливо рекомендовано проводити ретельне збирання точних даних щодо ключових зм?нних на р?вн? окремих випадк?в з використанням електронного ре?стру (60).Розд?л?4.?Застосування стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування мультирезистентного туберкульозуРекомендац?я4.1.?Пац??нтам з МР/Риф-ТБ, як? ран?ше не проходили курс л?кування довше одного м?сяця ?з застосуванням препарат?в другого ряду, що використовують у короткострокових схемах л?кування МРТБ, або в яких було виключено резистентн?сть до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду, зам?сть довгострокових схем можна призначати короткостроков? схеми л?кування МРТБ тривал?стю 9–12?м?сяц?в (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних).Об?рунтування та доказов? дан?Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на одне запитання PICO (в?дпов?дно доу Додатку?1).Запитання PICO?1 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Чи застосування короткостроково? схеми л?кування (9–12?м?сяц?в) у пац??нт?в з?МР/Риф-ТБ п?двищить ймов?рн?сть покращення результат?в л?кування пор?вняно ?з застосуванням довгостроково? схеми, рекомендованим у попередн?х настановах ВООЗ?Зац?кавлен?сть у скороченн? тривалост? л?кування МРТБ останн?м часом призвела до призначення короткострокових схем л?кування пац??нтам як у програмних, так ? в досл?дницьких умовах (61–66). В умовах призначення таких схем ретельно в?д?браним пац??нтам з МРТБ, як? ран?ше не отримували препарати другого ряду ? не мають резистентних до них штам?в, в?дзначено безрецидивне одужання у понад 85% випадк?в нав?ть при впровадженн? у програмних умовах. Спираючись на дан? обсервац?йних досл?джень ?з застосування короткострокових схем у р?зних кра?нах Аз?? та Африки, у 2016?роц? ВООЗ було рекомендовано застосування стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування МРТБ для певних пац??нт?в, що п?дходять за параметрами в?дбору (6). На той час ГРН було проведено оц?нювання доказових даних ? сформульовано рекомендац?? ?з застосуванням методу GRADE та наданням ?м умовного статусу через низький р?вень достов?рност? даних. Станом на к?нець 2017?року, у 62 кра?нах було впроваджено короткостроков? схеми л?кування МРТБ; близько 10?000 пац??нт?в розпочали л?кування за короткостроковими схемами вже того ж року (41).60382159314815 00 У жовтн? 2017?року пров?дн? досл?дники випробування STREAM надали попередн? результати досл?дження п?д час проведення 48-? Всесв?тньо? конференц?? з охорони легеневого здоров’я (62). Перша стад?я випробування STREAM була трифазним багатоцентровим м?жнародним пор?внювальним в?дкритим РКД ?з застосуванням стандартизовано? схеми л?кування МРТБ тривал?стю 9–11?м?сяц?в пор?вняно з довгостроковими схемами не меншо? ефективност?, рекомендованими настановою ВООЗ 2011?року. До випробування було залучено пац??нт?в з липня 2012?року по червень 2015?року в?Еф?оп??, Монгол??, П?вденн?й Африц? та В’?тнам?: до популяц?? з призначеним л?куванням (ITT) ув?йшли 424 особи (n=282 у досл?джуван?й груп?; n=142 у контрольн?й груп?), до модиф?ковано? популяц?? ?TT – 369 ос?б (n=245 у досл?джуван?й груп?; n=124 у контрольн?й груп?). Дан? щодо призначення л?кування не були прихованими для учасник?в, надавач?в послуг або менеджер?в даних. Будь-як? тестування у м?сцевих та референс-лаборатор?ях, зокрема проведення м?кроб?олог?чних тест?в, для визначення результат?в л?кування проводили за ?сл?пим? методом. Ауд?ометр?ю проводили т?льки в одному м?сц?. З появою попередн?х даних досл?дження було проведено публ?чне обговорення щодо продовження застосування схем у програмних умовах, зокрема в ЛЖВ, серед яких показники смертност? у досл?джуван?й груп? були вищими, н?ж у контрольн?й. На основ? попередн?х результат?в ВООЗ було видано оф?ц?йний зв?т ?з рекомендац??ю щодо продовження застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ поки п?зн?ше, протягом року, не буде оновлено настанову з л?кування МРТБ (67). Ф?нальн? результати випробування STREAM були довгооч?куваними, оск?льки вони надали додаткову ?нформац?ю щодо ефективност? та безпеки застосування короткострокових схем. Оч?кувалось, що ц? дан? покращать достов?рн?сть оц?нювання (наприклад, як?сть доказових даних). У липн? 2018?року ф?нальн? результати випробування STREAM було над?слано до ВООЗ. При проведенн? анал?зу цих даних було виявлено головне спостереження: при застосуванн? як короткострокових, так ? контрольних схем було в?дзначено високий р?вень усп?ху л?кування, нав?ть якщо позитивн? результати були дещо вищими при застосуванн? контрольно? схеми (78,8 пор?вняно з 79,8% у модиф?кованих популяц?ях ?TT). Зг?дно визначення у протокол? випробування, верхня межа Д? не досягла 10% п?сля коригування, що св?дчить про не меншу ефективн?сть застосування короткостроково? схеми.У лютому 2018?року ВООЗ було опубл?ковано загальний запит до нац?ональних орган?в влади та техн?чних установ щодо надання ?ДП ?з застосування як короткострокових, так ? довгострокових схем л?кування МРТБ, для отримання додаткових даних та оновлення настанови 2018?року (46). За результатами цього запиту було з?брано зведен? ?ДП щодо л?кування МР/Риф-ТБ ?з застосуванням стандартизованих короткострокових схем у пер?од з 2005 по 2017?роки, отриман? за даними обсервац?йних досл?джень або програм боротьби з ТБ у 15 кра?нах (Бангладеш, Бен?н, Бурк?на-Фасо, Бурунд?, Камерун, Кот-д’?вуар, Центральноафриканська Республ?ка, Демократична Республ?ка Конго, Есват?н?, Киргизстан, Н?гер, Руанда, Таджикистан, П?вденна Африка та Узбекистан). До основного огляду ув?йшло 2625 запис?в ?з досл?дження короткострокових схем та 2717 запис?в з 39?досл?джень пац??нт?в на довгострокових схемах л?кування МРТБ з окремих ?ДП, що використовували для надання в?дпов?дей на запитання PICO?2–7 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к). При проведенн? загального огляду даних було виявлено aOR, що становило 2,0 для невдач? л?кування або виникнення рецидиву при застосуванн? короткостроково? схеми пор?вняно з довгостроковою схемою та 1,2 – для показник?в смертност?. Ц? результати було певною м?рою в?дображено в ус?х проведених досл?дженнях п?дгруп: пац??нти, в яких до складу довгостроково? схеми входили бедакв?л?н, л?незол?д або деламан?д (невдача/рецидив – aOR=9,1; смертн?сть – aOR=1,4); пац??нти-ЛЖВ (2,1; 1,0); пац??нти з резистентн?стю до п?разинам?ду та чутлив?стю до фторх?нолону (10,7; 0,3); пац??нти з резистентн?стю до ет?онам?ду та чутлив?стю до фторх?нолону (3,9; 1,5); пац??нти з розповсюдженим захворюванням (1,2; 1,0). В ус?х п?дгрупах показники прихильност? до л?кування були вищими при застосуванн? короткостроково?, н?ж довгостроково? схеми (р?зниця показник?в була статистично значущою), що ймов?рно було прямим насл?дком скорочення тривалост? л?кування. Дан? щодо прямого пор?вняння короткостроково? схеми з повн?стю пероральною довгостроковою схемою все ще обмежен?, оск?льки дотепер довгостроков? схеми, що складалися переважно з препарат?в груп?А та В, застосовували лише в тих пац??нт?в, в яких використання короткостроково? схеми було неможливим. Дан? щодо короткострокових схем, в яких ?н’?кц?йний препарат було б зм?нено на бедакв?л?н, на момент п?дготовки оновлення настанови ВООЗ 2018?року були в?дсутн?ми.Зауваження щодо п?дгрупУ 2016?роц? ВООЗ було вперше видано рекомендац?? щодо застосування короткострокових схем л?кування МРТБ, проте вони вимагали певних критер??в включення (6). Попередн? л?кування ?з застосуванням препарат?в другого ряду довше одного м?сяця, резистентн?сть до препарат?в у схем?, наявн?сть позалегеневого захворювання та ваг?тн?сть були критер?ями виключення. Надання ц??? рекомендац?? передбачало, що пац??нти перед початком л?кування повинн? бути протестован? in vitro на резистентн?сть принаймн? до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йного препарату, який планували до застосування у ц?й схем?. За деяких умов, у пац??нт?в без лабораторного п?дтвердження чутливост?, але в яких була дуже малою ймов?рн?сть наявност? резистентних штам?в – за даними кл?н?чних обстежень або нещодавнього репрезентативного еп?дем?олог?чного нашляду, також вважали прийнятним застосування короткострокових схем л?кування МРТБ.За оглядом доказових даних, проведеним для перегляду настанови 2018?року, в?дзначено г?рш? результати л?кування у пац??нт?в з лабораторно п?дтвердженою резистентн?стю до п?разинам?ду та ет?онам?ду/прот?онам?ду пор?вняно з пац??нтами, що не мали додатково? резистентност?. Таким чином, рекомендац?? 2018?року п?дтверджують важлив?сть виключення резистентност? до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду перед розглядом застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ. ?нш? тестування, а?саме – ТМЧ до п?разинам?ду та визначення резистентност? до ?зон?азиду за методом генотипування, також ? важливими, ? за можливост? мають бути проведен?.Р?шення про початок л?кування нещодавно виявлених пац??нт?в, як? не мають жодно? з наведених нижче характеристик, ?з застосуванням стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування МРТБ ма? враховувати уподобання пац??нта та кл?н?чн? показання (також в?дпов?дно до рисунку?4.1):резистентн?сть до препарату або наявн?сть прогнозовано? неефективност? його застосування у короткостроков?й схем? л?кування МРТБ (кр?м резистентност? до ?зон?азиду);експозиц?я до одного або дек?лькох препарат?в другого ряду у схем? довше 1?м?сяця (якщо не п?дтверджено чутлив?сть до цих препарат?в другого ряду);непереносн?сть будь-якого препарату у склад? короткостроково? схеми л?кування МРТБ або ризик виникнення токсичност? внасл?док застосування препарату у короткостроков?й схем? (наприклад, вза?мод?я препарат?в);ваг?тн?сть;дисем?нований ТБ, туберкульозний мен?нг?т або ТБ ЦНС;будь-яке позалегеневе захворювання у пац??нт?в з В?Л.Нижче наведено рекомендац?? щодо окремих п?дгруп, вид?лен? ГРН на основ? наявних доказових даних.ЛЖВ. Третина учасник?в випробування STREAM мали В?Л-позитивний статус, проте ?х участь не обмежували за показником к?лькост? кл?тин CD4. Серед 151 учасника з В?Л у двох м?сцях проведення випробування у П?вденн?й Африц? в?дзначено 19 ?з 24 смертельних випадк?в. Причина п?двищення показник?в смертност? у досл?джуван?й груп? серед ЛЖВ залиша?ться невизначеною, але може бути кл?н?чно значущою ознакою. П?д час проведення детального оц?нювання експертною ком?с??ю причин смерт? 33 учасник?в досл?дження (9 з них мали В?Л-негативний статус), що померли п?д час л?кування або спостереження, не виявлено жодних ознак того, що застосування короткостроково? схеми пов’язано ?з завданням додатково? шкоди у ЛЖВ через к?льк?сть таблеток для прийому, низький р?вень прихильност? до л?кування або вза?мод?ю ПТП з антиретров?русними препаратами. У МА??ДП щодо застосування короткострокових схем серед ЛЖВ (90% з них знаходились на АРТ) ймов?рн?сть недотримання режиму л?кування та смертельного насл?дку були под?бними до показник?в у В?Л-негативних пац??нт?в. У ЛЖВ можна застосовувати короткострокову схему разом з? сво?часним початком АРТ в?дпов?дно до настанови ВООЗ, ?з проведенням ретельного мон?торингу щодо ефективност? АРТ та виникнення поб?чних реакц?й. ЛЖВ, що отримують короткострокову схему, можуть потребувати препарат?в для проф?лактики опортун?стичних ?нфекц?й, а також п?дтримки щодо прихильност? до л?кування, пост?йного мон?торингу та спостереження в ход? надання стандартно? допомоги при л?куванн? В?Л.Прим?тка.?*Оптимальним ? проведення тестування штам?в пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на резистентн?сть до фторх?нолон?в та ?нших компонент?в схеми, незважаючи на запропонований тип схеми л?кування МРТБ.Рисунок?4.1.?Критер?? для прийняття р?шення щодо застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБРиф-ТБ без МРТБ. У випробуванн? STREAM лише 5,8% учасник?в досл?джувано? групи мали чутлив?сть до ?зон?азиду. В ус?х пац??нт?в, як у?д?тей, так ? у дорослих, з Риф-ТБ, в яких не п?дтверджено резистентн?сть до ?зон?азиду, можна застосовувати короткострокову схему л?кування МРТБ в?дпов?дно до загальних умов ?? призначення.Додаткова резистентн?сть до ?зон?азиду та рифамп?цину. П?д час проведення випробування STREAM в?дзначено ефективн?сть застосування схеми у пац??нт?в без резистентност? до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду. Дан? випробування STREAM показали високий нескоригований ризик виникнення культурально? реверс??, рецидиву або в?дсутност? конверс?? у пац??нт?в ?з базовою резистентн?стю до п?разинам?ду та ет?онам?ду (хоча ц? дан? не ? статистично значущими та не мають широкого Д?). МА??ДП також показав високий ризик невдач? л?кування та виникнення рецидиву у пац??нт?в з? штамами, резистентними до п?разинам?ду та ет?онам?ду/прот?онам?ду, пор?вняно з?чутливими штамами. Для пац??нт?в, ?нф?кованих штамами з лабораторно п?дтвердженою резистентн?стю до складових короткостроково? схеми л?кування МРТБ, або за наявност? вагомих п?дстав щодо прогнозовано? неефективност? цих схем (наприклад, контакт пац??нта ?з особою, що ма? задокументовану резистентн?сть) не сл?д застосовувати короткостроков? схеми. За в?дсутност? результат?в тестування для складових схеми в?окремого пац??нта репрезентативн? дан? щодо загально? поширеност? резистентност? у визначен?й популяц?? можуть допомогти у прийнятт? р?шення щодо можливост? використання короткостроково? схеми. Також рекомендованим ? призначення альтернативних схем л?кування у рег?онах з?високою поширен?стю резистентност? до п?разинам?ду або ет?онам?ду. Така невизначен?сть ? одн??ю з причин, через як? рекомендац?? щодо короткострокових схем залишаються умовними. За даними огляду досл?джень, в?дзначено б?льш високий ризик переривання л?кування п?д час застосування довгостроково? схеми, н?ж короткостроково?, що наголошу? на важливост? дотримання рекомендац?? з надання п?дтримки пац??нтам для завершення л?кування за довгостроковими схемами, тим самим п?двищуючи ймов?рн?сть безрецидивного одужання (в?дпов?дно доу Розд?лу?2 та 3).Д?ти. З випробування STREAM було виключено д?тей, проте 78?пац??нт?в в?ком ≤18?рок?в ув?йшли до МА??ДП 2018?року щодо застосування короткострокових схем. Вплив короткостроково? схеми на результати л?кування у д?тей та п?дл?тк?в було важко визначити через малу к?льк?сть даних по кожному результату л?кування. Хоча нема? в?рог?дно? б?олог?чно? причини вважати, що ц? схеми ? менш ефективними у д?тей або ?х переносн?сть ? г?ршою, н?ж у дорослих, наявн?сть додаткових даних ?з застосування короткострокових схем у д?тей була б корисною. Уникнення застосування ?н’?кц?йно-вм?сних схем ? особливо актуальним для д?тей, зокрема наймолодшого в?ку, зважаючи на можливу втрату слуху, що негативно вплине на розвиток дитини. Використання ?н’?кц?йних препарат?в у д?тей ма? супроводжуватися проведенням регулярно? ауд?ометр??. Проте для д?тей з легеневим МР/Риф-ТБ рекомендованим ? застосування короткострокових схем л?кування МРТБ за тими самими критер?ями л?кування, що й у дорослих.Ваг?тн? ж?нки. У випробуванн? STREAM ваг?тн?сть була критер??м виключення. Застосування двох компонент?в короткострокових схем л?кування МРТБ – ?н’?кц?йного препарату та ет?онам?ду (або прот?онам?ду) – зазвичай протипоказано при ваг?тност?. Виключення цих препарат?в з короткостроково? схеми л?кування МРТБ може поставити п?д загрозу ?? ефективн?сть. Таким чином, у ваг?тних ж?нок рекомендовано застосовувати ?ндив?дуал?зован? довгостроков? схеми, що складаються з чотирьох або б?льше ефективних препарат?в з нижчим ризиком виникнення тератогенного ефекту.Винятково позалегеневе захворювання. Результати випробування STREAM були обмежен? пац??нтами ?з легеневою локал?зац??ю, ?х не можна екстраполювати на вс? окрем? форми позалегеневого захворювання. Рекомендовано уникати призначення короткострокових схем у пац??нт?в з дисем?нованим ТБ або туберкульозним мен?нг?том, що також стосу?ться ЛЖВ ?з позалегеневим захворюванням.Особи з цукровим д?абетом. Дан? щодо застосування короткостроково? схеми в ос?б ?з цукровим д?абетом в?дсутн?. Для пац??нт?в з цукровим д?абетом рекомендовано використовувати т? сам? критер?? щодо застосування короткострокових схем л?кування МРТБ, що й для ?нших пац??нт?в.Впровадження рекомендац?йЗастосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ широко в?домо у фтиз?атричн?й практиц?. Два десятир?ччя тому у Бангладеш? в?дзначено перш? спроби щодо поступового скорочення тривалост? схеми, застосування яко? набуло широкого впровадження останн?м часом: загальна тривал?сть л?кування становить 9?м?сяц?в, у 4-м?сячн?й ?нтенсивн?й фаз? застосовують 7?препарат?в, а дал?, у 5-м?сячн?й фаз? продовження, – 4?препарати (63). Таку схему, з деякими вар?ац?ями, було усп?шно впроваджено в умовах обмежених ресурс?в, переважно у кра?нах Африки, але також ?? застосовували в кра?нах з?високою поширен?стю МРТБ (наприклад, у Киргизстан?, Таджикистан?, Узбекистан?). Саме таку схему (4–6Km-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E) було протестовано у перш?й стад?? випробування STREAM, до яко? пац??нт?в залучали з 2012 по 2015?роки. У 2016?роц? ВООЗ було рекомендовано застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ на основ? конкретних критер??в включення/виключення; з того часу дек?лька кра?н впровадили цю схему. Враховуючи переважно стандартизований склад та тривал?сть, впровадження схеми було в?дносно легко реал?зувати.Для досягнення високих показник?в вил?ковуваност?, як в отриманих у випробуванн? STREAM, необх?дно докласти максимальних зусиль для попередження виникнення додатково? резистентност? шляхом проведення ретельного в?дбору пац??нт?в та надання ?м ефективно? п?дтримки для забезпечення належно? прихильност? до л?кування. Важливо проводити у пац??нт?в тестування на чутлив?сть або резистентн?сть до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду, як? планують до використання, ще до початку застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ. Пац??нт?в з? штамами, резистентними до будь-яко? з двох груп препарат?в, сл?д переводити на л?кування МРТБ ?з застосуванням довгостроково? схеми. Якщо проведення тестування на чутлив?сть чи резистентн?сть до п?разинам?ду або ?нших використовуваних у схем? препарат?в ? можливим, дуже важливо проводити його перед початком л?кування.Доступн?сть над?йних ? швидких тест?в для виявлення резистентност? до ?зон?азиду, фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в допомага? визначити протягом дек?лькох дн?в, в яких пац??нт?в ? можливим застосування короткострокових схем л?кування МРТБ або як? модиф?кац?? необх?дно внести до довгострокових схем л?кування МРТБ, залежно в?д виявлено? резистентност?. У пац??нт?в з п?дтвердженим МР/Риф-ТБ може бути використане досл?дження MTBDRsl як початковий тест, радше н?ж культуральне досл?дження або ТМЧ за методом фенотипування, для виявлення резистентност? до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду (умовна рекомендац?я, низька та середня як?сть доказових даних для прямого тестування мокротиння) (32). Це стосу?ться тестування як д?тей, так ? дорослих. Тод? як мутац??, що спричинюють резистентн?сть до фторх?нолон?в, виявлен? досл?дженням MTBDRsl, високо корелюють ?з фенотиповою резистентн?стю до офлоксацину та левофлоксацину, кореляц?я з мокс?флоксацином та гат?флоксацином ? менш вираженою, а включення мокс?флоксацину до схеми л?кування МРТБ краще визначати за результатами проведення ТМЧ за методом фенотипування (цей метод також сл?д застосовувати для гат?флоксацину у випадку появи у майбутньому препарату з гарантованою як?стю). Якщо лабораторне проведення ТМЧ до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в недоступне, л?кар? та менеджери програм з л?кування ТБ подекуди мають приймати р?шення на основ? ймов?рно? резистентност? до цих л?карських засоб?в, враховуючи кл?н?чну ?стор?ю пац??нта та нещодавн? репрезентативн? дан? еп?дем?олог?чного нагляду. За допомогою швидкого анал?зу MTBDRplus можна визначити наявн?сть обох мутац?й inhA та katG; у цьому випадку як ?зон?азид, так ? ет?онам?д, ймов?рно, будуть неефективними, що ? протипоказанням для призначення короткострокових схем. Оск?льки швидк? ТМЧ доступн? не для вс?х препарат?в, що використовують у короткострокових схемах (наприклад, при застосуванн? п?разинам?ду доводиться покладатися на тестування за методом фенотипування), то короткострокову схему можна розпочинати у пер?од оч?кування результат?в, а пот?м, якщо буде виявлено додаткову резистентн?сть, пац??нта можна перевести на довгострокову схему.Наявн? зараз доказов? дан? щодо ефективност? та безпеки призначення короткостроково? схеми л?кування МРТБ отриман? як з м?сць випробувань, так ? з обсервац?йних досл?джень, де л?кування проводили за довол? стандартизованих умов ?з в?дносно незначними вар?ац?ями щодо складу схем та тривалост? ?х застосування. Рекомендац?ю щодо застосування короткостроково? схеми л?кування МРТБ наведено за умови, що ?? склад ? тривал?сть ? под?бними до використаних у цих досл?дженнях. Через це ?? важко впровадити у кра?нах, в яких ? неможливою закуп?вля одного або дек?лькох компонент?в схеми. Зам?на препарат?в ? подовження/скорочення тривалост? ?х застосування припуска?ться лише у межах застосованих у досл?дженн? параметр?в (наприклад, гат?флоксацин зам?нено на мокс?флоксацин; прот?онам?д зам?нено на ет?онам?д; ?нтенсивну фазу подовжено до 6?м?сяц?в за умови в?дсутност? конверс?? мокротиння). Даних щодо вар?ант?в короткостроково? схеми, в як?й ?н’?кц?йний препарат було б зам?нено на бедакв?л?н, на момент п?дготовки оновлення рекомендац?й 2018?року у ВООЗ не пов?домлено. Схеми, як? ?стотно в?др?зняються за рекомендованим складом ? тривал?стю (наприклад, застосування стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування МРТБ протягом 9–12?м?сяц?в, у як?й ?н’?кц?йний препарат зам?нено на бедакв?л?н), можна випробувати в умовах операц?йного досл?дження.На сьогодн? не ?сну? л?карських форм гат?флоксацину гарантовано? якост?. У деяких кра?нах можуть виникнути труднощ? при закуп?вл? двох основних препарат?в схеми: клофазим?ну та ?зон?азиду у стандартн?й доз?. Кр?м того, в?дсутн? л?карськ? форми клофазим?ну для д?тей молодшого в?ку, а розд?л капсули на менш? дози ? неможливим, що створю? неточн?сть дозування для д?тей. Нов? таблетки клофазим?ну з под?лкою у доз? 50 та 100?мг мають спростити дозування як у дорослих, так ? у д?тей (в?дпов?дно до Додатоку?2). Останн?м часом, враховуючи глобальний деф?цит гат?флоксацину гарантовано? якост?, у випробуванн? STREAM, обсервац?йних досл?дженнях та програмах л?кування ТБ було зам?нено цей препарат на мокс?флоксацин у високих дозах. Це призвело до п?двищення загально? вартост? схеми, причому варт?сть мокс?флоксацину зазвичай склада? б?льше половини загально? вартост? препарат?в, нав?ть за умови нещодавнього зниження ц?ни через доступн?сть б?льшо? к?лькост? генерик?в. Впровадження ц??? настанови на нац?ональному р?вн? ма? передбачати наявн?сть достатньо? к?лькост? препарат?в для забезпечення попиту та в?дсутн?сть переривань у постачанн?. Дозування вс?х препарат?в у короткостроков?й схем? залиша?ться в?дпов?дним до рекомендац?й випробування STREAM (61). ГРН було також переглянуто режими дозування для дорослих ? д?тей п?д час оновлення настанови 2018?року (в?дпов?дно доу Додатку?2).У випробуванн? STREAM зусиллями фах?вц?в кл?н?ки, родич?в або ?нших член?в громади, залежно в?д м?сцевих умов, було впроваджено заходи DOT. За даними випробування STREAM, серед учасник?в, як? померли, прихильн?сть до л?кування була нижчою, н?ж серед ?нших учасник?в випробування. Впровадження DOT запропоновано для надання п?дтримки пац??нту у завершенн? короткостроково? схеми л?кування МРТБ. З огляду на це, використання пац??нт-ор??нтованого п?дходу (29), зокрема ?з застосуванням цифрових технолог?й для п?дтримки прихильност? (наприклад, терап?? ?з п?дтримкою за допомогою в?деозв’язку), може бути доц?льним, оск?льки останн?м часом з’явля?ться все б?льше доказ?в щодо ефективност? цього п?дходу (29). Кр?м того, сл?д впровадити систему aDSM у кра?нах, в?яких проводять л?кування ?з призначенням короткострокових схем, для сво?часного виявлення, реагування та зв?тування щодо п?дозри або наявност? виникнення небажаних явищ чи медикаментозно? токсичност? (7, 11). ВООЗ було опубл?ковано структуру системи aDSM, в як?й додатково наведено перел?к заход?в щодо реал?зац?? aDSM. Серед елемент?в, за якими проводиться спостереження aDSM у пац??нт?в на короткострокових схемах л?кування МРТБ, дуже важливими ? надання послуг ауд?ометр?? для визначення р?вня слуху та встановлення будь-яко? недостатност? слуху на початков?й стад?? для проведення мон?торингу втрати слуху з часом.При застосуванн? короткостроково? схеми ГРН рекомендовано наступне:сп?льне прийняття р?шення л?карем та пац??нтом щодо вибору м?ж короткостроковою ? довгостроковою схемою;проведення тестування на медикаментозну чутлив?сть до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду, а за можливост?, й до ?нших компонент?в схеми (наприклад, п?разинам?ду; виявлення мутац?й, пов’язаних з резистентн?стю до ?зон?азиду та ет?онам?ду) перед початком л?кування;канам?цин сл?д зам?нити на ам?кацин (на основ? доказових даних з пор?вняльно? ефективност? цих двох ?н’?кц?йних препарат?в) (в?дпов?дно до?розд?лу?2, запитання PICO?2 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к);спостереження за ?ншими критер?ями виключення.Застосування короткостроково? схеми тривал?стю 9–12?м?сяц?в ма? ч?тко визначен? переваги для пац??нта та п?двищу? ймов?рн?сть того, що л?кування буде завершено ? пац??нт ран?ше повернеться до роботи та соц?ально? активност?. Оч?ку?ться, що скорочення витрат для пац??нт?в ? служб охорони здоров’я при застосуванн? короткострокових схем сприятиме п?двищенню р?вня надання справедливих послуг шляхом появи б?льшого обсягу ресурс?в для охоплення б?льшо? к?лькост? пац??нт?в. Необх?дним ? узгодження цих переваг з недол?ками застосування ?н’?кц?йно-вм?сних схем, враховуючи нов?ш? п?дходи до л?кування.Мон?торинг та оц?нюванняУ пац??нт?в, що отримують короткострокову схему л?кування МРТБ, сл?д проводити мон?торинг п?д час л?кування, використовуючи в?дпов?дн? граф?ки кл?н?чного та лабораторного тестування, як? було усп?шно застосовано у досл?дженнях в польових умовах. За можливост?, важливо продовжувати спостереження за пац??нтами п?сля завершення л?кування для виявлення можливих рецидив?в захворювання. За даними пром?жних результат?в випробування STREAM, рецидив було в?дзначено у 3,3% пац??нт?в досл?джувано? групи, що вище за прогнозований показник обсервац?йного досл?дження, проте за остаточними результатами випробування STREAM не в?дзначено статистично значущого п?двищення к?лькост? випадк?в реверс??, рецидиву або в?дсутност? конверс?? у пац??нт?в на короткострокових схемах.Сл?д застосовувати систему ВООЗ щодо aDSM для забезпечення належних заход?в для швидкого реагування при появ? небезпечних явищ, зд?йснюючи ?х мон?торинг паралельно з мон?торингом результат?в л?кування. Все ще рекомендовано застосування електрокард?ограф??, особливо у пац??нт?в, що отримують мокс?флоксацин в доз? 800 мг/добу. Також мають бути наявними послуги ауд?ометр??.Резистентн? мутац?? до фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду, виявлен? за допомогою MDRTBsl, мають вважатися протипоказанням для застосування короткостроково? схеми. Наявн?сть обох мутац?й inhA ? katG також ? протипоказанням для призначення короткостроково? схеми. Резистентн?сть до п?разинам?ду (або будь-якого ?ншого компоненту короткостроково? схеми), що виявлена за допомогою над?йного ТМЧ, також вважа?ться критер??м виключення. Проте на сьогодн? не ?сну? затвердженого швидкого тесту для виявлення чутливост? до п?разинам?ду. Враховуючи, що може знадобитися дек?лька тижн?в для отримання результату ТМЧ за методом фенотипування (якщо в?н доступний), отримання результат?в цього тесту безпосередньо перед початком л?кування не вважа?ться необх?дною умовою для початку л?кування. Можна розпочинати л?кування за короткостроковою схемою до отримання результат?в ТМЧ щодо п?разинам?ду. Якщо результати тесту св?дчать про резистентн?сть до препарат?в короткостроково? схеми л?кування МРТБ, л?кар ма? прийняти р?шення щодо переходу на довгострокову схему л?кування МРТБ, враховуючи в?дпов?дь пац??нта на л?кування, а також ?нш? аспекти.Розд?л?5.?Мон?торинг реакц?? пац??нта на л?кування мультирезистентного туберкульозу ?з застосуванням культурального досл?дженняРекомендац??5.1.?У пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах для мон?торингу реакц?? на л?кування рекомендовано проведення культурального досл?дження мокротиння на додачу до м?кроскоп?? мокротиння (наполеглива рекомендац?я, середня як?сть доказових даних). Бажано повторювати культуральне досл?дження мокротиння щом?сяця.Об?рунтування та доказов? дан?Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на наступне запитання PICO (в?дпов?дно до Додатку?1).Запитання PICO?7 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к)Чи п?двищить р?вень виявлення в?дсутност? в?дпов?д? на л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ, як? проходили курс л?кування ?з застосуванням довгострокових або короткострокових схем, складених в?дпов?дно до настанов ВООЗ, проведення мон?торингу з використанням культурального досл?дження щом?сяця, на додачу до м?кроскоп?? мокротиння?За даними попередн?х досл?джень, проведення культурального досл?дження щом?сяця ? оптимальною стратег??ю для найб?льш раннього виявлення в?дсутност? в?дпов?д? на л?кування, що й було умовно рекомендовано ВООЗ у 2011?роц? як пр?оритетний п?дх?д (2, 68, 69). Оч?ку?ться, що результати анал?зу доказових даних щодо цього питання вплинуть на нин?шню редакц?ю рекомендац?й ВООЗ 2011?року (2). З того часу в?дбулися певн? зм?ни у методах л?кування МРТБ, наприклад, було впроваджено б?льш широке застосування фторх?нолон?в останнього покол?ння, бедакв?л?ну та л?незол?ду, в?дзначено тенденц?ю до б?льшо? тривалост? ?нтенсивно? фази та впроваджено використання короткостроково? схеми, що може вплинути на швидк?сть ? над?йн?сть культурально? конверс?? на фаз? продовження, коли це запитання PICO ста? найб?льш актуальним.Досягнення тривало? бактер?олог?чно? конверс?? з динам?кою в?д позитивно? до негативно? широко використову?ться для оц?нювання реакц?? на л?кування як для медикаментозно-чутливого, так ? для ЛС-ТБ. Культуральне досл?дження ? б?льш чутливим тестом для бактер?олог?чного п?дтвердження ТБ, н?ж пряма м?кроскоп?я мокротиння та ?нш? досл?дження б?олог?чних зразк?в. Культуральне досл?дження також допомага? при проведенн? ТМЧ за методом фенотипування, що ? критично важливим п?д час д?агностики ТБ. Проте виконання культуральних досл?джень потребу? значно? лог?стики та оснащених належним чином лаборатор?й для обмеження ризику виникнення крос-контам?нац??, забезпечення належного росту бактер?й та в?дпов?дност? ?ншим стандартам якост?. Кр?м вимог щодо ресурс?в, проведення культурального досл?дження потребу? певного часу – оч?кування результат?в може тривати тижн? або м?сяц?, що ?стотно контрасту? з в?дносно швидким отриманням результат?в прямо? м?кроскоп?? (проте м?кроскоп?я не може п?дтвердити м?кобактер?альну житт?здатн?сть). Хоча за допомогою молекулярних техн?к зараз можна провести швидке та над?йне д?агностування, вони не можуть зам?нити культуральне досл?дження або м?кроскоп?ю при проведенн? мон?торингу бактер?олог?чного статусу протягом л?кування.Доказов? дан?, використан? для досл?дження додатково? ц?нност? культуральних досл?джень пор?вняно ?з застосуванням лише м?кроскоп?? мокротиння, а також визначення оптимально? частоти мон?торингу, було отримано з додатково? виб?рки ?ДП з П?вденно? Африки, наданих ВООЗ для оновлення 2018?року Загалом до ц??? виб?рки було включено дан? 26?522 пац??нт?в. З них 22?760 запис?в було виключено з наступних причин: 11?236 – смертельн? насл?дки або втрата для подальшого спостереження; 698 – усп?шний результат, але тривал?сть л?кування становила менше 17,5 м?сяця; 1357 – наявн?сть у записах менше шести пос?в?в; 1632 – в?дсутн?сть запис?в про вих?дн? культуральн? досл?дження; 2502 – наявн?сть негативних результат?в базових культуральних досл?джень; 2920 – негативний результат вих?дно? м?кроскоп?? мокротиння або в?дсутн?сть запис?в про вих?дну м?кроскоп?ю; 2415 – недостатня к?льк?сть даних м?кроскоп?? для пор?вняння з даними культурального досл?дження. Отже, для в?дпов?д? на запитання PICO?7 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к) залишилися ?ДП 3762 пац??нт?в з МР/Риф-ТБ (з них 1,8% були д?тьми в?ком <15?рок?в), що отримували л?кування МРТБ м?ж 2010 та 2015?роками ?з застосуванням довгострокових схем та мали результати м?кроскоп?чних ? культуральних досл?джень, як? проводили щом?сяця протягом л?кування. Приблизно 60% з цих пац??нт?в мали В?Л-позитивний статус. Анал?з зосереджувався на визначенн?, чи ? необх?дним проведення культурального досл?дження щом?сяця пор?вняно з м?кроскоп??ю мокротиння щом?сяця або культуральним досл?дженням щодвам?сяц?, щоб не пропустити невдачу л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ. Також було обговорено ризики невдач? л?кування у пац??нт?в, що не мають конверс?? мокротиння через 6?м?сяц?в л?кування або п?зн?ше (також в?дпов?дно до ?Впровадження рекомендац?й? у цьому розд?л? та таблицю?5.1). За цими даними неможливо визначити результат при набутт? (посиленн?) додатково? л?карсько? ст?йкост? та оц?нити, чи частота проведення культурального досл?дження або м?кроскоп?? мала ?дентичний вплив на невдачу л?кування МРТБ у пац??нт?в на короткостроков?й схем? протягом 9–12 м?сяц?в, як передбачено ориг?нальною верс??ю запитання PICO?7 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к).При проведенн? МА??ДП було пор?вняно: 1)?ефективн?сть цих двох метод?в, враховуючи чутлив?сть/специф?чн?сть; 2)?частоту проведення культурального досл?дження щом?сяця та щодвам?сяц? ?з визначенням м?н?мально? частоти тестування, необх?дно? для попередження необ?рунтованих затримок при будь-якому перегляд? л?кування. Метою було пор?вняння двох вид?в тестування у контекст? прогнозу невдач? л?кування або виникнення рецидиву.Було в?дзначено, що культуральне досл?дження, яке проводили щом?сяця, мало вищу чутлив?сть, н?ж м?кроскоп?я мокротиння, яку теж проводили щом?сяця (0,93 проти 0,51), проте дещо нижчу специф?чн?сть (0,97 проти 0,99). Так само, при пор?внянн? культуральних досл?джень, що проводили щом?сяця та щодвам?сяц?, у першому випадку чутлив?сть була набагато вищою (0,93 проти 0,73), проте специф?чн?сть – дещо нижчою (0,97 проти 0,98). При проведенн? культуральних досл?джень щом?сяця п?двищувалась к?льк?сть виявлених пац??нт?в з ?стинно позитивним бактер?олог?чним результатом на 13 ос?б на кожну 1000 пац??нт?в та скорочу?ться к?льк?сть хибнонегативних результат?в на 13 випадк?в на кожну 1000 пац??нт?в при пор?внянн? з проведенням т?льки м?кроскоп?? мокротиння. Натом?сть, за прогностичними даними, проведення культурального досл?дження щом?сяця призведе до скорочення на 17 випадк?в на кожну 1000 ?стинно негативних та п?двищення на 17 випадк?в на кожну 1000 хибнопозитивних результат?в невдач? л?кування, тобто л?кування може бути продовжене у випадку отримання хибнопозитивного або пропущеного ?стинно негативного результату. Додаткова незручн?сть для пац??нта та програми вважа?ться незначною, оск?льки взяття мокротиння та багатьох ?нших б?олог?чних зразк?в зазвичай ? не?нвазивною та загальноприйнятою практикою у багатьох програмах. В умовах проведення тестування щом?сяця отримання ?диного хибнопозитивного результату навряд чи завдасть шкоди пац??нту, оск?льки р?шення щодо л?кування зазвичай приймають на п?дстав? двох посл?довних позитивних результат?в (щоб в?дзначити продовження позитивного ефекту л?кування або виявити реверс?ю), а вплив одного тесту, що в?др?зня?ться в?д ряду попередн?х, триватиме лише до повторення тесту через м?сяць.Приблизн? ризики в?дсутност? усп?ху л?кування ?стотно зростали ?з кожним додатковим м?сяцем без бактер?олог?чно? конверс?? – в?д 3,6 на к?нець 1-го м?сяця до 45 на 8-му м?сяц? при використанн? культурального досл?дження (таблиця?5.1). Проте, якщо мон?торинг проводять або за допомогою м?кроскоп?? мокротиння, або культурального досл?дження, неможливо ч?тко виявити порогове значення, при якому ризик невдач? л?кування зроста? наст?льки, що може бути над?йним маркером неефективност? схеми. Визначення л?карем моменту, коли виника? необх?дн?сть зм?ни л?кування, ма? покладатися на його бажання м?н?м?зувати ризик невдач? ?, зокрема, м?н?м?зувати ризик пролонгац?? неефективно? схеми.Таблиця?5.1.?Приблизне сп?вв?дношення ризик?в (95% Д?) невдач? л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ без конверс?? мокротиння на к?нець посл?довних м?сяц?в л?кування пор?вняно з пац??нтами з конверс??ю, наведене за типами тестування; МА ?ДП для запитання PICO?7(П?вденна Африка, n=3762)Сп?вв?дношення ризик?в в?дпов?дно до М?сяць12345678Культурального досл?дження3,64,15,27,410,316,424,744,5(2,11;5,97)(2,76;6,09)(3,55;7,55)(5,00;10,8)(6,88;15,38)(10,72;25)(15,53;39,20)(26,53;74,46)М?кроскоп?? мокротиння1,92,73,24,26,810,416,528,9(1,27;2,73)(1,82;3,88)(2,11;4,73)(2,69;6,48)(4,19;10,97)(6,00;17,92)(9,15;29,77)(14,87;56,14)При оц?нюванн? точност? тестування було в?дзначено пом?рну достов?рн?сть, тому ГРН було прийнято р?шення, що за звичайних умов культуральне досл?дження ? б?льш чутливим при визначенн? позитивного бактер?ального статусу, н?ж м?кроскоп?я мокротиння. Проте загальну як?сть доказових даних визначено як низьку. Наведен? результати можуть вар?юватися в окремих пац??нт?в або в популяц?? з проф?лем, що ?стотно в?др?зня?ться в?д наявного в анал?з?, наприклад, в умовах низько? поширеност? В?Л, у д?тей, у пац??нт?в з позалегеневими формами захворювання або в ос?б, що проходили л?кування МРТБ ?з застосуванням короткострокових схем. 3762 пац??нти, яких було включено до анал?зу, мали дуже под?бн? кл?н?чн? характеристики до 22?760 виключених ос?б, хоча в них в?дзначено дещо нижчу ймов?рн?сть ко-?нфекц?? В?Л, попереднього л?кування або резистентност? до препарат?в другого ряду. Проте показник невдач? л?кування у включених до анал?зу ос?б становив лише 3%, тод? як у виключених з анал?зу – 12,7%.Зауваження щодо п?дгрупРекомендац?? стосуються будь-яких довгострокових схем незалежно в?д к?лькост? використаних препарат?в груп?А, В або С, а також незалежно в?д наявност? ?н’?кц?йно? (?нтенсивно?) фази л?кування. ГРН вважа?, що наведен? висновки можуть стосуватися й ?нших ключових п?дгруп пац??нт?в.Пац??нти в?ком <15 рок?в з МР/Риф-ТБ складали менше 2% МА ?ДП, проведеного для запитання PICO?7 (МР/Риф-ТБ, 2018?р?к). Д?ти молодшого в?ку зазвичай не можуть спонтанно вид?лити достатню к?льк?сть мокротиння для проведення бактер?олог?чного досл?дження (зазвичай у багатьох з них визначають негативний результат за м?кроскоп??ю мокротиння). У таких пац??нт?в культуральне досл?дження може бути б?льш чутливим засобом виявлення житт?здатних м?кобактер?й ТБ, нав?ть якщо у мокротинн? або в ?нших зразках наявною ? незначна ?х к?льк?сть – нижче порогово? чутливост? прямо? м?кроскоп??. При цьому у д?тей, що не можуть в?дхаркувати, можна брати шлунков? асп?рати або ?ндуковане мокротиння, проте повторення таких тест?в щом?сяця може бути неприйнятним.Позалегеневе захворювання зазвичай ? ол?гобацилярним, а б?олог?чн? зразки можуть не м?стити м?кобактер?й ТБ або м?стити незначну ?х к?льк?сть. В таких ситуац?ях при проведенн? культурального досл?дження ?сну? б?льша ймов?рн?сть виявлення персистентного захворювання, незважаючи на певн? складнощ?, пов’язан? з в?дбором зразк?в. Пряму м?кроскоп?ю все одно сл?д проводити, оск?льки вона може надати позитивний результат набагато швидше, н?ж бакпос?в. В?Л-негативн? особи з ТБ зазвичай мають б?льш високу к?льк?сть бактер?й у мокротинн?, тому вищою ? в?рог?дн?сть виявлення м?кобактер?й ТБ при проведенн? м?кроскоп?? мокротиння. В таких ситуац?ях р?зниця чутливост? м?кроскоп?? та бакпос?ву буде менш вираженою, оск?льки менша к?льк?сть пац??нт?в матимуть п?дпорогов? показники к?лькост? бактер?й. Проте попередн? досл?дження ?з виб?ркою даних з р?зних рег?он?в, в яких показник позитивного В?Л-статусу був низьким, ще у 2011?роц? стали п?д?рунтям для визначення рекомендац?й ВООЗ щодо комб?нованого застосування м?кроскоп?? та культурального досл?дження, бажано щом?сяця.Пац??нти на короткостроков?й схем? л?кування МРТБ мають скорочену тривал?сть ?нтенсивно? фази та загального л?кування. Вони отримують 7 препарат?в на початков?й фаз?, ?, якщо в?дпов?дають критер?ям включення/виключення, зазвичай мають б?льш сприятливий прогноз, н?ж при проведенн? стандартного л?кування МРТБ. Таким чином, пац??нти на короткострокових схемах л?кування МРТБ можуть потребувати проведення менш частого мон?торингу л?кування або мон?торингу без культуральних досл?джень. Хоча поточний анал?з не включав пац??нт?в на короткострокових схемах л?кування, ГРН пропону? п?д час впровадження програми з л?кування ТБ ?з застосуванням ц??? схеми част?ше проводити культуральне досл?дження, особливо п?сля завершення ?нтенсивно? фази л?кування, для бактер?олог?чного п?дтвердження в?дпов?д? на л?кування в тих пац??нт?в, у яких терап?ю було завершено без ознак невдач? л?кування. Будь-як? ознаки рецидиву п?сля припинення л?кування також сл?д виявляти за допомогою проведення м?кроскоп?? мокротиння, культурального досл?дження та ТМЧ.Впровадження рекомендац?йДля забезпечення належно? лабораторно? д?агностики ТБ необх?дною умовою ? взяття як?сних зразк?в мокротиння. Кр?м того, в лаборатор?ях ма? бути достатньо м?сця для забезпечення якост?, безпечност? та ефективност? надання послуг кл??нтам, як? проходять тестування, ?з дотриманням норм безпеки для лабораторного персоналу, пац??нт?в та в?дв?дувач?в (70). Деяк? кра?ни мають певн? труднощ?, пов’язан? ?з впровадженням та забезпеченням належно? якост? культурального досл?дження мокротиння, що вплива? на дану рекомендац?ю, оск?льки вона передбача? доступ до лаборатор?й з контролем якост? для проведення бакпос?ву. М?кроскоп?я мокротиння та культуральне досл?дження також залежать в?д якост? зразка мокротиння, тому необх?дною умовою для отримання вал?дного результату культурального досл?дження ? взяття зразк?в належно? якост? ?з дотриманням стандарт?в щодо п?дтримки житт?здатност? м?кобактер?? ТБ п?д час ?х транспортування до лаборатор??.При л?куванн? пац??нт?в з МРТБ у програмних умовах л?кар зазвичай поклада?ться не лише на результати бактер?олог?чних тест?в, а й врахову? певн? маркери в?дпов?д? на л?кування або прогресування захворювання, зокрема загальний стан пац??нта, поступове п?двищення показник?в маси т?ла, динам?ку прояв?в захворювання, показники анал?зу кров? та результати в?зуального обстеження (наприклад, рентгенограф?? грудно? кл?тки). Потенц?йне використання досл?дження Xpert?MTB/RIF при проведенн? мон?торингу реакц?? на л?кування ще ма? бути визначене (71, 72).Впровадження б?льш частого культурального досл?дження потребуватиме наявност? належних ресурс?в як для лаборатор?й, що проводять тестування, так ? для пац??нт?в, яким може знадобитися б?льше часу на в?дв?дування заклад?в, ?, подекуди, оплачувати тестування. Врахування ц?нностей ? вподобань пац??нта ? важливими умовою забезпечення б?льш прийнятного та пац??нт-ор??нтованого надання медичних послуг. Розширення мон?торингу не сл?д впроваджувати за рахунок перенавантаження лаборатор?й або порушення р?вност? доступу до послуг охорони здоров’я шляхом запозичення ресурс?в з ?нших важливих компонент?в програми.Мон?торинг та оц?нюванняРезультати культурального досл?дження та м?кроскоп?? мокротиння пац??нт?в, що проходять л?кування МРТБ, необх?дно заносити до Ре?стру хворих, як? приймають протитуберкульозну терап?ю другого ряду, а також до в?дпов?дних лабораторних ре?стр?в (12). ?нод? так? ре?стри можуть бути складовою частиною електронно? лабораторно? або пац??нтсько? ?нформац?йно? системи, що ?стотно полегшу? доступ до даних к?лькох користувач?в у реальному час?, а також може сприяти обмеженню виникнення помилок. Для менеджер?в програми л?кування ТБ важливим ? оц?нювання запис?в у Ре?стр? протитуберкульозно? терап?? другого ряду щодо повноти досл?дження як культурального, так ? м?кроскоп?? мокротиння, виявлення будь-яких розб?жностей м?ж двома способами та визначення, чи результати досл?джень або р?шення про зам?ну схеми ? когерентними (наприклад, чи достатньою ? к?льк?сть негативних результат?в культуральних досл?джень, щоб результат л?кування класиф?кувати як ?Курс л?кування завершено??). Занесення до пац??нтських ?нформац?йних систем таких ?ндикатор?в ефективност?, як показники контам?нац??, час оброблення та к?льк?сть культуральних досл?джень без отримання належного результату тестування, допоможе покращити як?сть медично? допомоги. У випадку повторного отримання позитивного результату культурального досл?дження важливим ? повторне проведення тестування на медикаментозну чутлив?сть або резистентн?сть.Розд?л?6.?Початок антиретров?русно? терап?? у пац??нт?в на схемах протитуберкульозних препарат?в другого рядуРекомендац??6.1.?Починати АРТ рекомендовано в ус?х пац??нт?в з В?Л та ЛС-ТБ, що потребують застосування ПТП другого ряду, незалежно в?д к?лькост? кл?тин CD4 якомога ран?ше (протягом перших восьми тижн?в) п?сля початку протитуберкульозно? терап?? (наполеглива рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).Об?рунтування та доказов? дан?Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на одне запитання PICO (в?дпов?дно до додатку 1).Запитання PICO?6 (ЛС-ТБ, 2011?р?к)Чи застосування препарат?в ?з перехресною токсичн?стю та потенц?йно адитивним ефектом у пац??нт?в з В?Л-?нфекц??ю та ЛС-ТБ, що отримують АРТ, призведе до п?двищення чи зниження показник?в одужання або ?нших результат?в л?кування пор?вняно до уникнення застосування таких препарат?в?Для оц?нювання результат?в л?кування пац??нт?в було переглянуто доказов? дан? 10?досл?джень (73–82) ?з сп?льним застосуванням ПТП другого ряду та антиретров?русних препарат?в. Жодн? дан? не надходили з РКД. Були доступними ?ДП 217?пац??нт?в ?з ЛС-ТБ, 127 з них отримували АРТ. Р?вень якост? доказових даних в окремих обсервац?йних досл?дженнях вар?ював в?д низького до дуже низького.ВисновкиЗ?бран? ?ДП з проспективних когортних досл?джень показали нижчий ризик смертност?, вищу ймов?рн?сть одужання та зменшення ознак ? симптом?в ТБ у пац??нт?в на АРТ пор?вняно з особами, що не приймали антиретров?русн? препарати (низька як?сть доказових даних). ?снують доказов? дан? низько? якост? по ?нших результатах, як? було визначено як критичн? або важлив? для прийняття р?шень (наприклад, СНЯ при застосуванн? препарат?в другого ряду для л?кування ЛС-ТБ, частота конверс?? мокротиння при проведенн? м?кроскоп?? або культурального досл?дження, вза?мод?я антиретров?русних препарат?в та ПТП, в?дмова в?д л?кування). Наявн? дан? не дозволяють оц?нити ряд ?нших важливих насл?дк?в, а саме – уникнення набуття додатково? л?карсько? ст?йкост?, запоб?гання передач? ТБ, п?дтримання безрецидивного одужання, встановлення оптимально? тривалост? л?кування МРТБ, уникнення зайвого л?кування МРТБ, скорочення витрат, покращення доступу до отримання в?дпов?дних послуг з л?кування та догляду.ПеревагиНаполеглива рекомендац?я щодо призначення АРТ базу?ться частково на непрямих доказових даних ?? застосування у пац??нт?в з активною формою ТБ, як? св?дчать про значний корисний ефект та дуже високий показник смертност?, коли АРТ не нада?ться (83), особливо у пац??нт?в з вираженою ?муносупрес??ю (к?льк?сть кл?тин CD4<50 кл?тин/мм3) (84, 85). За в?дсутност? ?нших специф?чних даних у пац??нт?в з ЛС-ТБ, що отримують ПТП другого ряду, р?шення про початок АРТ не ма? в?др?знятися в?д п?дходу до л?кування В?Л-позитивних пац??нт?в ?з чутливим ТБ. Таким чином, АРТ сл?д починати незалежно в?д к?лькост? кл?тин CD4 якомога скор?ше, в ?деал? – на другому тижн?, але не п?зн?ше восьмого тижня п?сля початку протитуберкульозно? терап?? (83, 86).РизикиУсп?шне впровадження ц??? рекомендац?? буде залежати в?д наявност? б?льшо? к?лькост? надавач?в послуг, як? пройшли спец?альну п?дготовку щодо догляду за пац??нтами з В?Л/ЛС-ТБ та вза?мод?? препарат?в. Ймов?рно знадобиться значне п?двищення р?вня доступу пац??нт?в до л?кування, доступност? самого л?кування та надання додатково? п?дтримки для забезпечення прихильност?. Потреба у п?двищенн? р?вня ?нтеграц?? послуг щодо л?кування В?Л ? ТБ для ефективного ведення пац??нт?в та сво?часного виявлення небезпечних явищ протягом л?кування потребуватиме б?льшого обсягу ресурс?в. Для зручност? користувача до публ?кац?? ц??? настанови дода?ться таблиця поб?чних реакц?й, що можуть виникнути внасл?док вза?мод?? антиретров?русних препарат?в та ПТП. Оновлена ?нформац?я щодо вза?мод?? антиретров?русних препарат?в та ПТП доступна онлайн за наведеним посиланням. (35).Ц?нн?сть та перевагиВисоку ц?нн?сть мають так? результати, як запоб?гання передчасно? смерт? та передач? ТБ, а нижчу ц?нн?сть – ресурси, необх?дн? для забезпечення доступност? АРТ для вс?х пац??нт?в з ко-?нфекц??ю МРТБ та В?Л.Розд?л?7.?Х?рург?чн? втручання у пац??нт?в з мультирезистентним туберкульозомРекомендац??7.1.?У пац??нт?в з Риф-ТБ або МРТБ виб?ркову часткову резекц?ю леген? (лобектом?ю або клинопод?бну резекц?ю) можна проводити одночасно ?з застосовуванням рекомендовано? схеми л?кування МРТБ (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).Об?рунтування та доказов? дан?Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на одне запитання PICO (в?дпов?дно до Додатоку?1).Запитання PICO?4 (ЛС-ТБ, 2016?р?к)Чи призведе до одужання або ?нших насл?дк?в застосування наступних двох втручань – затримка початку л?кування та виб?ркове х?рург?чне втручання – при л?куванн? пац??нт?в з МРТБ?Х?рург?чне втручання застосовували для л?кування пац??нт?в з ТБ ще до початку х?м?отерап??. У багатьох кра?нах воно залиша?ться одним ?з вар?ант?в л?кування ТБ. За багатьох обставин виникають певн? труднощ? при вибор? належних схем л?кування МР/Риф-ТБ через ризик виникнення серйозних ускладнень, тож роль торакально? х?рург?? проходить переоц?нювання з огляду на скорочення к?лькост? легенево? тканини з невил?ковною патолог??ю, зниження р?вня бактер?ального навантаження ? таким чином покращення прогнозу. Для в?дпов?д? на це запитання було проведено МА??ДП ?з врахуванням ефективност? р?зних вид?в обмеженого х?рург?чного втручання як додаткового заходу до комб?новано? терап?? МРТБ (87), а також систематичний огляд ? метаанал?з на р?вн? досл?дження (88). Демограф?чн?, кл?н?чн?, бактер?олог?чн?, х?рург?чн? дан? та результати л?кування пац??нт?в з МРТБ були отриман? з 26?когортних досл?джень з використанням ?ндив?дуальних даних дорослих пац??нт?в (?ДПд) (42). П?дсумки анал?зу наведено у таблицях GRADE, що складаються з трьох верств, в яких пор?внюють усп?х л?кування (наприклад, одужання та завершення л?кування) ?з р?зними комб?нац?ями невдач? л?кування, виникнення рецидиву захворювання, смертельними насл?дками та випадками втрати пац??нта для подальшого спостереження. Два набори таких даних були п?дготовлен? для: 1)?частково? резекц?? леген?в; 2)?пневмонектом??.За даними метаанал?зу на р?вн? досл?дження, в якому було розглянуто вс? види х?рург?чного втручання, в?дзначено значуще покращення показник?в одужання та отримання усп?шних результат?в л?кування у пац??нт?в, в?яких проводили х?рург?чн? втручання. Проте, при пор?внянн? ?ДПд, яким проводили часткову резекц?ю леген? та б?льш радикальну пневмонектом?ю, з?пац??нтами, яких не оперували, було в?дзначено статистично значущ? вищ? показники ефективност? л?кування у тих ос?б, в яких проводили часткову резекц?ю леген?. У пац??нт?в, в яких проводили пневмонектом?ю, не в?дзначено кращих результат?в л?кування, н?ж в ос?б, в яких не проводили х?рург?чного втручання. В?дзначено кращий прогноз за умови проведення частково? резекц?? леген? п?сля культурально? конверс??. Цей ефект не в?дзначено у пац??нт?в, як? пройшли пневмонектом?ю. Проте ?сну? дек?лька сутт?вих зауважень щодо отриманих даних. Ймов?рною ? наявн?сть систематично? похибки, оск?льки х?рург?чне втручання проводили т?льки в тих пац??нт?в, як? мали показанняи до оперативного втручання. За даними анал?зу ?ДПд, в жодного пац??нта ?з ко-?нфекц??ю В?Л не проводили резекц?ю леген?. Таким чином, було не можливо провести оц?нювання ефекту х?рург?чного втручання у В?Л-?нф?кованих пац??нт?в з МРТБ. Показники смертност? ?стотно не в?др?знялися у прооперованих пац??нт?в та ос?б, що отримували лише медикаментозне л?кування, проте результати можуть бути необ’?ктивними, оск?льки ризик смертност? м?г бути набагато вищим серед пац??нт?в, яким було призначено х?рург?чне втручання, але вони не були прооперован?.Зауваження щодо п?дгрупОч?ку?ться, що в?дносн? переваги х?рург?чного втручання ?стотно залежать в?д охоплених л?куванням популяц?йних п?дгруп. За даними проведеного анал?зу, не виявлено ч?тко? диференц?ац?? за типами пац??нт?в, як? найкраще п?дходять до под?бного втручання, або який саме тип ?нтервенц?? прин?с би найб?льше переваг. У середньостатистичного пац??нта, якого вважають придатним для х?рург?чного втручання, оч?куваним ? пом?рний ефект. У прооперованих пац??нт?в з ТБ-ШМР шанси на усп?х були статистично нижчими пор?вняно з ?ншими пац??нтами (aOR 0,4; 95% Д?: 0,2–0,9). Ймов?рно, ц? дан? ? необ’?ктивними, враховуючи, що прооперован? пац??нти повинн? були мати додатков? фактори ризику отримання незадов?льного результату л?кування, як? неможливо було врахувати.Впровадження рекомендац?йЧасткову резекц?ю леген? у пац??нт?в з МРТБ сл?д розглядати лише за наявност? належних умов для проведення х?рург?чного втручання досв?дченими х?рургами п?сля ретельного в?дбору кандидат?в.Мон?торинг та оц?нюванняЗа анал?зом ?ДП, у випадках проведення х?рург?чного втручання показники смертност? ?стотно не в?др?знялись у прооперованих пац??нт?в та ос?б, що отримували лише медикаментозне л?кування. Для проведення виваженого анал?зу к?льк?сть даних щодо виникнення небезпечних явищ, х?рург?чних ускладнень або тривалих насл?дк?в, деяк? з яких можуть бути фатальними, була недостатньою. Незважаючи на нев?домий обсяг пер?оперативних ускладнень, ГРН було прийнято р?шення, що загалом х?рург?чне втручання ма? б?льше переваг.Розд?л?8.?Надання допомоги та п?дтримки пац??нтам з?мультирезистентним/рифамп?цин-резистентним туберкульозомРекомендац??8.1.?Рекомендовано забезпечити проведення навчання та консультування щодо захворювання й формування прихильност? до л?кування для пац??нт?в, як? проходять курс л?кування ТБ (наполеглива рекомендац?я, пом?рна як?сть доказових даних).8.2.?Рекомендовано запропонувати комплекс втручань з формування прихильност? до л?кування пац??нтам, як? проходять курс л?кування ТБ, разом з вибором вар?анту проведення терап?? (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних).8.3.?Рекомендовано запропонувати один або дек?лька з наступних заход?в щодо формування прихильност? до л?кування (комплементарних та не вза?мовиключних) пац??нтам, як? проходять курс л?кування ТБ, або надавачам медичних послуг:а)?в?дстеження та/або контроль за прийомом л?карських засоб?в ?з застосуванням цифрових технолог?й (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних);б)?матер?альна п?дтримка пац??нта (умовна рекомендац?я, пом?рна як?сть доказових даних);в)?психолог?чна п?дтримка пац??нта (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних);г)?навчання персоналу (умовна рекомендац?я, низька як?сть доказових даних).8.4.?Рекомендовано пропонувати пац??нтам, як? проходять курс л?кування ТБ, наступн? вар?анти нагляду за л?куванням:а)?рекомендовано DOT на р?вн? громади або за м?сцем проживання, на в?дм?ну в?д DOT у заклад? охорони здоров’я або л?кування без нагляду (умовна рекомендац?я, пом?рна як?сть доказових даних);б)?рекомендовано DOT п?д наглядом надавач?в медичних послуг без медично? осв?ти, як? пройшли в?дпов?дне навчання, або медичними прац?вниками, на в?дм?ну в?д DOT п?д наглядом член?в родини або л?кування без нагляду (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних);в)?VOT може зам?нити DOT у раз? доступност? технолог?й в?деозв’язку, якщо можливо належним чином орган?зувати та забезпечити все необх?дне для цього нагляду надавачам медичних послуг та пац??нтам (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).8.5.?Пац??нти з МРТБ мають проходити л?кування переважно амбулаторно, а не за моделями, що переважно передбачають госп?тал?зац?ю (умовна рекомендац?я, дуже низька як?сть доказових даних).8.6.?Рекомендовано впровадження децентрал?зовано? модел? л?кування пац??нт?в з МРТБ, на в?дм?ну в?д централ?зовано? (умовна рекомендац?я, дуже низька достов?рн?сть доказових даних).Об?рунтування та доказов? дан?Рекомендац?? цього розд?лу дають в?дпов?дь на три запитання PICO (в?дпов?дно доу Додатку?1).Запитання PICO?10 (ЛЧ-ТБ, 2017?р?к)Чи сприятиме п?двищення прихильност? до л?кування отриманню наведених нижче результат?в у пац??нт?в з ТБ ?Запитання PICO?7 (ЛС-ТБ, 2011?р?к)Чи проведення амбулаторного л?кування у пац??нт?в з МРТБ призведе до наведених нижче результат?в пор?вняно з? стац?онарним л?куванням?Запитання PICO?11 (ЛЧ-ТБ, 2017?р?к)Чи надання децентрал?зованих послуг з л?кування та догляду у пац??нт?в з МРТБ призведе до наведених нижче результат?в?Результати л?кування. На сьогодн? ВООЗ визнача? DOT як проведення нагляду будь-якою особою, що спостер?га? за прийомом препарат?в пац??нтом у реальному час?. Спостереження за л?куванням не обов’язково ма? проводити медичний прац?вник, це може бути друг, родич або надавач послуг без медично? осв?ти, що нада? п?дтримку або зд?йсню? нагляд за л?куванням. Нагляд за л?куванням можна також забезпечити за допомогою в?деозв’язку у реальному час? або в?деозапису, проте у ц?й настанов? DOT означа? л?кування, отримане п?д безпосередн?м наглядом ?ншо? особи. В окремих досл?дженнях використовують р?зне визначення терм?ну ?прихильн?сть до л?кування?. Проте загалом прихильн?сть визнача?ться як прийом >90% препарат?в в умовах безпосереднього спостереження ?ншою особою.При п?дготовц? дано? настанови було проведено систематичний огляд, що базувався на синтез? даних РКД (89–96) та обсервац?йних досл?джень (97–110), причому перевагу надавали результатам РКД. Було проведено пор?вняння результат?в DOT та л?кування без нагляду у стандартних умовах без надання послуг з додатково? п?дтримки прихильност?. Послуги DOT надавалися медичним прац?вником, членом родини або громади вдома, у громад? пац??нта або у заклад? охорони здоров’я. Зазвичай послуги DOT надавали щоденно. Основну увагу ГРН прид?лила даним РКД ?з систематичного огляду. Якщо дан? РКД були обмеженими або недоступними, проводили анал?з даних обсервац?йних досл?джень ?з зазначенням ?х результат?в, проте так? дан? сл?д ?нтерпретувати обачливо через ?х обмежену к?льк?сть у досл?дженн?, враховуючи, що зв’язок м?ж ними зумовлений р?зними факторами. Наприклад, у неконтрольованих обсервац?йних досл?дженнях пац??нтам з б?льш тяжкою формою захворювання або з вищим ризиком в?дсутност? прихильност? до л?кування ймов?рн?ше призначали DOT, а пац??нтам з менш тяжкою формою захворювання або меншою ймов?рн?стю порушень режиму – л?кування без нагляду. Це також стосувалося вибору м?сця проведення DOT, надавач?в послуг або ?нших втручань у когортних досл?дженнях.За даними пор?вняння DOT ?з л?куванням без нагляду, пац??нти, що отримували послуги DOT, мали вищ? показники усп?шного л?кування, прихильност? та конверс?? мокротиння протягом двох м?сяц?в; також дещо знизився показник втрати для подальшого спостереження та набуття л?карсько? ст?йкост?. Проте пац??нти, що отримували послуги DOT, мали дещо вищий показник рецидиву захворювання. ГРН було в?дзначено, що загалом недостатньо доказ?в для визначення ч?тко? переваги застосування т?льки DOT над л?куванням без нагляду або навпаки. Проте було виявлено доказов? дан?, за якими певн? п?дгрупи пац??нт?в (наприклад, ЛЖВ з ТБ) ?з ризиком в?дсутност? прихильност? до л?кування ймов?рно отримають б?льше переваг в?д DOT, н?ж ?нш? пац??нти; або впровадження конкретних моделей надання DOT (наприклад, залежно в?д м?сця або надавача послуг DOT) ймов?рно ? б?льш корисним за ?нш?. Також в?дзначено, що результати л?кування у пац??нт?в, як? отримували послуги з прихильност? до л?кування (наприклад, проведення навчання пац??нт?в, навчання персоналу, надання матер?ально? та психолог?чно? п?дтримки, використання трекер?в та проведення мон?торингу за л?куванням) у по?днанн? з DOT або л?куванням без нагляду, ?стотно покращувалися, пор?вняно лише з DOT або л?куванням без нагляду. Для пор?вняння DOT та л?кування без нагляду у В?Л-позитивних пац??нт?в з ТБ були доступними лише когортн? досл?дження (111–127), б?льш?сть з яких проводили ще до пер?оду впровадження АРТ або невдовз? п?сля появи початково? АРТ для В?Л-позитивних пац??нт?в з ТБ (123–126). Як зазначено вище, послуги DOT надавалися р?зними людьми у р?зних умовах, як у м?сцях проживання пац??нт?в, так ? в медичних закладах, подекуди – п?д час початково? ?нтенсивно? фази та у стац?онар?. У дек?лькох досл?дженнях застосовували заохочення або надавали послуги DOT лише пац??нтам, яких вважали особами з високим ризиком втрати для подальшого спостереження. У?В?Л-позитивних пац??нт?в з ТБ, що отримували л?кування без нагляду, в?дзначено нижч? показники ефективност? л?кування, завершення курсу л?кування та одужання, а також вищ? показники смертност?, невдач? л?кування та втрати для подальшого спостереження. Доказов? дан? св?дчать про отримання б?льшо? переваги в?д DOT у п?дгруп? В?Л-позитивних пац??нт?в з ТБ, н?ж у загальн?й груп? пац??нт?в з ТБ, тому застосування т?льки л?кування без нагляду не рекомендовано для В?Л-позитивних пац??нт?в з ТБ. Можливо, п?двищений р?вень вза?мод?? препарат?в або б?льш тяжка форма захворювання в ц?й когорт? обумовлю? отримання б?льших переваг в?д DOT, н?ж в?д л?кування без нагляду. П?д час проведення систематичного огляду також було розглянуто застосування DOT ? л?кування без нагляду у пац??нт?в з МРТБ, проте к?льк?сть даних когортного досл?дження була обмеженою (114). Було в?дзначено вищ? показники смертност? та низького р?вня прихильност? до л?кування й нижч? показники завершення л?кування у пац??нт?в з МРТБ, що отримували л?кування без нагляду, пор?вняно з особами, що отримували послуги DOT, проте р?зниця була незначною.Надавач послуг DOT. Для проведення анал?зу впливу надавач?в послуг DOT на прихильн?сть до л?кування пор?вняно ?з л?куванням без нагляду було розглянуто наявн? дан? РКД (91, 93–95) та обсервац?йних досл?джень (98, 99, 102, 104, 109, 112, 117, 119, 120, 122, 123, 127). Надавач?в цих послуг було розпод?лено на групи медичних прац?вник?в, прац?вник?в без медично? осв?ти та член?в родини. До групи медичних прац?вник?в ув?йшли роб?тники р?зних р?вн?в системи охорони здоров’я, як? проходили медичну п?дготовку: медичн? сестри, л?кар? та медичн? прац?вники з громади, що пройшли в?дпов?дну п?дготовку. До групи прац?вник?в без медично? осв?ти ув?йшли вчител?, волонтери з громади та традиц?йн? ц?лител?. При наданн? послуг DOT прац?вниками без медично? осв?ти було в?дзначено вищ? показники усп?шного л?кування та одужання, ? дещо нижчий р?вень показник?в втратидля подальшого спостереження, н?ж при л?куванн? без нагляду. Пац??нти, що отримували послуги DOT в?д член?в родини, мали вищ? показники усп?шного л?кування ? нижчий р?вень показник?в втрати для подальшого спостереження, н?ж пац??нти, що отримували л?кування без нагляду. При наданн? послуг DOT медичним прац?вником було в?дзначено вищ? показники одужання та прихильност? до л?кування ? нижч? показники рецидиву й набуття л?карсько? ст?йкост? пор?вняно ?з л?куванням без нагляду. Було також проведено пор?вняння результат?в DOT, наданих медичними прац?вниками та надавачами послуг без медично? осв?ти. Доступними були лише дан? обсервац?йних досл?джень (99, 102, 119, 128–132). У пац??нт?в, як? отримували послуги DOT в?д прац?вник?в без медично? осв?ти (у пор?внянн? з медичними прац?вниками), було в?дзначено дещо вищий р?вень ефективност? л?кування та нижчий р?вень смертност?, невдач? л?кування та втрати для подальшого спостереження, хоча р?зниця не була статистично значущою.Коли послуги DOT надавали члени родини, пор?вняно з наданням цих послуг медичним прац?вником, було в?дзначено вищий р?вень показник?в смертност?, втрати для подальшого спостереження та невдач? л?кування й нижч? показники усп?шного л?кування, одужання та прихильност? до л?кування. Таким чином, хоча при наданн? послуг DOT медичними прац?вниками, надавачами послуг без медично? осв?ти, що пройшли спец?альне навчання, та членами родини в?дзначено певн? переваги пор?вняно ?з л?куванням без нагляду, надання цих послуг навченими прац?вниками без медично? осв?ти та медиками ? пр?оритетним вар?антом, тод? як нагляд членом родини ? найменш пр?оритетним вар?антом надання послуг DOT.М?сце надання послуг DOT. За даними РКД та обсервац?йних досл?джень було проанал?зовано, яким чином м?сце надання послуг DOT вплива? на результат л?кування. М?сця надання цих послуг було розпод?лено таким чином: у сп?льнот?, за м?сцем проживання пац??нта або у заклад? охорони здоров’я (91, 93, 95, 97, 104, 109, 117, 119, 122, 123, 133–170). DOT у сп?льнот? або вдома було визначено як DOT, що нада?ться у сп?льнот? близько до м?сця проживання пац??нта або м?сця його роботи, тобто м?сце надання цих послуг знаходилось неподал?к в?д пац??нт?в. DOT у заклад? охорони здоров’я визначали як послуги, що надають у закладах охорони здоров’я. Також в?дзначено окрем? випадки, коли послуги DOT надавали медичн? прац?вники у громад? або за м?сцем проживання пац??нта. При пор?внянн? м?сць надання послуг DOT було в?дзначено, що надання цих послуг саме вдома або у громад? мало вищ? показники ефективност? л?кування, одужання, завершення курсу л?кування та конверс?? мокротиння на 2-му м?сяц?. Пор?вняно з DOT у заклад? охорони здоров’я, DOT у громад? або вдома також супроводжувалося нижчими показниками р?вня смертност? та невдач? л?кування. За результатами РКД, при пор?внянн? DOT у громад?, вдома або у заклад? охорони здоров’я з л?куванням без нагляду значних в?дм?нностей не в?дзначено. Проте у когортних досл?дженнях в?дзначено вищ? показники ефективност? л?кування та прихильност? ? нижч? показники втрати для подальшого спостереження при проведенн? DOT членами громади або родичами, н?ж при л?куванн? без нагляду. За даними обсервац?йних когортних досл?джень також в?дзначено нижч? показники ефективност? л?кування та дещо вищий р?вень показник?в невдач? л?кування ? втрати для подальшого спостереження нагляду при наданн? послуг DOT у заклад? охорони здоров’я, н?ж при л?куванн? без нагляду. Таким чином, DOT у громад? або за м?сцем проживання пац??нта ? пр?оритетн?шим вар?антом надання цих послуг, н?ж DOT у заклад? охорони здоров’я та л?кування без нагляду. По?днуючи доказов? дан? щодо надавач?в послуг DOT та м?сць надання цих послуг, DOT сл?д надавати переважно вдома або у громад? ?з залученням медичного прац?вника або надавача послуг без медично? осв?ти, який пройшов спец?альне навчання. Надання послуг DOT у заклад? охорони здоров’я, DOT ?з залученням член?в родини, а також л?кування без нагляду, не ? пр?оритетними вар?антами.VOT. Було оц?нено дан? т?льки двох когортних досл?джень, проведених у кра?нах з високим р?внем доходу; дан? щодо кра?н з низьким або середн?м р?внем доходу були в?дсутн? (171, 172). В цих досл?дженнях пор?внювали особисте надання послуг DOT ?з VOT, що проводили у реальному час?. У?пац??нт?в, як? отримували VOT, не в?дзначено статистично значущо? р?зниц? у показниках завершення л?кування та р?вня смертност? пор?вняно з?пац??нтами, що отримували особисте DOT. Хоча були певн? занепоко?ння щодо упередженого характеру та низько? достов?рност? отриманих доказових даних для VOT, оск?льки досл?дження проводили т?льки у кра?нах з високим р?внем доход?в, результати цих двох когортних досл?джень св?дчать, що надання особистих послуг DOT не було кращим за VOT. DOT ? стандартом догляду, дотримання якого прагнуть при впровадженн? б?льшост? програм, нав?ть якщо на практиц? багатьом пац??нтам доводиться отримувати л?кування без нагляду через нестачу ресурс?в. Перевагою використання VOT ? потенц?альна можлив?сть спостереження за прихильн?стю до л?кування на в?дстан?, нав?ть коли люди подорожують ? не мають можливост? в?дв?дувати надавача DOT. VOT також ? гнучк?шим до розклад?в людей, бо пропону? в?ртуальне спостереження в р?зн? моменти часу протягом дня. VOT може допомогти у досягненн? кращого р?вня вза?мод?? з пац??нтами, потребу? меншого обсягу витрат та створю? меншу незручн?сть пор?вняно з особистим DOT. VOT можна використовувати як окремий зах?д, разом ?з особистим DOT або ?ншими вар?антами прийому л?карських засоб?в. Наприклад, не оч?ку?ться, що VOT буде ?диним вар?антом нагляду протягом усього курсу л?кування. Кр?м того, технолог??, необх?дн? для надання VOT (наявн?сть швидк?сного ?нтернету ? смартфону), стають все б?льш доступними в умовах обмежених ресурс?в, а вар?анти надання VOT еволюц?онують (наприклад, розширен? можливост? комун?кац?? у реальному час? пор?вняно ?з записом в?део). Таким чином, у найближчому майбутньому ймов?рною ? поява доказових даних та досв?ду найкращих практик, особливо з поточних РКД. Переваги VOT можуть стати б?льш явними у м?ру того, як програми зможуть обирати т? форми VOT, як? найкраще в?дпов?дають ?хн?м потребам. Впровадження послуг VOT може бути особливо корисним для зниження р?вня навантаження на системи охорони здоров’я у кра?нах з низьким та середн?м р?внем доход?в.Пакет комб?нованих втручань з прихильност? до л?кування. При проведенн? огляду впливу комб?нованих втручань з прихильност? до л?кування було проанал?зовано дан? як РКД, так ? обсервац?йних досл?джень (137–143, 172–178). При пор?внянн? даних пац??нт?в, що отримували комб?нован? втручання з прихильност? до л?кування разом ?з DOT або л?куванням без нагляду, з особами, що отримували т?льки DOT або л?кування без нагляду, в пац??нт?в, що отримували комб?нован? втручання з прихильност? до л?кування, було в?дзначено вищий р?вень ефективност? л?кування, прихильност?, завершення курсу л?кування та одужання, а також нижчий р?вень смертност? та втрати для подальшого спостереження. Було впроваджено р?зн? втручання з прихильност? до л?кування (таблиця?8.1). До ?х складу входили р?зн? комб?нац?? навчання пац??нт?в, навчання персоналу, надання матер?ально? п?дтримки (наприклад, продукти харчування, грошова винагорода, оплата про?зду, бонуси за досягнення ц?лей л?кування), психолог?чно? п?дтримки та послуг з консультування. Заходи для прихильност? до л?кування також включали в?дстеження (наприклад, в?зити до м?сця проживання пац??нта), використання цифрових технолог?й (наприклад, SMS, телефонн? дзв?нки) або мон?торинг прийому препарат?в. Так? заходи сл?д обирати ?з врахуванням ?ндив?дуальних потреб пац??нта, ресурс?в надавача послуг та умов ?х реал?зац??.Таблиця?8.1.?Комб?нован? втручання з прихильност? до л?куванняЗах?дОписанняНавчання пац??нтаНавчання з медичних питань консультування.Навчання персоналуНавчання, д?аграми або наочн? нагадування, навчальн? та комп’ютерн? засоби для нагадування та допомоги у прийнятт? р?шень.Матер?альна п?дтримкаНадання продукт?в харчування або ф?нансово? допомоги: годування, продуктов? набори, харчов? добавки, продовольч? купони, про?зн? на транспорт, кишеньков? грош?, житлов? п?льги або ф?нансова винагорода.Надання тако? п?дтримки стосу?ться непрямих витрат пац??нт?в або ?х оп?кун?в щодо доступу до медичного обслуговування та, можливо, ма? на мет? пом’якшення насл?дк?в втрати доходу у зв’язку ?з захворюванням.Психолог?чна п?дтримкаПроведення психолог?чних консультац?й або груп вза?модопомоги.В?дстеженняСп?лкування з пац??нтом, зокрема за допомогою SMS-пов?домлень, телефонних дзв?нк?в (голосових пов?домлень) або в?зит?в до м?сця проживання пац??нта.Цифровий мон?торинг прийому препарат?вЦифровий прилад для контролю прийому препарат?в вим?рю? час м?ж в?дкриванням боксу з л?карськими засобами та може мати функц?ю голосового нагадування або надсилання SMS для нагадування пац??нту про необх?дн?сть прийняти препарати ?з записом часу в?дкривання боксу.В?дстеження та застосування цифрових технолог?й зам?сть VOT. П?д час проведення РКД та обсервац?йних досл?джень використовували р?зн? методи в?дстеження (171, 172, 179–191). Ц? ?нтервенц?? могли включати SMS, телефонн? дзв?нки або автоматичн? телефонн? нагадування. Пац??нти, що пропустили прийом або не забрали л?карськ? засоби, отримували лист-нагадування або до м?сця ?х проживання приходив медичний прац?вник. Для допомоги медичним прац?вникам у в?дстеженн? пац??нт?в також використовували цифровий прилад для прийому л?карських засоб?в або комп’ютерну систему в кл?н?ц?. Цифров? прилади для контролю прийому препарат?в можуть вим?рювати час м?ж в?дкриттям боксу з таблетками, мати функц?ю голосового нагадування, ре?струвати в?дкриття боксу або надсилати SMS-пов?домлення для нагадування пац??нту про необх?дн?сть прийняти л?ки. При застосування метод?в в?дстеження, в?дв?дування вдома або сп?лкування за допомогою моб?льного телефону (SMS або телефонн? дзв?нки) в?дзначено вищ? показники ефективност? л?кування, прихильност? до л?кування та конверс?? мокротиння на 2-му м?сяц?, а також нижч? показники смертност?, втрати для подальшого спостереження та розвитку л?карсько? ст?кост?. При досл?дженн? ефективност? заход?в лише ?з застосуванням моб?льного телефону (SMS або телефонн? дзв?нки) було виявлено вищ? показники ефективност? л?кування, одужання ? конверс?? мокротиння на 2-му м?сяц?, а також нижч? показники невдач? л?кування, втрати для подальшого спостереження, неналежно? прихильност? та несприятливих результат?в. При застосуванн? мон?торингу прийому л?карських засоб?в в?дзначено вищ? показники прихильност? та б?льш сприятлив? результати л?кування, а при застосуванн? комб?нованих втручань з надсиланням SMS та використанням мон?торингу прийому препарат?в також в?дзначено вищий р?вень прихильност?, н?ж за в?дсутност? будь-яких втручань. Проте сл?д зазначити, що для вс?х медичних втручань ?з застосуванням цифрових технолог?й доступною була лише невелика к?льк?сть досл?джень. Незважаючи на вс? переваги втручань ?з застосуванням цифрових технолог?й та метод?в в?дстеження, включаючи VOT, все ж необх?дно зберегти практику надання безпосередньо? п?дтримки пац??нту ?з можлив?стю його вза?мод?? з медичними прац?вниками. Тому наведен? втручання сл?д розглядати як засоби, що сприяють кращ?й комун?кац?? з медичним прац?вником, але не зам?нюють ?нш? втручання з формування прихильност? до л?кування. На практиц? оч?ку?ться, що SMS, телефонн? дзв?нки та VOT можуть зам?нити DOT на деякий пер?од часу, але не на весь пер?од л?кування, сприяючи створенню пац??нт-ор??нтованого п?дходу до л?кування. Втручання ?з застосуванням моб?льних телефон?в, трекер?в та VOT також сприятимуть розширенню доступу до медичних послуг внасл?док зменшення к?лькост? в?зит?в до кл?н?ки або в?дв?дувань пац??нта вдома. Проте можлив?сть пац??нт?в брати участь у таких програмах залежить в?д ?х проживання у районах з розвиненою телекомун?кац?йною ?нфраструктурою.Матер?альна п?дтримка пац??нт?в. Вплив матер?ально? п?дтримки було досл?джено як у РКД (150–153), так ? в обсервац?йних досл?дженнях (159, 192–199). Так? втручання включали надання харчування п?д час проведення DOT, забезпечення щом?сячними продуктовими купонами, харчовими добавками та в?там?нами. Продовольча п?дтримка пац??нт?в та член?в ?х родин ? важливим заохоченням для пац??нт?в з ТБ, оск?льки це знижу? дуже велик? для них витрати, пов’язан? ?з захворюванням на ТБ. Надання продукт?в харчування може бути не лише заохоченням, оск?льки повноц?нне харчування покращу? результат л?кування, п?двищуючи ?мун?тет. ?ншими видами матер?ально? п?дтримки можуть бути надання ф?нансово? допомоги у вигляд? ф?нансових заохочень, п?льгового про?зду, грошово? винагороди, житлових п?льг або ф?нансових бонус?в за досягнення ц?лей л?кування. У пац??нт?в, що отримували матер?альну п?дтримку, в?дзначено вищ? показники ефективност? л?кування, завершення курсу л?кування та кращ? результати конверс?? мокротиння, а також нижч? показники невдач? л?кування та втрати для подальшого спостереження, н?ж у пац??нт?в, що не отримували тако? п?дтримки. Сл?д зазначити, що ус? наведен? досл?дження проводили у кра?нах з низьким та середн?м р?внем доход?в, отже, в?рог?дно, так? заохочення за под?бних умов мали значну ц?нн?сть для пац??нт?в. Проте надання матер?ально? п?дтримки мало б значну ц?нн?сть нав?ть для пац??нт?в у кра?нах з високим р?внем доход?в, особливо в яких не налагоджено систему соц?ального забезпечення, адже ТБ – це хвороба б?дност?. В?дпов?дно до результат?в проанал?зованих досл?джень виявлено, що матер?альну п?дтримку, зазвичай, надавали найб?льш вразливим групам населення, що ? сприяло б?льш справедливому та р?вному доступу пац??нт?в до медичних послуг. Проте, якщо так? заохочення застосовують несправедливо, проблема нер?вного доступу до послуг охорони здоров’я може навпаки пог?ршитися. Розпод?л матер?ально? п?дтримки, певно, залежить в?д нац?онального контексту та може мати р?зний вплив в межах кра?ни та м?ж кра?нами.Навчання або консультування пац??нта. За даними огляду результат?в РКД (145–148) та обсервац?йного досл?дження (156) було проведено анал?з переваг навчання пац??нт?в. У пац??нт?в, яких належним чином ?нформували або яким надавали консультац??, було в?дзначено вищ? показники щодо ефективност? л?кування, завершення курсу л?кування, одужання та формування прихильност? до л?кування, а також нижч? показники ?х втрати для подальшого спостереження для подальшого спостереження. Сл?д зазначити, що у даному контекст? ?консультування? в?дноситься до навчання, а не до психолог?чно? допомоги. Сан?тарно-просв?тницька робота з пац??нтами може включати проведення усного чи письмового ?нструктажу медичним прац?вником або фармацевтом. Такий ?нструктаж може проводитися одноразово по завершенню ?нтенсивно? фази л?кування або п?д час кожного прийому протягом подальшого спостереження. До ?нструктажу може бути залученим медичний прац?вник або представник з соц?ального оточення та члени родини пац??нта. Необх?дно впевнитися, що навчання та консультування проводять в?дпов?дно до м?сцевих культурних норм. Кр?м того, може знадобитися докладання особливих зусиль при навчанн? пац??нт?в з марг?нал?зованих груп населення.Навчання персоналу. Навчання персоналу може включати трен?нги за принципом ?р?вний–р?вному?, надання в?зуальних засоб?в, що допоможуть розпочати розмову з пац??нтом, ?нш? засоби, що стануть у нагод? п?д час прийняття р?шень, так? як пам’ятки, а також навчання персоналу лаборатор?й. Ц? втручання було розглянуто як у РКД, так ? в обсервац?йних досл?дженнях (149, 150, 199, 200). При навчанн? персоналу в?дзначено вищ? показники ефективност? л?кування та дещо нижч? показники смертност? ? втрати для подальшого спостереження. При навчанн? персоналу результати л?кування пац??нт?в, в?рог?дно, покращаться, а будь-як? можлив? прояви стигматизац?? з боку медичних прац?вник?в щодо пац??нта знизяться, оск?льки персонал краще розум?тиме природу захворювання та л?кування ТБ.Психолог?чна п?дтримка. Психолог?чна п?дтримка може бути р?зною та включати групи вза?модопомоги, надання допомоги у припиненн? вживання алкоголю та клуби для пац??нт?в з ТБ (137, 155, 201). У пац??нт?в, що отримували психолог?чну п?дтримку, в?дзначено вищ? показники щодо завершення курсу л?кування та одужання, а також нижч? показники щодо невдач? л?кування та втрати для подальшого спостереження. Проте у ГРН виникло занепоко?ння стосовно чинник?в, як? могли спровокувати конфл?кт у цих досл?дженнях через ступ?нь тяжкост? захворювання в групах, що отримували п?дтримку. Кр?м того, розпод?л пац??нт?в за групами п?дтримки не завжди був рандом?зованим. Враховуючи ц? дан?, необх?дно також в?дзначити, що типи надання психолог?чно? п?дтримки бувають дуже р?зними та не можуть в?дпов?дним чином бути в?дображеними у даному огляд?. Щоб п?двищити р?вень доступу до послуг охорони здоров’я, психолог?чну п?дтримку насамперед сл?д надавати найб?льш вразливим людям з марг?нал?зованих груп населення.Амбулаторне л?кування. Результати моделей догляду за МРТБ, що переважно базувалися на досв?д? амбулаторного л?кування, було пор?вняно ?з л?куванням в умовах стац?онару. Дан? для пор?вняння було отримано з досл?дження щодо економ?чно? ефективност?, проведеного у чотирьох кра?нах: Естон?? та Рос?йськ?й Федерац?? (Томська область) (202), Перу (203) та Ф?л?пп?нах (204). Дизайн цих обсервац?йних досл?джень не дозволив напряму пор?вняти результати м?ж моделями надання допомоги. Враховуючи, що жодне з цих досл?джень не було РКД, як?сть доказових даних визначено як дуже низьку. На основ? анал?зу даних з цих чотирьох кра?н було визначено модел? економ?чно? ефективност? для вс?х можливих кра?н-член?в ВООЗ (205).Особливу увагу було прид?лено збереженню ресурс?в, а також попередженню смертност? та передач? МРТБ внасл?док затримки, пов’язано? з д?агностикою та стац?онарним л?куванням. Необх?дною ? наявн?сть резервних заклад?в для ведення пац??нт?в, що потребують стац?онарного л?кування. Це може знадобитись для л?кування певних груп пац??нт?в з особливим ризиком, зокрема д?тей п?д час ?нтенсивно? фази, як? потребують пост?йного нагляду протягом певного пер?оду л?кування.Децентрал?зований догляд. З розширенням впровадження Xpert?MTB/RIF все б?льше пац??нт?в проходять д?агностику та отримують л?кування МРТБ. Надання послуг з л?кування та догляду у децентрал?зованих медичних закладах ? практичним п?дходом до розширення масштаб?в надання допомоги пац??нтам, що потребують л?кування МРТБ. Було проведено систематичний огляд для пор?вняння децентрал?зованого ? централ?зованого п?дход?в до л?кування та догляду у пац??нт?в з бактер?олог?чно п?дтвердженим або кл?н?чно д?агностованим МРТБ та виявлення доказових даних щодо можливого ризику зниження якост? л?кування та догляду при застосуванн? децентрал?зованого п?дходу. Було проанал?зовано дан? обох РКД та обсервац?йних досл?джень, як? здеб?льшого було проведено у кра?нах з низьким та середн?м р?внем доход?в (201, 206–213). За даними проведеного огляду, п?дтверджено рекомендац?? попередньо? настанови (2) щодо переваг амбулаторного л?кування над л?куванням у стац?онар? для пац??нт?в з МРТБ, але доказов? дан? стосувалися лише пор?вняння л?кування пац??нт?в у л?карнях та за ?х межами. В огляд? децентрал?зований догляд було визначено як послуги, що надають у м?сцев?й громад?, де прожива? пац??нт, у неспец?ал?зованих або перифер?йних медичних закладах ?з залученням громадських медико-сан?тарних прац?вник?в або медичних сестер, неспец?ал?зованих л?кар?в, волонтер?в або ос?б з?громади, що надають п?дтримку у л?куванн?.Послуги з догляду можуть надаватися у заклад? охорони здоров’я за м?сцем проживання хворого, вдома або на робочому м?сц? пац??нта. Кр?м ?н’?кц?й п?д час ?нтенсивно? фази, до послуг з л?кування та догляду входить DOT та надання п?дтримки пац??нту. У ц?й груп? коротку фазу госп?тал?зац??, тривал?сть яко? становила менше 1?м?сяця, застосовували при необх?дност? призначення ?нтенсивно? фази л?кування або у раз? виникнення ускладнень л?кування. Централ?зований догляд було визначено як л?кування у стац?онар?, коли догляд надавався лише у?спец?ал?зованих закладах або спец?ал?стами з л?кування ЛС-ТБ протягом ус??? тривалост? ?нтенсивно? фази л?кування або до моменту визначення конверс?? мокротиння. П?сля цього пац??нти могли отримувати децентрал?зований догляд. Централ?зований догляд зазвичай проводили спец?ал?зован? л?кар? або медичн? сестри, в?н також м?г охоплювати надання послуг у централ?зованих амбулаторних закладах (амбулаторно-пол?кл?н?чн? заклади, розташован? у централ?зован?й л?карн? або поруч ?з нею). За даними анал?зу, в?дзначено вищ? показники ефективност? л?кування та скорочення к?лькост? випадк?в втрати для подальшого спостереження при наданн? послуг з л?кування та догляду у децентрал?зованих умовах, н?ж у централ?зованих. Показники ризику виникнення смертельних насл?дк?в та невдач? л?кування м?н?мально в?др?знялись у пац??нт?в, що отримували децентрал?зований та централ?зований догляд.Дан? щодо небажаних явищ, прихильност? до л?кування, набуття л?карсько? ст?кост? та загальних витрат були обмеженими. До переглянутих досл?джень було включено як В?Л-негативних, так ? В?Л-позитивних ос?б, проте у цих досл?дженнях не розпод?ляли пац??нт?в в?дпов?дно до В?Л-статусу. Було проведено дискус?ю щодо якост? цих даних. ГРН висловила певн? занепоко?ння, що медичн? прац?вники могли для надання послуг централ?зованого догляду обирати таких пац??нт?в, як?, на ?хню думку, могли мати г?рший прогноз. В жодному з досл?джень не проводили контроль щодо ризику такого викривлення.Зауваження щодо п?дгрупПроведення л?кування. Оглянут? доказов? дан? не надають змоги зробити висновки щодо переваг DOT пор?вняно з л?куванням без нагляду та навпаки, у пац??нт?в з ТБ п?д час анал?зу п?дгрупи ЛЖВ з ТБ було в?дзначено ч?тк? переваги застосування DOT з огляду на значне покращення результат?в л?кування. В?рог?дно, що застосування DOT не ? переважним для ус?х пац??нт?в, але, ймов?рно, таке л?кування забезпечить б?льше переваг у певних п?дгрупах пац??нт?в з ТБ. Окр?м В?Л-позитивних пац??нт?в з ТБ, ?нш? фактори або групи пац??нт?в, в яких застосування DOT могло б з б?льшою або меншою в?рог?дн?стю вплинути на формування прихильност? до л?кування, в?цьому систематичному огляд? не розглядали.Децентрал?зований догляд. Децентрал?зований догляд може не п?дходити пац??нтам ?з ТБ важкого ступеня, з надзвичайно ?нфекц?йно небезпечними формами захворювання або особам з низьким р?внем прихильност? до л?кування. Заходи щодо дотримання правил безпеки при л?куванн? пац??нт?в з?МРТБ, особливо ?з застосуванням схем, що м?стять нов? або експериментальн? препарати, мають бути впроваджен? також ? в амбулаторних умовах. Наведен? рекомендац?? щодо децентрал?зованого догляду не мають бути перешкодою для госп?тал?зац??, якщо у н?й виника? потреба. До проведеного огляду не було включено пац??нт?в, що потребували х?рург?чного л?кування.Впровадження рекомендац?йКомб?нован? втручання з прихильност? до л?кування. Лише нагляду за л?куванням, в?рог?дно, буде недостатньо для забезпечення належних результат?в л?кування ТБ, тому також необх?дним ? забезпечення додатковими заходами з покращення прихильност? до л?кування. Навчання сл?д проводити з ус?ма пац??нтами, що проходять курс л?кування ТБ. Також можна запропонувати пац??нтам з ТБ пакет ?нших заход?в з формування прихильност? до л?кування. Так? втручання сл?д обирати на основ? визначення ?ндив?дуальних потреб пац??нта, ресурс?в надавача послуг та умов впровадження. Щодо заход?в ?з застосуванням телефону або в?део-зв’язку, небажання використовувати нов? технолог?? може значно ускладнити реал?зац?ю програм. Також можуть ?снувати побоювання щодо захисту особистих даних при використанн? телефону, тому сл?д розглянути застосування шифрування та ?нших засоб?в захисту приватного життя. Зд?йсненн?сть таких втручань залежить в?д телекомун?кац?йно? ?нфраструктури, доступност? телефону та вартост? зв’язку. Багато орган?зац?й розпочали так? програми, отже, програми з контролю ТБ можуть скористатися нагодою сп?впрац? та консультування з ?ншими програмами з?надання медичних послуг, як? вже мають розвинену ?нфраструктуру. Безпосередн? виконавц? (наприклад, нац?ональн? або м?сцев? органи влади, партнери у галуз? охорони здоров’я) можуть висловлювати небажання сплачувати витрати, пов’язан? ?з заохоченням щодо л?кування. Вони можуть схилятися б?льшою м?рою до надання матер?ально? п?дтримки меншим п?дгрупам, як? зазнають особливо високого ризику (наприклад, пац??нти з МРТБ). Проте одним з компонент?в Стратег?? ?Стоп ТБ? (206) ? забезпечення ?соц?ального захисту та зниження р?вня б?дност?? для пац??нт?в з ТБ. Дана настанова наполегливо заклика? до впровадження заход?в з? ?зниження навантаження внасл?док втрати доходу та покриття немедичних витрат на отримання й продовження л?кування?. Так? запропонован? заходи включають виплату соц?ально? допомоги, надання продовольчих купон?в та продуктових набор?в. За даними огляду, переваги надання матер?ально? п?дтримки в?дпов?дають компонентам Стратег?? ?Стоп ТБ? (206). До розпод?лу матер?ально? п?дтримки необх?дно долучити ?нфраструктуру урядових та/або неурядових орган?зац?й, включаючи механ?зми боротьби ?з шахрайством (наприклад, над?йн? та ун?кальн? особист? ?дентиф?катори) та ведення в?дпов?дного обл?ку, для забезпечення справедливого розпод?лу матер?ально? допомоги серед людей, як? найб?льше ?? потребують. Кра?ни мають самост?йно обирати найб?льш в?дпов?дн? вар?анти заохочень.Проведення л?кування. Проведення DOT на р?вн? громади або у домашн?х умовах ма? б?льше переваг, н?ж DOT в умовах закладу охорони здоров’я, але надання DOT членами родини не ма? бути першорядним або ?диним вар?антом. DOT краще проводити вдома або на р?вн? громади за участ? призначеного наглядача чи медичного прац?вника. При проведенн? DOT на р?вн? громади або у домашн?х умовах за участ? медичного прац?вника можуть виникати певн? труднощ? внасл?док необх?дност? великого штату медичних прац?вник?в, а також зб?льшення вартост? трудовитрат та витрат на щоденний про?зд до м?сця розташування громади або м?сця проживання пац??нта. Забезпечення DOT на р?вн? громади або у домашн?х умовах призначеним м?сцевим наглядачем, що пройшов спец?альне навчання, вважа?ться б?льш доц?льним. Також можливим вар?антом ? по?днання роботи медичного прац?вника та призначеного наглядача при проведенн? DOT на р?вн? громади або у домашн?х умовах. DOT на р?вн? громади або у домашн?х умовах, в?рог?дн?ше, буде б?льш прийнятним та доступним для пац??нт?в, н?ж ?нш? вар?анти DOT. Але при проведенн? DOT на р?вн? громади або у домашн?х умовах все ще залиша?ться актуальною проблема стигматизац??. Пац??нт, якого регулярно в?дв?ду? вдома медичний прац?вник, може зазнавати соц?ального острак?зму, а в?дчуття, що за ним пост?йно наглядають, може провокувати в нього почуття невпевненост?. Б?льш прийнятними можуть бути ?нш? форми DOT (наприклад, нагляд за участ? родича або близького друга, як? забезпечують емоц?йну п?дтримку), проте це все одно не вир?шу? проблеми стигматизац??. Внасл?док складно? соц?ально? родинно? динам?ки члени родини не завжди ? найкращим вибором в якост? наглядача за л?куванням, тобто прийнятн?сть такого наглядача необх?дно ретельно проанал?зувати зг?дно кожного нац?онального або м?сцевого контексту. Якщо члени родини наглядають за л?куванням, необх?дним ? проведення ретельно? перев?рки таких ос?б та ?нструктажу. Також необх?дно забезпечити додатковий нагляд з боку м?сцевих наглядач?в або медичних прац?вник?в, оск?льки члени родини в якост? наглядач?в не повинн? бути ?диним вар?антом при проведенн? л?кування. Пац??нти все одно потребуватимуть соц?ально? п?дтримки, нав?ть якщо DOT проводять за участ? члена родини. На початку л?кування медичний прац?вник повинен врахувати наявн?сть потенц?йних фактор?в ризику неналежно? прихильност? до л?кування для прийняти р?шення щодо вибору вар?анту проведення л?кування для пац??нта. У деяких груп пац??нт?в, в яких малоймов?рним ? формування належно? прихильност? до л?кування, можливо, DOT матиме б?льше переваг, н?ж за ?нших умов. Ще одним фактором, який необх?дно враховувати при вибор? вар?анту проведення л?кування, ? неспроможн?сть дотримання DOT деякими пац??нтами через ?х негнучкий граф?к роботи або певн? с?мейн? зобов’язання. Будь-який вар?ант л?кування, що пропонують пац??нту, повинен також супроводжуватися наданням в?дпов?дно? медично? допомоги, включаючи регулярне отримання ПТП, консультац?? з л?карем або ?ншими медичними прац?вниками, за необх?дност? – безкоштовне л?кування ТБ та забезпечення надання пац??нту важливо? ?нформац?? щодо л?кування ТБ.Амбулаторне л?кування. При проведенн? моделювання було отримано значну вар?абельн?сть витрат. Показник витрат на р?к життя з поправкою на ?нвал?дн?сть (DALY), який в?дзначали в амбулаторн?й модел? в одних умовах, ?нколи був вищим, н?ж витрати на DALY, в?дзначен? у стац?онарн?й модел? в ?нших умовах. Проте в?дзначений показник витрат DALY був нижчим в амбулаторних умовах, н?ж у стац?онарних, в переважно? б?льшост? (принаймн? 90%) умов, для яких було проведено анал?з економ?чно? ефективност?. Вар?абельн?сть економ?чно? ефективност? залежала в?д м?сцевих умов, що обумовлю? широкий д?апазон показник?в вартост? загальних медичних послуг та ?нших немедикаментозних витрат. Незважаючи на обмежен?сть наявних даних, в?дсутн? докази, що заперечували б надання наведено? рекомендац?? та св?дчили б на користь б?льшо? ефективност? при застосуванн? модел? л?кування та догляду в умовах стац?онару.Загальну економ?чну ефективн?сть догляду пац??нт?в, що отримують л?кування МРТБ, можливо покращити в амбулаторн?й модел?. До переваг сл?д в?днести обмежене використання ресурс?в ? принаймн? таку саме, як ? у стац?онарних моделях, к?льк?сть смертельних насл?дк?в, виникненню яких вдалося запоб?гти, серед первинних випадк?в. Отриман? результати базуються на проведенн? амбулаторного л?кування в умовах кл?н?ки (пац??нти в?дв?дують заклад охорони здоров’я); за деяких обставин, амбулаторне л?кування вдома (що нада?ться прац?вником з громади) може допомогти у покращенн? показник?в економ?чно? ефективност?. Прогрес щодо скорочення передач? ТБ можна оч?кувати т?льки за наявност? належних заход?в ?нфекц?йного контролю як у м?сцях проживання пац??нт?в, так ? в кл?н?ц?. Потенц?йний ризик ?нф?кування можна м?н?м?зувати шляхом скорочення перебування або виключення, за можливост?, л?кування у стац?онарних умовах, зменшення к?лькост? в?зит?в до амбулаторно-пол?кл?н?чного закладу, уникнення переповнених каб?нет?в та оч?кування у коридорах, а також за рахунок пр?оритизац?? п?дход?в до л?кування ТБ членами громади (214). Схему, яку використовували в одному з досл?джень щодо амбулаторного догляду, було складено ще за час?в в?дсутност? КПФД, тому досягнут? результати були ймов?рно г?ршими за т?, як? можна отримати ?з застосуванням сучасних схем. Примусова госп?тал?зац?я пац??нт?в також може мати важлив? соц?альн? та психолог?чн? насл?дки, як? необх?дно враховувати.Можливим ? виникнення перешкод у доступ? до амбулаторного догляду в умовах кл?н?ки, пов’язаних зокрема ?з далеким розташуванням закладу та ?ншими витратами для окремих пац??нт?в. Сл?д уникати перекладання витрат з надавача послуг на пац??нта, що може потребувати в?дпов?дних механ?зм?в забезпечення. Хоча оч?ку?ться, що надання пац??нтам належного л?кування скоротить бактер?альне навантаження та передачу ЛС-ТБ, необх?дним ? впровадження заход?в з ?нфекц?йного контролю в домашн?х та кл?н?чних умовах, ? ц? заходи повинн? стати частиною амбулаторно? модел? догляду для скорочення ризику передач? ?нфекц?? у м?сцях проживання пац??нт?в, громадах та кл?н?ках. Програми з контролю ТБ можуть розглянути наявн?сть можливого перерозпод?лу ресурс?в в?д стац?онарного до амбулаторного догляду, щоб провести необх?дн? зм?ни у наданн? послуг з?л?кування та догляду. Виб?р м?ж цими вар?антами вплине на практичну ц?нн?сть впровадження рекомендац?? у конкретн?й програм?.Децентрал?зований догляд. Нац?ональна програма з л?кування ТБ повинна мати стандартизовану настанову ?з визначенням, в яких пац??нт?в можливим ? застосування децентрал?зованого п?дходу до л?кування та догляду. При вибор? централ?зованого чи децентрал?зованого догляду високе значення ма? врахування вподобань пац??нта.Децентрал?зований догляд для пац??нт?в з МРТБ потребу? в?дпов?дного нагляду за л?куванням, навчання пац??нт?в та надання соц?ально? п?дтримки, навчання прац?вник?в, впровадження заход?в з ?нфекц?йного контролю та забезпечення якост?. У пац??нт?в з МРТБ, що отримують децентрал?зован? послуги, необх?дним ? визначення оптимальних вар?ант?в нагляду за л?куванням ?з застосуванням втручань для забезпечення прихильност? до л?кування, рекомендованих в цьому розд?л?.Деяк? з досл?джень у проведеному огляд? були спрямован? на оц?нювання витрат на л?кування. Проте оц?нювання витрат значною м?рою в?др?знялося, тому надання конкретно? рекомендац?? щодо витрат ? неможливим. Вимоги до ресурс?в певною м?рою вар?юватимуться, оск?льки ?снують р?зн? програми з л?кування ТБ, тож ? варт?сть таких програм у р?зних кра?нах буде р?зною. ГРН п?дняла дек?лька питань, як? сл?д врахувати при впровадженн? програмам з л?кування ТБ. Хоча госп?тал?зац?я зазвичай вважа?ться дорожчою, н?ж амбулаторне л?кування, варт?сть амбулаторних програм належно? якост? теж може бути значною. Кр?м того, витрати на амбулаторних пац??нт?в можуть бути дуже р?зними та залежати в?д надаваних послуг. Заходом щодо економ?? ресурс?в, вартим уваги при наданн? децентрал?зованого догляду, ? якнайшвидше отримання пац??нтами л?кування. Економ?чн? переваги децентрал?зованого догляду включатимуть виявлення пац??нт?в до п?двищення ступеня тяжкост? захворювання, коли вони потребуватимуть б?льшого обсягу медично? допомоги, а початок л?кування до моменту можливо? передач? ТБ оточенню пац??нта може мати переваги для громадського здоров’я.Якщо пац??нт живе з особою з групи високого ризику, наприклад, з?ЛЖВ або з малою дитиною, можуть виникнути певн? труднощ? при наданн? послуг з л?кування та догляду пац??нта за домашн?х умов. Проте ризик, який з’явля?ться у людей ?з цих груп, ?стотно вар?ю?ться залежно в?д того, чи нада? програма з л?кування ТБ проф?лактичн? препарати людям ?з груп ризику. Досл?дження щодо застосування проф?лактичних препарат?в при МРТБ зараз тривають.Додатковим питанням щодо реал?зац??, яке потребу? подальшого вир?шення, ? незаконн?сть у деяких умовах л?кування пац??нт?в з МРТБ ?з застосуванням децентрал?зованого п?дходу, особливо за необх?дност? ?н’?кц?йного л?кування. Важливим ? вир?шення под?бних правових перешкод.Пр?оритети досл?дженняП?д час проведення огляду для оновлення дано? настанови було п?дсумовано наявн? доказов? дан?, проте також було виявлено деяк? прогалини у поточних даних щодо л?кування МР/Риф-ТБ. При оц?нюванн? впливу наявних досл?джень часто визначали низький або дуже низький показник достов?рност?, тому б?льш?сть рекомендац?й у ц?й настанов? ? умовними. Деяк? прогалини, виявлен? у попередн?х настановах ?з л?кування ТБ, продовжують ?снувати (6). П?д час визначення доказових даних за системою GRADE було виявлено недостатню к?льк?сть досл?джень щодо оц?нювання пац??нтами, надавачами послуг та ?ншими зац?кавленими сторонами р?зних вар?ант?в та результат?в л?кування, а саме: час до визначення конверс?? мокротиння, одужання, невдача л?кування ? рецидив, смертельн? насл?дки та СНЯ. Пошук шлях?в впровадження, анал?з наявних ресурс?в, п?двищення обсягу витрат, прийнятн?сть, зд?йсненн?сть, справедлив?сть, врахування ц?нностей та вподобань пац??нт?в ? медичних прац?вник?в, а також показник?в якост? життя, мають бути релевантними для багатьох пр?оритетних питань управл?ння програмою ЛС-ТБ.Пр?оритети досл?дження, визначен? дек?лькома посл?довними оглядами груп з розробки настанови, було под?лено за в?дпов?дними розд?лами настанови, хоча б?льш?сть з них ? вза?мопов’язаними.Розд?л?1.?Схеми для л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозуНадання поточних рекомендац?й стало можливим завдяки наявност? глобальних ?ДП щодо Hрез-ТБ. Як ? п?д час проведення ?нших огляд?в ?ДП, що стали п?д?рунтям для визначення попередн?х рекомендац?й ВООЗ, при проведенн? анал?зу ?ДП щодо Hрез-ТБ було пор?вняно р?зн? групи пац??нт?в ?з внесенням деяких коректив ковар?ант?в та кращо? ?нтерпретац?? результат?в (43). Для досл?дник?в та нац?ональних програм важливим ? продовження внесення даних пац??нт?в до бази ?ДП щодо Hрез-ТБ для можливост? ?х використання як джерела ?нформац?? при розробц? майбутн?х стратег?й.Сл?д зазначити, що вс? рекомендац?? були умовними та мали дуже низьку як?сть доказових даних. Таким чином, необх?дним ? проведення подальших досл?джень для визначення метод?в покращення стратег?? та оптим?зац?? л?кування Hрез-ТБ. Нижче наведено визначен? ГРН р?зн? пр?оритетн? напрямки досл?джень.РКД для оц?нювання ефективност?, безпечност? та переносност? схем при л?куванн? Hрез-ТБ, а також випадк?в виникнення додатково? резистентност? до ?нших препарат?в, таких як етамбутол або п?разинам?д (наприклад, пол?резистентн?сть).Досл?дження для визначення потенц?йних переваг та ризик?в л?кування ?з застосуванням ?зон?азиду у високих дозах.Високояк?сн? досл?дження для оптим?зац?? складу та тривалост? схем у д?тей ? дорослих, особливо при застосуванн? ?зон?азиду у високих дозах, фторх?нолон?в та ?нших препарат?в другого ряду, а також скорочення тривалост? прийому п?разинам?ду.Досл?дження з моделювання для визначення оц?ночно? к?лькост? при емп?ричному використанн? схеми л?кування Hрез-ТБ, враховуючи ризики та переваги.Високояк?сн? досл?дження щодо подовженого л?кування В?Л-позитивних ос?б.Високояк?сн? досл?дження з оц?нювання схеми л?кування для позалегеневого або дисем?нованого ТБ.Практичне розроблення КПФД з REZ (?з левофлоксацином або без нього).Мон?торинг реакц?? пац??нт?в за генотипом резистентност? до ?зон?азиду (наприклад, мутац?? katG або inhA) як в окремого пац??нта, так ? за розпод?лом генотип?в у популяц??.Економ?чна ефективн?сть р?зних п?дход?в до ТМЧ, зокрема використання швидких тест?в в ус?х пац??нт?в з ТБ для визначення резистентност? як до ?зон?азиду, так ? до рифамп?цину, до початку л?кування.Узгодження плану л?кування з громадами та ?ншими зац?кавленими сторонами (наприклад, з практикуючими л?карями, соц?альними прац?вниками) для досл?дження соц?ально-культурних фактор?в, як? можуть сприяти п?двищенню р?вня прихильност? до л?кування та мати вплив на його результати.Вплив пол?резистентност? до фторх?нолон?в/?зон?азиду на результати л?кування.Д?агностична точн?сть л?н?йних зонд-анал?з?в другого ряду для пац??нт?в з чутлив?стю до рифамп?цину.Розд?л?2.?Склад довгострокових схем л?кування мультирезистентного туберкульозуОптимальна комб?нац?я препарат?в та п?дход?в до складання схеми у?дорослих ? д?тей з МРТБ за наявност? або в?дсутност? додатково? резистентност? до ключових препарат?в.К?льк?сть РКД, особливо в яких застосовують нов? препарати та схеми, все ще ? недостатньою. Публ?кац?я результат?в перших випробувань третьо? фази л?кування МРТБ призвела до предметно? дискус?? щодо кл?н?чно? актуальност? дизайну ? к?нцевих точок, вибраних для цього досл?дження, що подекуди потребу? проведення позапротокольного анал?зу даних для досл?дження додатково? потенц?йно? ц?нност? експериментальних втручань.Включення до РКД ключових п?дгруп та окреме зв?тування щодо отриманих в них результат?в, особливо у д?тей, ваг?тних ж?нок та ж?нок у?пер?од годування груддю, а також у В?Л-позитивних ос?б.Досл?дження з фармакок?нетики та безпеки застосування препарат?в для визначення оптимального дозування л?карських засоб?в (особливо для ваг?тних) та впливу одночасних ман?пуляц?й з наявними л?карськими формами.Ретельне документування небажаних явищ ?з стандартизованим ф?ксуванням даних щодо класу орган?в, серйозност?, тяжкост? та достов?рност? впливу дозволить проводити об?рунтоване пор?вняння м?ж впливом небажаних явищ та впливом р?зних препарат?в м?ж досл?дженнями, п?дгрупами пац??нт?в ? р?зними схемами.Визначення м?н?мально? к?лькост? препарат?в та тривалост? л?кування (особливо у пац??нт?в, що ран?ше проходили курс л?кування МРТБ).Покращення метод?в д?агностики та якост? ТМЧ (наприклад, проведення тестування щодо п?разинам?ду, а також щодо препарат?в, для яких на даний момент не ?сну? швидких молекулярних метод?в).Важливим ? проведення подальших досл?джень щодо наступних препарат?в:левофлоксацин: оптим?зац?я дозування (оч?куються результати досл?дження Opti-Q) (215);бедакв?л?н: можлив?сть застосування у д?тей, визначення оптимальних фармакок?нетичних властивостей; перегляд анал?зу економ?чно? ефективност? на основ? МА??ДП; оптим?зац?я тривалост? застосування у дорослих та д?тей;л?незол?д: оптим?зац?я дозування та тривалост? застосування у дорослих та д?тей; прогнозування щодо виникнення поб?чних реакц?й;клофазим?н: оптим?зац?я дозування, особливо для застосування у?д?тей; будь-яка додаткова користь при використанн? ударно? дози; доступн?сть метод?в ТМЧ;циклосер?н/теризидон: пор?вняння ефективност? цих двох препарат?в з визначенням п?дход?в до тестування на чутлив?сть до них; досв?д найкращих практик щодо надання псих?атрично? допомоги особам, в яких застосовують ц? препарати;деламан?д: краще розум?ння його впливу при застосуванн? у схемах л?кування МРТБ, зокрема у д?тей (фармакок?нетика/ фармакодинам?ка – ФК/ФД), ЛЖВ та ваг?тних ж?нок; механ?зми розвитку л?карсько? ст?кост?; оптим?зац?я тривалост? застосування у дорослих та д?тей;п?разинам?д: молекулярне тестування на резистентн?сть (з?використанням л?н?йного зонд-анал?зу або ?нших п?дход?в);карбапенеми: враховуючи ефективн?сть, визначену при проведенн? огляду доказових даних, важливим ? подальше досл?дження ?хнього впливу при застосуванн? у схемах л?кування МРТБ, зокрема визначення потенц?йно? можливост? та економ?чно? ефективност? застосування ертапенему (який можна вводити внутр?шньом’язово) зам?сть меропенему та ?м?пенем-циластатину;ам?кацин: безпечн?сть та ефективн?сть прийому трич? на тиждень у високих дозах (приблизно 25 мг/кг/добу) (54).Розд?л?3.?Тривал?сть довгострокових схем л?кування мультирезистентного туберкульозуВизначення фактор?в, що впливають на оптимальну тривал?сть л?кування (наприклад, попередня ?стор?я л?кування, базов? модел? резистентност?, рег?он захворювання, в?к пац??нта).Досл?дження стратег?й для оптим?зац?? балансу переваг та ризик?в залежно в?д тривалост? застосування схем шляхом стратиф?кац?? ризик?в.Розд?л?4.?Застосування стандартизовано? короткостроково? схеми л?кування мультирезистентного туберкульозуЕфективн?сть та безпека застосування вар?ант?в короткостроково? схеми л?кування МРТБ, у як?й ?н’?кц?йний препарат зам?нено на пероральний (наприклад, на бедакв?л?н), а загальну тривал?сть скорочено до 6?м?сяц?в або менше.Пор?вняння ефективност? цих вар?ант?в короткостроково? схеми було?б корисним:для п?дгруп пац??нт?в, яких систематично виключали з досл?джень, або когорт пац??нт?в у програмах л?кування ТБ в окремих кра?нах, наприклад, для п?дгрупи д?тей, пац??нт?в з додатковою резистентн?стю, з позалегеневим ТБ, ваг?тних ж?нок та ж?нок у пер?од годування груддю;для популяц?й, де загальний р?вень резистентност? до препарат?в, кр?м фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду, ? високим (наприклад, резистентн?сть до п?разинам?ду або ?зон?азиду у високих дозах).Розд?л?5.?Мон?торинг реакц?? пац??нта на л?кування мультирезистентного туберкульозу ?з застосуванням культурального досл?дженняПроспективний анал?з, заснований на прогнозуванн? та визначенн? б?омаркер?в невдач? л?кування (пов’язаних з? штамом, схемою та нос??м), кр?м результат?в бактер?олог?чно? реакц??, при формуванн? наступних важливих п?дгруп сприяв би визначенню б?льшо? к?лькост? вар?ант?в л?кування ?з врахуванням економ?чно? ефективност? та скорочення часу прийняття р?шення:пац??нти <15 рок?в;пац??нти з позалегеневим ТБ (р?зн? форми);пац??нти на короткострокових схемах л?кування МРТБ (стандартизован? або повн?стю пероральн? вар?анти).Також для мон?торингу реакц?? на л?кування було б корисно продовжувати оц?нювання потенц?йно? рол? швидких молекулярних тест?в майбутн?х покол?нь за межами д?агностичних досл?джень.Сл?д врахувати техн?чн? складнощ? впровадження б?льш доступних систем ?з р?дкими культурами.Розд?л?7.?Х?рург?чн? втручання у пац??нт?в з мультирезистентним туберкульозомРоль операц?йного втручання (тобто р?шення щодо оперативного втручання та типу х?рург?чного втручання, типу л?карсько? ст?кост?) потр?бно визначати краще.Покращення метод?в збору, ре?страц?? та стандартизац?? даних щодо х?рург?чних втручань, зокрема щодо тривалого пер?оду виживаност? п?сля операц?й.Розд?л?8.?Надання допомоги та п?дтримки пац??нтам з мультирезистентним/рифамп?цин-резистентним туберкульозомНадання послуг з п?дтримки пац??нт?в та впровадження заход?в для спостереження за л?куванням, враховуючи особливост? кожно? окремо? популяц??.Впровадження заход?в з п?дтримки пац??нт?в, як? ? найб?льш ефективними у кра?нах з низьким та середн?м р?внем доходу.Анал?з економ?чно? ефективност? р?зних тип?в заохочень.Досл?дження ефективност? VOT у кра?нах з низьким та середн?м р?внем доходу, оск?льки дан? щодо кра?н з високим р?внем доход?в вже наявн?.Визначення найб?льш ефективних тип?в психолог?чно? п?дтримки.Оц?нювання ризику передач? ТБ у р?зних умовах (наприклад, чи вищим ? ризик передач? ТБ при л?куванн? в умовах стац?онару, н?ж в умовах амбулаторно-пол?кл?н?чного закладу?).Додатков? досл?дження щодо економ?чно? ефективност? децентрал?зовано? та централ?зовано? модел? надання послуг з л?кування та догляду.Систематичне збирання та публ?кац?я даних щодо децентрал?зованого догляду. Багато програм з л?кування ТБ надають допомогу за децентрал?зованою моделлю, проте к?льк?сть публ?кац?й з цього питання ? недостатньою.ПодякАРекомендац?? та зауваження у дан?й настанов? ? результатом сп?льно? роботи фах?вц?в ц?лого ряду спец?альностей, що мають досв?д у сфер? громадського здоров’я, впровадження програм, а також у наданн? у медично? допомоги пац??нтам з ЛС-ТБ. ВООЗ висловлю? подяку за витрачений ними час та надану п?дтримку. Оск?льки ?снували окрем? ГРН для кожно? з настанов, включених до дано? зведено? настанови, нижче наведено подяки за окремими настановами ВООЗ.Настанова ВООЗ ?з л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозуГРНОчолювали ГРН Nancy SANTESSO (спец?ал?ст ?з методолог?? GRADE, Канада) ? Kelly DOOLEY (кл?н?чний фармаколог, ?нфекц?он?ст, США). Кр?м того, до ГРН входили наступн? експерти: Farhana AMANULLAH (пед?атр, кл?н?чна практика, Пак?стан), Tsira CHAKHAIA (представник пац??нт?в ? громадянського сусп?льства, Груз?я), Daniela CIRILLO (лабораторний спец?ал?ст, ?тал?я), Luis Gustavo DO VALLE BASTOS (управл?ння закуп?влями ? постачанням препарат?в, Швейцар?я), Philipp DU CROS (програмний менеджер, л?кар, Великобритан?я), Raquel DUARTE (програмний менеджмент, громадське здоров’я, Португал?я), Christopher KUABAN (програмний менеджмент, Камерун), Rafael LANIADO-LABORIN (л?кар (приватний сектор), спец?ал?ст з громадського здоров’я, Мексика), Gary MAARTENS (фармаколог?я, П?вденна Африка), Andrei MARYANDYSHEV (л?кар, Рос?йська Федерац?я), Ignacio MONEDERO-RECUERO (л?кар, ?спан?я), Maria Imelda Josefa QUELAPIO (л?кар, впровадження програм, Н?дерланди), Wipa REECHAIPICHITKUL (л?кар, громадське здоров’я, Та?ланд), Michael RICH (фах?вець з л?кування ЛС-ТБ, США), Radojka (Rada) SAVIC (спец?ал?ст з ФК/ФД, США), Welile SIKHONDZE (програмний менеджер, Сваз?ленд) та Armand VAN DEUN (м?кроб?олог, Бельг?я).Група зовн?шнього рецензування (ГЗР)ВООЗ висловлю? вдячн?сть наступним членам ГЗР за перегляд остаточного вар?анту документу та надання важливих зауважень: Charles L. DALEY (кл?н?чний менеджмент, США), Essam ELMOGHAZI (програмний менеджмент, ?гипет), James JOHNSTON (кл?н?чний менеджмент, Канада), Enos MASINI (програмний менеджмент, к?нцевий користувач, Кен?я), Ingrid OXLEY (представник пац??нт?в, П?вденна Африка), Rohit SARIN (програмний менеджмент, к?нцевий користувач, ?нд?я), Simon SCHAAF (пед?атр, П?вденна Африка), Helen STAGG (академ?к, Великобритан?я), Carlos A. TORRES-DUQUE (техн?чна агенц?я, л?кар, Колумб?я), Kitty VAN WEEZENBEEK (техн?чна агенц?я, к?нцевий користувач, Н?деланди), Irina VASILYEVA (к?нцевий користувач, Рос?йська Федерац?я) та Piret VIIKLEPP (програмний менеджер, Естон?я).Спостер?гач? та зовн?шн? партнериGiovanni Battista MIGLIORI (Центр сп?впрац? ВООЗ ?з фтиз?атр?? та пульмонолог??, ?тал?я), YaDiul MUKADI (Агентство США з м?жнародного розвитку (USAID), США), Payam NAHID (Американське торакальне товариство, США), Timothy RODWELL (FIND, Швейцар?я), Mohammed YASSIN (Глобальний фонд боротьби з? СН?Дом, туберкульозом та маляр??ю, Швейцар?я).Група з проведення систематичного оглядуВООЗ висловлю? подяку Richard (Dick) MENZIES та Federica FREGONESE (Ун?верситет МакГ?лла, Канада) за проведення систематичних огляд?в, координац?ю анал?зу ?ДП, розробку проф?лей доказових даних за системою GRADE п?д час дискус?й, за попередню п?дготовку та допомогу п?д час зустр?ч? ГРН 27 кв?тня 2017?року.Кер?вний ком?тет ВООЗ ?з розроблення настановиНаступн? сп?вроб?тники Кер?вного ком?тету ВООЗ допомагали у розробц? настанови: Dennis FALZON, Medea GEGIA, Christopher GILPIN, Licé GONZ?LEZ-ANGULO, Ernesto JARAMILLO, Linh NGUYEN, Karin WEYER та Matteo ZIGNOL з Глобально? програми ВООЗ ?з боротьби з туберкульозом (ВООЗ/GTB); Meg DOHERTY з Департаменту В?Л у ВООЗ; Piero OLLIARO з? Спец?ально? програми з досл?дження та п?дготовки щодо троп?чних захворювань; Edward KELLEY з Департаменту ВООЗ ?з надання послуг ? безпеки. Проект дано? настанови було п?дготовлено Dennis FALZON, Licé GONZ?LEZ-ANGULO та Alexei KOROBITSYN п?д кер?вництвом та наглядом Ernesto JARAMILLO та Karin WEYER ? загальним очоленням Mario RAVIGLIONE (директор ВООЗ/GTB). Документ було переглянуто та завершено роботу над ним п?сля отримання коментар?в в?д член?в ГРН, ГЗР та Кер?вного ком?тету ВООЗ ?з розроблення настанови, п?сля чого його подали на затвердження КПН у червн? 2017?року.Ф?нансуванняВООЗ в?дзнача? внесок USAID щодо надання ф?нансово? п?дтримки у процес? розробки настанови (зустр?ч? ГРН, систематичн? огляди, зарплати допом?жно? адм?н?страц?? ВООЗ та розробка настанови) через грант ВООЗ-ЮСЕЙД (Грант номер GHA-G-00-09-00003/US-2014-827). Об’?днання бази даних ?ДП щодо Hрез-ТБ координував Ун?верситет МакГ?лла одночасно з оновленням анал?зу ?ДП зг?дно результат?в щодо МР/Риф-ТБ, яке ф?нансувало Американське торакальне товариство (АТТ), АТ?Х та Центри з контролю та проф?лактики захворювань США (ЦКЗ). АТТ/ЦКЗ/АТ?Х та ВООЗ/GTB узгодили вза?мний обм?н результатами цих двох огляд?в, що стали п?д?рунтям для перегляду в?дпов?дних настанов з л?кування ТБ.Настанова ВООЗ ?з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу: оновлення 2018?року.Рекомендац?? та коментар?, наявн? в цьому документ?, ? результатом дискус?й ГРН, проведених п?д ег?дою ВООЗ/GTB у Версуа (Швейцар?я) з 16 по 20 липня 2018?року. ВООЗ висловлю? подяку численним пац??нтам з МР/Риф-ТБ, дан? яких дозволили провести оновлення ц??? настанови ВООЗ. ВООЗ також висловлю? подяку за внески, зроблен? ц??ю Групою напередодн?, впродовж та п?сля зустр?ч? з Holger SCH?NEMANN (Голова та методолог GRADE), Geraint (Rhys) DAVIES (сп?вголова) та ?ншими членами ГРН: Eden ABADIANO MARIANO, Susan ABDEL RAHMAN, Sarabjit S CHADHA, Daniela CIRILLO, Fernanda DOCKHORN COSTA JOHANSEN, Bernard FOURIE, Edwin HERRERA-FLORES, Ayuko HIRAI, Alexander KAY, Rafael LANIADO-LABORIN, Lawrence MBUAGBAW, Payam NAHID, Austin Arinze OBIEFUNA, Cristina POPA, Wipa REECHAIPICHITKUL, Maria RODRIGUEZ, Adman Skirry SHABANGU, Sabira TAHSEEN, Carrie TUDOR, Zarir UDWADIA та Andrew VERNON. Також ВООЗ висловлю? подяку команд? Ун?верситету МакГ?лла (Монреаль, Канада), яка провела систематичний огляд, зб?р та анал?з ?ДП, а саме: Syed ABIDI, Faiz AHMAD KHAN, Jonathon CAMPBELL, Zhiyi LAN та Dick MENZIES.Також ВООЗ вдячна експертам ГЗР, як? надали коментар? щодо проекту документу: Essam ELMOGHAZI, Mildred FERNANDO-PANCHO, Anna Marie Celina GARFIN, Barend (Ben) MARAIS, Andrei MARYANDYSHEV, Alberto MATTEELLI, Giovanni Battista MIGLIORI, Thato MOSIDI, Nguyen Viet NHUNG, Rohit SARIN, Welile SIKHONDZE, Ivan SOLOVIC, Pedro SUAREZ та Carlos TORRES.Написання дано? настанови координували Dennis FALZON (ВООЗ/GTB) та Kerri VINEY (допов?дач ВООЗ) п?д кер?вництвом та наглядом Ernesto JARAMILLO ? Karin WEYER (ВООЗ/GTB) та загальним очоленням Tereza KASAEVA (директор ВООЗ/GTB). Автори в?дзначають внесок у розробку ц??? настанови ?нших прац?вник?в Ком?тету розроблення настанови ВООЗ: Nicola COCCO, Giuliano GARGIONI, Christopher GILPIN, Licé GONZALEZ-ANGULO, Malgorzata GRZEMSKA, Alexei KOROBITSYN, Corinne MERLE, Fuad MIRZAYEV, Lorenzo MOJA, Piero Luigi OLLIARO, Andreas Alois REIS, Satvinder SINGH та Matteo ZIGNOL. Роботу над документом було завершено п?сля отримання коментар?в в?д член?в ГРН, ГЗР та Кер?вного ком?тету ВООЗ ?з розроблення настанови, п?сля чого його подали до затвердження КПН у листопад? 2018?року в?дпов?дно до внутр?шн?х правил ВООЗ.ВООЗ висловлю? подяку особам, як? зробили внесок у збирання даних досл?джень та в?дгукнулись на заклик (19), зокрема сп?вроб?тникам р?зних нац?ональних програм: Challenge?TB (Gunta DRAVICIENE, Mavluda MAKHMUDOVA, Yulia ALESHKINA), проект ?Стоп?TB? (Carole MITNICK, Francis VARAINE), Johnson&Johnson Services, Inc. (Tine DE MAREZ, Chrispin KAMBILI), Otsuka (Marc DESTITO, Lawrence GEITER, Rajesh GUPTA, Jeffery HAFKIN, Keiso YAMASAKI), випробування STREAM (Sarah MEREDITH, Andrew NUNN, Patrick PHILLIPS, Ira D. RUSEN) та М?жнародний союз ?з боротьб? з туберкульозом та легеневими захворюваннями (Alberto PIUBELLO, Valérie SCHWOEBEL, Arnaud TREBUCQ). Yinyin XIA та Andrei MARYANDYSHEV допомагали з досл?дженнями, опубл?кованими китайською та рос?йською мовами в?дпов?дно. Члени Глобально? робочо? групи ВООЗ ?з ФК/ФД ПТП допомогли в оновленн? дозувань (в?дпов?дно до Додатоку 2). ВООЗ в?дзнача? внесок АТТ, ЦКЗ, ?вропейського товариства з респ?раторних захворювань та Канадського ?нституту досл?джень охорони здоров’я за п?дтримку Ун?верситету МакГ?лла у спроб? об’?днання запис?в щодо застосування довгострокових схем у набор? ?ДП, використаних для оновлення 2018?року Настанови ВООЗ з л?кування МР/Риф-ТБ (43).Ф?нансування для оновлення ц??? настанови стало можливим завдяки гранту уряду РФ ?Прискорення м?жсекторальних д?й для подолання глобально? еп?дем?? туберкульозу 2018–2020? (WCCPRD6702601) та гранту UNITAID №2016-10-WHO Tuberculosis 19-2017-е.Настанова з програмного менеджменту л?карсько-ст?йкого туберкульозу: оновлення 2011 рокуОновлення настанови з програмного менеджменту ЛС-ТБ координував Dennis FALZON п?д кер?вництвом Ernesto JARAMILLO та Léopold BLANC з департаменту ВООЗ ?Стоп ТБ?. ВООЗ висловлю? подяку за внесок також наступним експертам та техн?чним групам.ГРН (сферу досв?ду наведено в дужках)Jaime BAYONA, Socios En Salud Sucursal, Перу (програмний менеджмент, громадське здоров’я).José A. CAMINERO, Ун?верситетська л?карня о.?Гран Канар?я, ?спан?я, М?жнародний союз ?з боротьб? з туберкульозом та легеневими захворюваннями, Пас, Франц?я (кл?н?чна практика).Charles L. DALEY, National Jewish Health, США (кл?н?чна практика).Agnes GEBHARD, Фонд KNCV, Н?дерланди (програмний менеджмент).Myriam HENKENS, незалежна м?жнародна медична гуман?тарна орган?зац?я ?Л?кар? без кордон?в?, Франц?я (програмний менеджмент).Timothy H. HOLTZ, Досл?дницька програма В?Л/ЗПСШ, ЦКЗ?США, Рег?ональний оф?с в Аз??, Та?ланд (еп?дем?олог?я, еп?дем?олог?чний нагляд, оц?нювання програм).Jo?l KERAVEC, Управл?нськ? науки для охорони здоров’я, Бразил?я (управл?ння закуп?влями та постачанням).Salmaan KESHAVJEE, Гарвардська медична школа, США (програмний менеджмент, громадське здоров’я).Aamir J. KHAN, Програма з л?кування ТБ л?карн? ?нду, Пак?стан (еп?дем?олог?я, програмний менеджмент).Vaira LEIMANE, Державний центр ?нфекц?йних захворювань, Кл?н?ка фтиз?опульмонолог??, Латв?я (програмний менеджмент, кл?н?чна практика).Andrey MARYANDYSHEV, П?вн?чний державний медичний ун?верситет, Архангельськ, Рос?йська Федерац?я (кл?н?чна практика).Carole D. MITNICK, Гарвардська медична школа, США (еп?дем?олог?я, програмна п?дтримка).Gloria NWAGBONIWE, Альянс над??, Н?гер?я (громадське сусп?льство).Domingo PALMERO, в?дд?л пульмонолог??, л?карня Mu?iz, Аргентина (кл?н?чна практика).Ma. Imelda QUELAPIO, Фонд троп?чних захворювань, Ф?л?пп?ни (програмний менеджмент).Michael L. RICH, Partners In Health, США (кл?н?чна практика).Sarah ROYCE, PATH, США (еп?дем?олог?чний нагляд, громадське здоров’я).Sabine R?SCH-GERDES, Нац?ональний м?кобактер?олог?чний референсний центр, Н?меччина (лабораторний спец?ал?ст).Archil SALAKAIA, Управл?нськ? науки для охорони здоров’я, США (програмний менеджмент).Rohit SARIN, ?нститут ТБ та супутн?х захворювань, ?нд?я (кл?н?чна практика).Holger SCH?NEMANN, Ун?верситет МакМастера, Канада (голова ГРН, еп?дем?олог?я, методолог?я настанов).Elena SKACHKOVA, Федеральний центр мон?торингу ТБ, Рос?йська Федерац?я (еп?дем?олог?чний нагляд).Francis VARAINE, незалежна м?жнародна медична гуман?тарна орган?зац?я ?Л?кар? без кордон?в?, Франц?я (кл?н?чний та програмний менеджмент).Штаб-квартира ВООЗ (Женева, Швейцар?я)Департамент ?Стоп ТБ?: Léopold BLANC, Dennis FALZON, Christopher FITZPATRICK, Katherine FLOYD, Haileyesus GETAHUN, Malgorzata GRZEMSKA, Christian GUNNEBERG, Ernesto JARAMILLO, Christian LIENHARDT, Fuad MIRZAYEV, Paul NUNN, Mario C. RAVIGLIONE, Delphine SCULIER, Fraser WARES, Karin WEYER, Matteo ZIGNOL.Департамент В?Л: Chris DUNCOMBE, Marco Antonio DE AVILA VITORIA.ГЗР (сферу досв?ду наведено в дужках для ос?б, що не ? сп?вроб?тниками ВООЗ)Samiha BAGHDADI, Рег?ональне бюро ВООЗ для Сх?дного Середземномор’я, ?гипет.Mercedes BECERRA, Гарвардська медична школа, США (науковець).Vineet BHATIA, Рег?ональне бюро ВООЗ для П?вденно-Сх?дно? Аз??, ?нд?я.Masoud DARA, ?вропейське рег?ональне бюро ВООЗ, Дан?я.Mirtha DEL GRANADO, Американське рег?ональне бюро ВООЗ, США.Reuben GRANICH, Департамент В?Л у ВООЗ, Швейцар?я.Lindiwe MVUSI, Департамент охорони здоров’я, ПАР (програмний менеджмент).Nani NAIR, Рег?ональне бюро ВООЗ для П?вденно-Сх?дно? Аз??, ?нд?я.Norbert NDJEKA, Департамент охорони здоров’я, ПАР (програмний менеджмент, кл?н?чна практика).Wilfred A.C. NKHOMA, Африканське рег?ональне бюро ВООЗ, З?мбабве.Katsunori OSUGA, Зах?дно-тихоокеанське рег?ональне бюро ВООЗ, Ф?л?пп?ни.Hendrik Simon SCHAAF, Департамент пед?атр?? та дитячого здоров’я, Ун?верситет Штелл?нбош та дитяча л?карня Т?герберг, П?вденна Африка (кл?н?чна практика, МРТБ у пед?атр??, еп?дем?олог?чний нагляд).Catharina VAN WEEZENBEEK, Зах?дно-тихоокеанське рег?ональне бюро ВООЗ, Ф?л?пп?ни.Irina VASILYEVA, Центральний досл?дницький ?нститут фтиз?атр?? РАМН, Рос?йська Федерац?я (досл?дження, кл?н?чна практика).Wang Xie XIU, Тянзинськ? центри з контролю та проф?лактики захворювань, Китай (еп?дем?олог?чний нагляд).Richard ZALESKIS, ?вропейське рег?ональне бюро ВООЗ, Дан?я.Група огляду доказових данихChunling LU, Carole D. MITNICK (Гарвардська медична школа, Бостон, Масачусетс, США) та Richard A. WHITE (Гарвардська школа громадського здоров’я, Бостон, Масачусетс, США).Gail KENNEDY, George RUTHERFORD, Karen STEINGART (Ун?верситет Кал?форн??, Сан-Франциско, Кал?форн?я, США).Matthew ARENTZ, David HORNE, Patricia PAVLINAC, Judd L. WALSON (Ун?верситет Вашингтона, С??тл, Вашингтон, США).Melissa BAUER, Richard (Dick) MENZIES, Olivia OXLADE (Ун?верситет МакГ?лла, Монреаль, Квебек, Канада).Консультант: Patricia WHYTE (Гриф?нський ун?верситет, Кв?нсленд, Австрал?я) (розробка настанов).USAID було надано щедрого ф?нансування для розробки та публ?кац?? оновлено? настанови 2011?рокуНастанова ВООЗ ?з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу: оновлення 2016?року Рекомендац?? та коментар?, наведен? у ц?й настанов?, ? результатом дискус?й ГРН, проведених п?д ег?дою ВООЗ/GTB у Женев? (Швейцар?я) з 9 по 11 липня 2015?року. ВООЗ також висловлю? подяку за внески, зроблен? членами ГРН при п?дготовц?, в процес? та п?сля ц??? зустр?ч?, а саме: Holger SCH?NEMANN (голова та методолог GRADE), Charles L DALEY (сп?вголова), Farhana AMANULLAH, Jose A CAMINERO, Tsira CHAKHAIA, Daniela CIRILLO, Kelly DOOLEY, Luis Gustavo DO VALLE BASTOS, Michel GASANA, Agnes GEBHARD, Armen HAYRAPETYAN, Antonia KWIECIEN, Sundari MASE, Lindsay MCKENNA, Nguyen Viet NHUNG, Maria RODRIGUEZ, James SEDDON, Tom SHINNICK, Alena SKRAHINA, Carlos TORRES-DUQUE. ВООЗ висловлю? подяку експертам ГЗР, як? надали коментар? при п?дготовц? до ц??? зустр?ч?, а також для проекту документу перед його затвердженням: Chen-Yuan CHIANG, Vaira LEIMANE, Guy MARKS, Norbert NDJEKA, Lee REICHMAN, Rohit SARIN та Dalene VON DELFT.Написання ц??? настанови координували Dennis FALZON (ВООЗ/GTB) та Elizabeth HARAUSZ (консультант) п?д кер?вництвом ? наглядом Ernesto JARAMILLO та Karin WEYER та загальним очоленням Mario RAVIGLIONE (директор GTB). Автори в?дзначають внесок Кер?вного ком?тету ВООЗ ?з розроблення настанов у складання ц??? настанови: Nathan FORD, Giuliano GARGIONI, Haileyesus GETAHUN, Malgorzata GRZEMSKA, Avinash KANCHAR, Soleil LABELLE, Christian LIENHARDT, Knut LONNROTH, Fuad MIRZAYEV, Linh NHAT NGUYEN, Marco Antonio VITORIA, Fraser WARES, Diana WEIL та Matteo ZIGNOL. Рецензування ф?нального проекту настанови було проведено наступними прац?вниками ВООЗ ?з рег?ональних бюро: Masoud DARA (?вропа), Mirtha DEL GRANADO (П?вденна та П?вн?чна Америки), Daniel KIBUGA (Африка), Hyder KHURSHID (П?вденно-Сх?дна Аз?я), Mohammed ABDEL AZIZ (Сх?дне Середземномор’я) та Nobuyuki NISHIKIORI (Зах?дно-тихоокеанський рег?он). Роботу з документом було завершено п?сля отримання коментар?в в?д член?в ГРН, ГЗР та Кер?вного ком?тету ВООЗ ?з розроблення настанови на початку 2016?року, п?сля чого у березн? 2016?року ?? було подано до затвердження КПН в?дпов?дно до внутр?шн?х правил ВООЗ. Ф?нансування щодо оновлення настанови було проведено USAID через консол?дований грант USAID-ВООЗ GHA-G-00-09-00003/US-2014-735.Настанова з л?кування та догляду пац??нт?в з л?карсько-чутливим туберкульозом: оновлення 2017?року Рекомендац?? та коментар?, наведен? у ц?й настанов?, ? результатом дискус?й ГРН, проведених п?д ег?дою ВООЗ/GTB у Женев? (Швейцар?я) з 11 по 13 лютого 2016?року ВООЗ ?з вдячн?стю в?дзнача? внесок член?в ГРН.Holger SCH?NEMANN (методолог GRADE) очолював ГРН, якою було з?брано, синтезовано та оц?нено доказов? дан? для перегляду настанови у 2017?роц?.ВООЗ висловлю? подяку експертам ГРН, як? проводили консультування впродовж всього пер?оду розробки настанови: Si Thu AUNG; Frank BONSU, Jeremiah CHAKAYA, Lucy CHESIRE, Daniela CIRILLO, Poonam DHAVAN, Kelly DOOLEY, Kathy FIEKERT, Mike FRICK, Andrei MARYANDYSHEV, Nguyen Viet NHUNG, Ejaz QADEER, Abdul Hamid SALIM, Simon SCHAAF, Pedro SUAREZ, Carrie TUDOR, Justin Wong Yun YAW.Сл?д зазначити, що роботу не було б завершено без внеску АТТ, ЦКЗ та АТ?Х, з якими було встановлено домовлен?сть про обм?н проф?лями доказових даних на ранн?х етапах та результатами систематичних огляд?в л?кування л?карсько-чутливого ТБ, що було замовлено ними для оновлення настанови ?з л?кування ТБ АТТ/ЦКЗ/АТ?Х. Це партнерство також дозволило Кер?вному ком?тету ВООЗ налагодити сп?впрацю з групами досл?дник?в для п?дготовки та надання проф?л?в доказових даних на зустр?ч? ГРН. ВООЗ висловлю? подяку наступним установам: Ун?верситет Кал?форн?? (Сан?Франциско, США), Ун?верситет МакГ?лла (Монреаль, Канада), Ун?верситет С?днея (Австрал?я), Блумберзька школа громадського здоров’я Джонса Гопк?нса (Балт?мор, США) та Ун?верситет Британсько? Колумб?? (Ванкувер, Канада). А також сп?вроб?тникам цих установ: Narges ALIPANAH, Lelia CHAISSON, Gregory FOX, Jennifer HO, James JOHNSTON, Richard MENZIES, Cecily MILLER, Payam NAHID.ВООЗ висловлю? подяку ГЗР, члени яко? провели рецензування готового документу: Riitta DLODLO, Celine GARFIN, Vaira LEIMANE, Lee REICHMAN, Rohit SARIN, Dalene VON DELFT, Fraser WARES; а також сп?вроб?тникам рег?ональних бюро ВООЗ: Mohamed AZIZ (Сх?дне Середземномор’я), Masoud DARA (?вропа), Mirtha DEL GRANADO (П?вдення та П?вн?чна Америки), Hyder KHURSHID (П?вденно-Сх?дна Аз?я), Daniel KIBUGA (Африка) та Nobuyuki NISHIKIORI (Зах?дно-Тихоокеанський рег?он).Написання ц??? настанови координували GARGIONI, Linh NGUYEN та Elizabeth HARAUSZ п?д кер?вництвом Malgorzata GRZEMSKA та загальним очоленням Mario RAVIGLIONE (директор ВООЗ/GTB). ВООЗ в?дзнача? внесок прац?вник?в ВООЗ, що входили до складу Кер?вного ком?тету з розробки настанови та проводили техн?чне консультування протягом усього пер?оду розробки настанови, а саме: Dennis FALZON, Ernesto JARAMILLO, Avinash KANCHAR, Soleil LABELLE, Christian LIENHARDT, Knut L?NNROTH, Nicola MAGRINI, Fuad MIRZAYEV, Marco VITORIA, Diana WEIL, Karin WEYER та Matteo ZIGNOL. Також в?дзначено внесок Soleil LABELLE щодо п?дтримки секретар?ату та узгодження декларац?й ?нтерес?в, а також Annabel BADDELEY та Lana SYED щодо перегляду розд?л?в з л?кування та догляду пац??нт?в з ТБ/В?Л. Natacha BARRAS надала адм?н?стративну п?дтримку.Роботу з документом було завершено п?сля отримання коментар?в в?д член?в ГРН, ГЗР та Кер?вного ком?тету ВООЗ ?з розроблення настанови на початку 2016?року, п?сля чого у с?чн? 2017?року ?? було подано до затвердження КПН в?дпов?дно до внутр?шн?х правил ВООЗ. ВООЗ висловлю? подяку USAID за надання ф?нансово? п?дтримки грантами US-2015-823 та US-2015-827. Складов? дано? публ?кац?? не обов’язково в?дбивають погляди USAID або уряду США.Л?ТЕРАТУРАWHO handbook for guideline development, second edition. Geneva, World Health Organization. 2014 (, accessed 15 February 2019).Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. Geneva, World Health Organization. 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6; , accessed 15 February 2019).The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim policy guidance. Geneva, World Health Organization. 2013 (WHO/HTM/TB/2013.6; , accessed 15 February 2019).The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim policy guidance. Geneva, World Health Organization. 2014 (WHO/HTM/TB/2014.23; , accessed 15 February 2019).The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis in children and adolescents: interim policy guidance). Geneva, World Health Organization. 2016 (WHO/HTM/TB/2016.14; , accessed 15 February 2019).WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. Geneva, World Health Organization. 2016 (WHO/HTM/TB/2016.4; , accessed 15 February 2019).Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization. 2015 (WHO/HTM/TB/2014.11; , accessed 15 February 2019).Implementing tuberculosis diagnostics: a policy framework. Geneva, World Health Organization. 2015 (WHO/HTM/TB/2015.11; , accessed 15 February 2019).Wiseman CA, Gie RR, Starke JR, Schaaf HS, Donald PR, Cotton MF et al. A Proposed comprehensive classification of tuberculosis disease severity in children. Pediatr Infect Dis?J, 2012, 31(4): 347–352.National Institutes of Health (National Cancer Institute). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. U.S. Department of Health and Human Services. 2009 (, accessed 15 February 2019).Active tuberculosis drug-safety monitoring and management (aDSM). Framework for implementation. Geneva, World Health Organization. 2015 (WHO/HTM/TB/2015.28; , accessed 15 February 2019).Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision. Geneva, World Health Organization. 2013 (WHO/HTM/TB/2013.2; , accessed 15 February 2019).Laserson KF, Thorpe LE, Leimane V, Weyer K, Mitnick CD, Riekstina V et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2005, 9(6): 640–645.Escalante P, Graviss EA, Griffith DE, Musser JM, Awe RJ. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis in southeastern Texas. Chest, 2001, 119(6): 1730–1736.Nolan C, Goldberg S. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis with isoniazid, rifampin, ethambutol, and pyrazinamide for 6 months. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(11): 952–958. Kim YH, Suh GY, Chung MR, Kim H, Kwon OJ, Lim SY et al. Treatment of isoniazid-resistant pulmonary tuberculosis. BMC Infect Dis, 2008, 8(1): 6.Fregonese F, Ahuja SD, Akkerman OW, Arakaki-Sanchez D, Ayakaka I, Baghaei P et al. Comparison of different treatments for isoniazid-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir Med, 2018, 6(4): 265–275.Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(7): 1431–1446.Centers for Disease Control and Prevention. Update: fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC recommendations-United States, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2001, 50(34): 733.Voogt GR, Schoeman HS. Ototoxicity of aminoglycoside drugs in tuberculosis treatment. S Afr J Commun Disord, 1996, 43: 3–6.GQlbay BE, GGrkan OU, Yildiz OA, Onen ZR, Erkekol FO, Baqgioglu A et al. Side effects due to primary antituberculosis drugs during the initial phase of therapy in 1149 hospitalized patients for tuberculosis. Respir Med, 2006, 100(10): 1834–1842.Bloss E, Kuksa L, Holtz TH, Riekstina У Skripconoka V, Kammerer S et al. Adverse events related to multidrug-resistant tuberculosis treatment, Latvia, 2000–2004. Int J Tuberc Lung Dis, 2010, 14(3): 275–281.Oxlade O, Falzon D, Menzies D. The impact and cost-effectiveness of strategies to detect drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2012, 39(3): 626–634.Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy update. Geneva, World Health Organization. 2013 (WHO/HTM/TB/2013.16; , accessed 15 February 2019).The use of molecular line probe assays for the detection of resistance to isoniazid and rifampicin. Geneva, World Health Organization. 2016 (WHO/HTM/TB/2016.121; , accessed 15 February 2019).Bollela V, Namburete N, Feliciano C, Macheque D, Harrison L, Caminero J. Detection of katG and inhA mutations to guide isoniazid and ethionamide use for drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2016, 20(8): 1099–1104.Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(4): 603.Ahmad Khan F, Minion J, Al-Motairi A, Benedetti A, Harries AD, Menzies D. An updated systematic review and meta-analysis on the treatment of active tuberculosis in patients with HIV infection. Clin Infect Dis, 2012, 55(8): 1154–1163.Guidelines for the treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care, 2017 update. Geneva, World Health Organization. 2017 (WHO/HTM/TB/2017.05; , accessed 15 February 2019).Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach, second edition. Geneva, World Health Organization. 2016 (, accessed 15 February 2019).Zignol M, Dean AS, Alikhanova N, Andres S, Cabibbe AM, Cirillo DM et al. Population-based resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates to pyrazinamide and fluoroquinolones: results from a multicountry surveillance project. Lancet Infect Dis, 2016, 16(10): 1185–1192.The use of molecular line probe assays for the detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs. Policy guidance. Geneva, World Health Organization. 2016 (WHO/HTM/TB/2016.07; , accessed 15 February 2019).Ramachandran G, Kumar AH, Srinivasan R, Geetharani A, Sugirda R, Nandhakumar В et?al. Effect of rifampicin & isoniazid on the steady state pharmacokinetics of moxifloxacin. Indian J Med Res, 2012, 136(6): 979.Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet, 1997, 32(2): 101–119.HIV drug interactions. In: University of Liverpool (website) (, accessed 1 March 2019).Lempens R, Meehan CJ, Vandelannoote K, Fissette K, de Ryk R, Van Deun A et al. Isoniazid resistance levels of Mycobacterium tuberculosis can largely be predicted by high-confidence resistance-conferring mutations. Sci Rep, 2018, 8(1): 3246.Nahid R, Dorman SE, Alipanah N, Barry PM, Brozek JL, Cattamanchi A et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of drug-susceptible tuberculosis. Clin Infect Dis, 2016, 63(7): e147–e195.WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis. Supplement to the WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.7; , accessed 15 February 2019).Global Drug Facility (GDF) Products List. In: Stop TB Partnership (website). Geneva, Stop TB Partnership (, accessed 15 February 2019).Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children, second edition. Geneva, World Health Organization. 2014 (WHO/TB/2014.03; , accessed 15 February 2019).Global tuberculosis report 2018. Geneva, World Health Organization. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.20; , accessed 15 February 2019).Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, Banerjee R, Bauer M, Bayona JN et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. PLoS Med, 2012, 9(8): el001300.Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar J-WC, Anderson LF, Baghaei P et al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data metaanalysis. Lancet, 2018, 392(10150): 821–834.Harausz ER, Garcia-Prats AJ, Law S, Schaaf HS, Kredo T, Seddon JA et al. Treatment and outcomes in children with multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and individual patient data meta-analysis. PLOS Med, 2018, 15(7): e1002591.Seddon JA, Hesseling AC, Godfrey-Faussett R, Schaaf HS. High treatment success in children treated for multidrug-resistant tuberculosis: an observational cohort study. Thorax, 2014, 69(5): 458464.WHO/Tuberculosis (TB). Public call for individual patient data on treatment of rifampicin and multidrug- resistant (MDR/RR-TB) tuberculosis. In: World Health Organization (website) (, accessed 1 March 2019).Safety and efficacy trial of delamanid for 6 months in patients with multidrug resistant tuberculosis. In: NIH. US Library of Medicine; (website) (, accessed 1 March 2019). WHO best-practice statement on the off-label use of bedaquiline and delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Geneva,World Health Organization. 2017 (WHO/HTM/TB/2017.20; , accessed 15 February 2019).Tang S, Yao L, Hao X, Zhang X, Liu G, Liu X et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR-TB: a study in China. Eur Respir J, 2015, 45(l): 161–170.Thwaites GE, Bhavnani SM, Chau TTH, Hammel JR, Torok ME, Van Wart SA et al. Randomized pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of fluoroquinolones for tuberculous meningitis. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(7): 3244–3253.Donald PR. The chemotherapy of tuberculous meningitis in children and adults. Tuberculosis, 2010, 90(6): 375–392.Sun F, Ruan Q, Wang J, Chen S, Jin J, Shao L et al. Linezolid manifests a rapid and dramatic therapeutic effect for patients with life-threatening tuberculous meningitis. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(10): 6297–6301.WHO, Global Fund, GDF. Frequently asked questions on the WHO Rapid Communication: key changes to the treatment of multidrug- and rifampicin-resistant TB. 2018 (, accessed 1 March 2019).Technical report on the pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK/PD) of medicines used in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.6; , accessed 15 February 2019).The use of next-generation sequencing technologies for the detection of mutations associated with drug resistance in Mycobacterium tuberculosis complex: technical guide. Geneva, World Health Organization/FIND. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.19; , accessed 15 February 2019).Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis, fifth edition. Geneva, World Health Organization. 2015 (WHO/TB/2015.13; , accessed 15 February 2019).BRIEFING PACKAGE Division of Anti-Infective Products Office of Antimicrobial Products CDER, FDA. SirturoTM (bedaquiline 100 mg tablets) For the treatment of adults (>18 years) as part of combination therapy of pulmonary multi-drug resistant tuberculosis (MDRTB). Applicant: Janssen Research and Development, L.L.C FDA Anti-Infective Drugs Advisory Committee Meeting Silver Spring, MD Date: November 28, 2012. (, accessed 8 March 2019).Sirturo (bedaquiline). In: European Medicines Agency (website) (, accessed 1 March 2019).Deltyba (delamanid). In: European Medicines Agency (website) (, accessed 1 March 2019).Electronic recording and reporting for tuberculosis care and control. Geneva, World Health Organization. 2012 (WHO/HTM/TB/2011.22; , accessed 15 February 2019).Nunn AJ, Rusen ID, Van Deun A, Torrea G, Phillips PPJ, Chiang C-Y et al. Evaluation of a standardized treatment regimen of anti-tuberculosis drugs for patients with multi-drug-resistant tuberculosis (STREAM): study protocol for a randomized controlled trial. Trials, 2014, 15: 353.Position statement on the continued use of the shorter MDR-TB regimen following an expedited review of the STREAM Stage 1 preliminary results. Geneva, World Health Organization. 2018 (, accessed 14 March 2019).Van Deun A, Maug AKJ, Salim MAH, Das PK, Sarker MR, Daru P et al. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(5): 684–692.Kuaban C, Noeske J, Rieder HL, Ai’t-Khaled N, Abena Foe JL, Trebucq A. High effectiveness of a 12-month regimen for MDR-TB patients in Cameroon. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(5): 517–524.Piubello A, Harouna SH, Souleymane MB, Boukary I, Morou S, Daouda M et al. High cure rate with standardised short-course multidrug-resistant tuberculosis treatment in Niger: no relapses. Int J Tuberc Lung Dis, 2014, 18(10): 1188–1194.Trebucq A, Schwoebel V, Kashongwe Z, Bakayoko A, Kuaban C, Noeske J et al. Treatment outcome with a short multidrug-resistant tuberculosis regimen in nine African countries. Int J Tuberc Lung Dis, 2018, 22(1): 17–25.WHO position statement on the use of the shorter MDR-TB regimen. Geneva, World Health Organization. 2018 (WHO/CDS/TB/2018.2; , accessed 15 February 2019).Kurbatova EV, Gammino VM, Bayona J, Becerra M, Danilovitz M, Falzon D et al. Frequency and type of microbiological monitoring of multidrug-resistant tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15(11): 1553–1555.Mitnick CD, White RA, Lu C, Rodriguez CA, Bayona J, Becerra MC et al. Multidrug-resistant tuberculosis treatment failure detection depends on monitoring interval and microbiological method. Eur Respir J, 2016, 48(4): 1160–1170.Tuberculosis laboratory biosafety manual. Geneva, World Health Organization. 2012 (WHO/HTM/TB/2012.11; , accessed 15 February 2019).Friedrich SO, Rachow A, Saathoff E, Singh K, Mangu CD, Dawson R et al. Assessment of the sensitivity and specificity of Xpert MTB/RIF assay as an early sputum biomarker of response to tuberculosis treatment. Lancet Respir Med, 2013, 1(6): 462–470.Jayakumar A, Savic RM, Everett CK, Benator D, Alland D, Heilig CM et al. Xpert MTB/RIF assay shows faster clearance of Mycobacterium tuberculosis DNA with higher levels of rifapentine exposure. J Clin Microbiol, 2016, 54(12): 3028–3033.Burgos M, Gonzalez LC, Paz EA, Gournis E, Kawamura LM, Schecter G et al. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis in San Francisco: an outpatient-based approach. Clin Infect Dis, 2005, 40(7): 968–975.Dheda K, Shean K, Zumla A, Badri M, Streicher EM, Page-Shipp L et al. Early treatment outcomes and HIV status of patients with extensively drug-resistant tuberculosis in South Africa: a retrospective cohort study. Lancet, 2010, 375(9728): 1798–1807.Eker B, Ortmann J, Migliori GB, Sotgiu G, Muetterlein R, Centis R et al. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis, Germany. Emerg Infect Dis, 2008, 14(11): 1700–1706.El Sahly HM, Teeter LD, Pawlak RR, Musser JM, Graviss EA. Drug-resistant tuberculosis: a disease of target populations in Houston, Texas. J Infect, 2006, 53(1): 5–11.Leimane V, Dravniece G, Riekstina V, Sture I, Kammerer S, Chen MP et al. Treatment outcome of multidrug/extensively drug-resistant tuberculosis in Latvia, 2000–2004. Eur Respir J, 2010, 36(3): 584–93.Migliori GB, Besozzi G, Girardi E, Kliiman K, Lange C, Toungoussova OS et al. Clinical and operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition. Eur Respir?J, 2007, 30(4): 623–626.Palmero D, Ritacco V, Ambroggi M, Poggi S, Gtiemes Gurtubay J, Alberti F et al. Multidrug-resistant tuberculosis in AIDS patients at the beginning of the millennium. Medicina (Mex), 2006, 66(5): 399–404 (Article in Spanish). Shean KP, Willcox PA, Siwendu SN, Laserson KF, Gross L, Kammerer S et al. Treatment outcome and follow-up of multidrug-resistant tuberculosis patients, West Coast/Winelands, South Africa, 1992–2002. Int J Tuberc Lung Dis, 2008, 12(10): 1182–1189.Varma JK, Nateniyom S, Akksilp S, Mankatittham W, Sirinak C, Sattayawuthipong W et?al. HIV care and treatment factors associated with improved survival during TB treatment in Thailand: an observational study. BMC Infect Dis, 2009, 9(1): 42.Jamal LF, Guibu IA, Tancredi MV, Ramalho MO, Vasconcelos GM, Cota IN et al. Reliability and usefulness of TB/HIV co-infection data proceeding from developing countries. In: XV International AIDS Conference, 11–16 July 2004 (Abstract no. ThPeA6953) ( countries&id=102280737&itemnum=l&amhighlight=Yes&amsort=Relevance, accessed 1?March 2019).Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents, recommendations for a public health approach. 2010 revision. Geneva, World Health Organization. 2010 (, accessed 15 February 2019).Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray A et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med, 2010, 362: 697–706.Havlir DV, Kendall MA, Ive P, Kumwenda J, Swindells S, QasbaSS et al., for the AIDS Clinical Trials Group Study A5521. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med, 2011, 365: 1482–1491.Blanc FX, Sok T, Laureillard D, Borand L, Rekacewicz C, Nerrienet E et al. Significant enhancement in survival with early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of highly active antiretroviral treatment (HAART) in severely immunosuppressed HIV-infected adults with newly diagnosed tuberculosis. 18th International AIDS Conference Vienna, Austria, 18–23 July 2010 (2010/IAS/IAS_9Lhtm, accessed 1 March 2019).Fox GJ, Mitnick CD, Benedetti A, Chan ED, Becerra M, Chiang C-Y et al. Surgery as an Adjunctive treatment for multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data metaanalysis. Clin Infect Dis, 2016, 62(7): 887–895.Harris RC, Khan MS, Martin LJ, Allen V, Moore DAJ, Fielding K et al. The effect of surgery on the outcome of treatment for multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis, 2016, 16(1): 262 (, accessed 1 March 2019).Bayer R, Wilkinson D. Directly observed therapy for tuberculosis: history of an idea. Lancet, 1995, 345(8964): 1545–1548.Kamolratanakul В, Sawert H, Lertmaharit S, Kasetjaroen Y, Akksilp S, Tulaporn C et al. Randomized controlled trial of directly observed treatment (DOT) for patients with pulmonary tuberculosis in Thailand. Trans R Soc Trop Med Hyg, 1999, 93(5): 552–557.MacIntyre CR, Goebel K, Brown GV, Skull S, Starr M, Fullinfaw RO. A randomised controlled clinical trial of the efficacy of family-based direct observation of anti-tuberculosis treatment in an urban, developed-country setting. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(9): 848–854.Tuberculosis Research Centre. A controlled clinical trial of oral short-course regimens in the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 1997, 1(6): 509–517.WalleyJD, Khan MA, Newell JN, Khan MH. Effectiveness of the direct observation component of DOTS for tuberculosis: a randomised controlled trial in Pakistan. Lancet, 2001, 357(9257): 664–669.Zwarenstein M, Schoeman JH, Vundule C, Lombard CJ, Tatley M. Randomised controlled trial of self-supervised and directly observed treatment of tuberculosis. Lancet, 1998, 352(9137): 1340–1343.Zwarenstein M, Schoeman JH, Vundule C, Lombard CJ, Tatley M. A randomised controlled trial of lay health workers as direct observers for treatment of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2000, 4(6): 550–554. Tandon M, Gupta M, Tandon S, Gupta KB. DOTS versus self administered therapy (SAT) for patients of pulmonary tuberculosis: a randomised trial at a tertiary care hospital. Indian J Med Sci, 2002, 56(1): 19–21.Akkslip S, Rasmithat S, Maher D, Sawert H. Direct observation of tuberculosis treatment by supervised family members in Yasothorn Province, Thailand. Int J Tuberc Lung Dis, 1999, 3(12): 1061–1065.Balasubramanian VN, Oommen K, Samuel R. DOT or not? Direct observation of anti-tuberculosis treatment and patient outcomes, Kerala State, India. Int J Tuberc Lung Dis, 2000, 4(5): 409–413.Mathema B, Pande S, Jochem K, Houston R, Smith I, Bam D et al. Tuberculosis treatment in Nepal: a rapid assessment of government centers using different types of patient supervision. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(10): 912–919.Ormerod L, Horsfield N, Green R. Tuberculosis treatment outcome monitoring: Blackburn 1988–2000. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(8): 662–665.Tsuchida K, Koyanagi H. Outcome of directly observed therapy for tuberculosis in Yokohama City, Japan. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(8): 730–734.Nirupa C, Sudha G, Santha T, Ponnuraja C, Fathima R, Chandrasekaran V et al. Evaluation of directly observed treatment providers in the Revised National Tuberculosis Control Programme. Indian J Tuberc, 2005, 52(2): 73–77.Daniel OJ. Pre-and post-directly observed treatment era in the management of TB: a teaching hospital experience. Trop Doct, 2006, 36(3): 163–165.Okanurak K, Kitayaporn D, Wanarangsikul W, Koompong C. Effectiveness of DOT for tuberculosis treatment outcomes: a prospective cohort study in Bangkok, Thailand. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11(7): 762–768.Abassi A, Mansourian AR. Efficacy of DOTS strategy in treatment of respiratory tuberculosis in Gorgan, Islamic Republic of Iran. East Mediterr Health J, 2007, 13(3): 664–669.Siemion-Szczesniak I, Kus J. Treatment outcomes in culture-positive pulmonary tuberculosis. Adv Respir Med, 2009, 77(1): 11–22.Cayla JA, Rodrigo T, Ruiz-Manzano J, Caminero JA, Vidal R, Garda JM et al. Tuberculosis treatment adherence and fatality in Spain. Respir Res, 2009, 10(1): 121.Zvavamwe Z, Ehlers VJ. Experiences of a community-based tuberculosis treatment programme in Namibia: a comparative cohort study. Int J Nurs Stud, 2009, 46(3): 302–309.Xu W, Lu W, Zhou Y, Zhu L, Shen H, Wang J. Adherence to anti-tuberculosis treatment among pulmonary tuberculosis patients: a qualitative and quantitative study. BMC Health Serv Res, 2009, 9(1): 169.Abuaku B, Tan H, Li X, Chen M, Huang X. Treatment default and death among tuberculosis patients in Hunan, China. Scand J Infect Dis, 2010, 42(4): 281–287.Ershova JV, Podewils LJ, Bronner LE, Stockwell HG, Dlamini S, Mametja LD. Evaluation of adherence to national treatment guidelines among tuberculosis patients in three provinces of South Africa. S Afr Med J, 2014, 104(5): 362–368.Weis SE, Slocum PC, Blais FX, King B, Nunn M, Matney GB et al. The effect of directly observed therapy on the rates of drug resistance and relapse in tuberculosis. N Engl J Med, 1994, 330(17): 1179–1184.Bashar M, Alcabes R, Rom WN, Condos R. Increased incidence of multidrug-resistant tuberculosis in diabetic patients on the Bellevue Chest Service, 1987 to 1997. Chest, 2001, 120(5): 1514–1519.Olle-Goig JE, Alvarez J. Treatment of tuberculosis in a rural area of Haiti: directly observed and non-observed regimens. The experience of Hopital Albert Schweitzer. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(2): 137–141.Pungrassami R, Johnsen SR, Chongsuvivatwong V, Olsen J. Has directly observed treatment improved outcomes for patients with tuberculosis in southern Thailand? Trop Med Int Health, 2002, 7(3): 271–279.Jasmer RM, Seaman CB, Gonzalez LC, Kawamura LM, Osmond DH, Daley CL. Tuberculosis treatment outcomes: directly observed therapy compared with self-administered therapy. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170(5): 561–566.Cavalcante SC, Soares ECC, Pacheco AGF, Chaisson RE, Durovni B, Team DE. Community DOT for tuberculosis in a Brazilian favela: comparison with a clinic model. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11(5): 544–549.Radilla-Chavez R, Laniado-Laborln R. Results of directly observed treatment for tuberculosis in Ensenada, Mexico: not all DOTS programs are created equally. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11(3): 289–292.Anuwatnonthakate A, Limsomboon R, Nateniyom S, Wattanaamornkiat W, Komsakorn S, Moolphate S et al. Directly observed therapy and improved tuberculosis treatment outcomes in Thailand. PLoS One, 2008, 3(8): e3089.Kapella BK, Anuwatnonthakate A, Komsakorn S, Moolphate S, Charusuntonsri R, Limsomboon P et al. Directly observed treatment is associated with reduced default among foreign tuberculosis patients in Thailand. Int J Tuberc Lung Dis, 2009, 13(2): 232–237.Vieira AA, Ribeiro SA. Compliance with tuberculosis treatment after the implementation of the directly observed treatment, short-course strategy in the city of Carapicufba, Brazil. J Bras Pneumol, 2011, 37(2): 223–231.Ong’ang’o JR, Mwachari C, Kipruto H, Karanja S. The effects on tuberculosis treatment adherence from utilising community health workers: a comparison of selected rural and urban settings in Kenya. PloS One, 2014, 9(2): e88937.Das M, Isaakidis R, Armstrong E, Gundipudi NR, Babu RB, Qureshi IA et al. Directly-observed and self- administered tuberculosis treatment in a chronic, low-intensity conflict setting in India. PLoS One, 2014, 9(3): e92131.Alwood K, Keruly J, Moore-Rice K, Stanton DL, Chaulk CR, Chaisson RE. Effectiveness of supervised, intermittent therapy for tuberculosis in HIV-infected patients. AIDS, 1994, 8(8): 1103–1108.Alvarez-Uria G, Midde M, Pakam R, Naik PK. Directly-observed intermittent therapy versus unsupervised daily regimen during the intensive phase of antituberculosis therapy in HIV infected patients. Biomed Res Int, 2014, 2014: 937817.Juan G, Lloret T, Perez C, Lopez R, Navarro R, Ramon M et al. Directly observed treatment for tuberculosis in pharmacies compared with self-administered therapy in Spain. Int J Tuberc Lung Dis, 2006, 10(2): 215–221.Cayla JA, Caminero JA, Rey R, Lara N, Valles X, Galdos-TangQis H. Current status of treatment completion and fatality among tuberculosis patients in Spain. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(4): 458–464.Colvin M, Gumede L, Grimwade K, Maher D, Wilkinson D. Contribution of traditional healers to a rural tuberculosis control programme in Hlabisa, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(9): S86–S91.Singh AA, Parasher D, Shekhavat GS, Sahu S, Wares DF, Granich R. Effectiveness of urban community volunteers in directly observed treatment of tuberculosis patients: a field report from Haryana, North India. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(6): 800–802.Kingkaew N, Sangtong B, Amnuaiphon W, Jongpaibulpatana J, Anuwatnonthakate A. Effectiveness of and results from directly observed treatment of tuberculosis patients by health-care workers vs. family members, Vachira Phuket Hospital, 2005–2006. J Health Syst Res, 2008, 2(2): 1127–1134.Tripathy SK, Kumar R, Sagili KD, Enarson DA. Effectiveness of a community-based observation of antituberculosis treatment in Bangalore City, India, 2010–2011. Public Health Action, 2013, 3(3): 230–234.Wilkinson D, Davies GR. Coping with Africa’s increasing tuberculosis burden: are community supervisors an essential component of the DOT strategy? Trop Med Int Health, 1997, 2(7): 700–704.Lwilla F, Schellenberg D, Masanja H, Acosta C, Galindo C, Aponte J et al. Evaluation of efficacy of community- based vs. institutional-based direct observed short-course treatment for the control of tuberculosis in Kilombero district, Tanzania. Trop Med Int Health, 2003, 8(3): 204–210.Wandwalo E, Kapalata N, Egwaga S, Morkve O. Effectiveness of community-based directly observed treatment for tuberculosis in an urban setting in Tanzania: a randomised controlled trial. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(10): 1248–1254.Wright J, Walley J, Philip A, Pushpananthan S, Dlamini E, Newell J et al. Direct observation of treatment for tuberculosis: a randomized controlled trial of community health workers versus family members. Trop Med Int Health, 2004, 9(5): 559–565.Newell JN, Baral SC, Pande SB, Bam DS, Malla P. Family-member DOTS and community DOTS for tuberculosis control in Nepal: cluster-randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367(9514): 903–909.Farmer P, Robin S, Ramilus SL, Kim JY. Tuberculosis, poverty, and ?compliance?: lessons from rural Haiti. Semin Respir Infect, 1991, 6(4): 254–260.Jasmer RM, Bozeman L, Schwartzman K, Cave MD, Saukkonen JJ, Metchock В et al. Recurrent tuberculosis in the United States and Canada: relapse or reinfection? Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170(12): 1360–1366.Soares EC, Vollmer WM, Cavalcante SC, Pacheco AG, Saraceni V Silva JS et al. Tuberculosis control in a socially vulnerable area: a community intervention beyond DOT in a Brazilian favela. Int J Tuberc Lung Dis, 2013, 17(12): 1581–1586.Yassin MA, Datiko DG, Tulloch O, Markos R, Aschalew M, Shargie EB et al. Innovative community-based approaches doubled tuberculosis case notification and improve treatment outcome in Southern Ethiopia. PLoS One, 2013, 8(5): e63174.Chan P-C, Huang S-H, Yu M-C, Lee S-W, Huang Y-W, Chien S-T et al. Effectiveness of a government-organized and hospital-initiated treatment for multidrug-resistant tuberculosis patients – a retrospective cohort study. PLoS One, 2013, 8(2): e57719.Garden B, Samarina A, Stavchanskaya I, Alsterlund R, Ovregaard A, Taganova O et al. Food incentives improve adherence to tuberculosis drug treatment among homeless patients in Russia. Scand J Caring Sci, 2013, 27(1): 117–122.Davidson BL. A controlled comparison of directly observed therapy vs self-administered therapy for active tuberculosis in the urban United States. Chest, 1998, 114(5): 1239–1243.Puchalski Ritchie LM, Schull MJ, Martiniuk AL, Barnsley J, Arenovich T van Lettow M, et al. A knowledge translation intervention to improve tuberculosis care and outcomes in Malawi: a pragmatic cluster randomized controlled trial. Implement Sci, 2015, 10(1): 38.Datiko DG, Lindtjorn B. Health extension workers improve tuberculosis case detection and treatment success in southern Ethiopia: a community randomized trial. PloS One, 2009, 4(5): e5443.Clark PM, Karagoz T, Apikoglu-Rabus S, Izzettin FV. Effect of pharmacist-led patient education on adherence to tuberculosis treatment. Am J Health Syst Pharm, 2007, 64(5): 497–505.Janmeja AK, Das SK, Bhargava R, Chavan BS. Psychotherapy improves compliance with tuberculosis treatment. Respiration, 2005, 72(4): 375–380.Liefooghe R, Suetens C, Meulemans H, Moran M-B, De Muynck A. A randomised trial of the impact of counselling on treatment adherence of tuberculosis patients in Sialkot, Pakistan. Int J Tuberc Lung Dis, 1999, 3(12): 1073–1080.Baral SC, Aryal Y, Bhattrai R, King R, Newell JN. The importance of providing counselling and financial support to patients receiving treatment for multi-drug resistant TB: mixed method qualitative and pilot intervention studies. BMC Public Health, 2014, 14(1): 46.Martins N, Morris R, Kelly PM. Food incentives to improve completion of tuberculosis treatment: randomised controlled trial in Dili, Timor-Leste. BMJ, 2009, 339: b4248.Lutge E, Lewin S, Volmink J, Friedman I, Lombard C. Economic support to improve tuberculosis treatment outcomes in South Africa: a pragmatic cluster-randomized controlled trial. Trials, 2013, 14(1): 154.Jahnavi G, Sudha CH. Randomised controlled trial of food supplements in patients with newly diagnosed tuberculosis and wasting. Singapore Med J, 2010, 51(12): 957.Sinclair D, Abba K, Grobler L, Sudarsanam TD. Nutritional supplements for people being treated for active tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev, 2011, (11): CD006086.Alvarez Gordillo G del C, Alvarez Gordillo JF, Dorantes Jimenez JE. Estrategia educativa para incrementar el cumplimiento del regimen antituberculoso en Chiapas, Mexico. Rev Panam Salud Publica, 2003, 14(6): 402–408.Demissie M, Getahun H, Lindtjorn B. Community tuberculosis care through ?TB clubs? in rural North Ethiopia. Soc Sci Med, 2003, 56(10): 2009–2018.Dick J, Lombard C. Shared vision – a health education project designed to enhance adherence to antituberculosis treatment (planning and practice). Int J Tuberc Lung Dis, 1997, 1(2): 181–186.Banerjee A, Harries AD, Mphasa N, Nyirenda ТЕ, Veen J, Ringdal T et al. Evaluation of a unified treatment regimen for all new cases of tuberculosis using guardian-based supervision. Int J Tuberc Lung Dis, 2000, 4(4): 333–339.Becx-Bleumink M, Wibowo H, Apriani W, Vrakking H. High tuberculosis notification and treatment success rates through community participation in central Sulawesi, Republic of Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(10): 920–925.Dobler CC, Korver S, Batbayar O, Oyuntsetseg S, Tsolmon B, Wright C et al. Success of community-based directly observed anti-tuberculosis treatment in Mongolia. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(6): 657–662.Dudley L, Azevedo V, Grant R, Schoeman JH, Dikweni L, Maher D. Evaluation of community contribution to tuberculosis control in Cape Town, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(9): S48–S55.Maciel ELN, Guidoni LM, Brioshi AR, do Prado TN, Fregona G, Hadad DJ et al. Household members and health care workers as supervisors of tuberculosis treatment. Rev Saude Publica, 2010, 44(2): 339–343.Miti S, Mfungwe V, Reijer R, Maher D. Integration of tuberculosis treatment in a community-based home care programme for persons living with HIV/AIDS in Ndola, Zambia. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(9): S92–S98.Moalosi G, Floyd K, Phatshwane J, Moeti T, Binkin N, Kenyon T. Cost-effectiveness of home-based care versus hospital care for chronically ill tuberculosis patients, Francistown, Botswana. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(9): 180–185.Niazi AD, Al-Delaimi AM. Impact of community participation on treatment outcomes and compliance of DOTS patients in Iraq. East Mediterrranean Health J, 2003, 9(4): 709–717.Wares D, Akhtar M, Singh S. DOT for patients with limited access to health care facilities in a hill district of eastern Nepal. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(8): 732–740.Arora VK, Singla N, Gupta R. Community mediated domiciliary DOTS execution – a study from New Delhi. Indian J Tuberc, 2003, 50: 143–150.Kironde S, Meintjies M. Tuberculosis treatment delivery in high burden settings: does patient choice of supervision matter? Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(7): 599–608.van den Boogaard J, Lyimo R, Irongo CF, Boeree MJ, Schaalma H, Aarnoutse RE et al. Community vs. facility- based directly observed treatment for tuberculosis in Tanzania’s Kilimanjaro Region. Int J Tuberc Lung Dis, 2009, 13(12): 1524–1529.Manders AJE, Banerjee A, Van den Borne HW, Harries AD, Kok GJ, Salaniponi FML. Can guardians supervise TB treatment as well as health workers? A study on adherence during the intensive phase. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(9): 838–842.Akhtar S, Rozi S, White F, Hasan R. Cohort analysis of directly observed treatment outcomes for tuberculosis patients in urban Pakistan. Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15(1): 90–96.Chuck C, Robinson E, Macaraig M, Alexander M, Burzynski J. Enhancing management of tuberculosis treatment with video directly observed therapy in New York City. Int J Tuberc Lung Dis, 2016, 20(5): 588–593.Wade VA, Karnon J, Eliott JA, Hiller JE. Home videophones improve direct observation in tuberculosis treatment: a mixed methods evaluation. PLoS One, 2012, 7(11): e50155.Khortwong P, Kaewkungwal J. Thai health education program for improving TB migrant’s compliance. J Med Assoc Thai, 2013, 96(3): 365–373.Morisky DE, Malotte CK, Choi R, Davidson R, Rigler S, Sugland В et al. A patient education program to improve adherence rates with antituberculosis drug regimens. Health Educ Q, 1990, 17(3): 253–266.Drabo M, Zerbo R, Berthe A, Ouedrago L, Konfe S, Mugisho E et al. Implication communautaire aux soins tuberculeux dans 3 districts sanitaires du Burkina Faso. Sante Publique, 2009, 21(5): 485–497.Thiam S, LeFevre AM, Hane F, Ndiaye A, Ba F, Fielding KL et al. Effectiveness of a strategy to improve adherence to tuberculosis treatment in a resource-poor setting: a cluster randomized controlled trial. JAMA, 2007, 297(4): 380–386.Hsieh CJ, Lin LC, Kuo BI, Chiang CH, Su WJ, Shih JF. Exploring the efficacy of a case management model using DOTS in the adherence of patients with pulmonary tuberculosis. J Clin Nurs, 2008, 17(7): 869–875.Atkins S, Lewin S, Jordaan E, Thorson A. Lay health worker-supported tuberculosis treatment adherence in South Africa: an interrupted time-series study. Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15(1): 84–89.Iribarren S, Chirico C, Echevarria M, Cardinali D. TextTB: a parallel design randomized control pilot study to evaluate acceptance and feasibility of a patient-driven mobile phone based intervention to support adherence to TB treatment. J Mob Technol Med, 2012, 1(4S): 23–24.Krishnaswami KV, Somasundaram PR, Tripathy SR, Vaidyanathan B, Radhakrishna S, Fox?W. A randomised study of two policies for managing default in out-patients collecting supplies of drugs for pulmonary tuberculosis in a large city in South India. Tubercle, 1981, 62(2): 103–112.Kunawararak R, Pongpanich S, Chantawong S, Pokaew R, Traisathit R, Srithanaviboonchai K et al. Tuberculosis treatment with mobile-phone medication reminders in northern Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 2011, 42(6): 1444–1451.Mohan A, Nassir H, Niazi A. Does routine home visiting improve the return rate and outcome of DOTS patients who delay treatment? East Mediterr Health J, 2003, 9(4): 702–708.Paramasivan R, Parthasarathy RT, Rajasekaran S. Short course chemotherapy: a controlled study of indirect defaulter retrieval method. Indian J Tuberc, 1993, 40: 185–190.Tanke ED, Leirer VO. Automated telephone reminders in tuberculosis care. Med Care, 1994, 32(4): 380–389.Moulding TS, Caymittes M. Managing medication compliance of tuberculosis patients in Haiti with medication monitors. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(4): 313–319.Liu X, Lewis JJ, Zhang H, Lu W, Zhang S, Zheng G et al. Effectiveness of electronic reminders to improve medication adherence in tuberculosis patients: a cluster-randomised trial. PLoS Med, 2015, 12(9): e1001876.Bronner LE, Podewils LJ, Peters A, Somnath R, Nshuti L, van der Walt M et al. Impact of community tracer teams on treatment outcomes among tuberculosis patients in South Africa. BMC Public Health, 2012, 12(1): 621.Snidal SJ, Barnard G, Atuhairwe E, Amor YB. Use of eCompliance, an innovative biometric system for monitoring of tuberculosis treatment in rural Uganda. Am J Trap Med Hyg, 2015, 92(6): 1271–1279.Thomson KA, Cheti EO, Reid T. Implementation and outcomes of an active defaulter tracing system for HIV, prevention of mother to child transmission of HIV (PMTCT), and TB patients in Kibera, Nairobi, Kenya. Trans R Soc Trop Med Hyg, 2011, 105(6): 320–326.Al-Hajjaj MS, Al-Khatim IM. High rate of non-compliance with anti-tuberculosis treatment despite a retrieval system: a call for implementation of directly observed therapy in Saudi Arabia. Int J Tuberc Lung Dis, 2000, 4(4): 345–349.Broomhead S, Mars M. Retrospective return on investment analysis of an electronic treatment adherence device piloted in the Northern Cape Province. Telemed J E Health, 2012, 18(1): 24–31.Ngamvithayapong-Yanai J, Luangjina S, Nedsuwan S, Kantipong I, Wongyai J, Ishikawa?N. Engaging women volunteers of high socioeconomic status in supporting socioeconomically disadvantaged tuberculosis patients in Chiang Rai, Thailand. West Рас Surveill Response J, 2013, 4(1): 34–38.Zou G, Wei X, Witter S, Yin J, Walley J, Liu S et al. Incremental cost-effectiveness of improving treatment results among migrant tuberculosis patients in Shanghai. Int J Tuberc Lung Dis, 2013, 17(8): 1056–1064.Lu H, Yan F, Wang W, Wu L, Ma W, Chen J et al. Do transportation subsidies and living allowances improve tuberculosis control outcomes among internal migrants in urban Shanghai, China? West Рас Surveill Response J, 2013, 4(1): 19.Wei X, Zou G, Yin J, Walley J, Yang H, Kliner M et al. Providing financial incentives to rural-to-urban tuberculosis migrants in Shanghai: an intervention study. Infect Dis Poverty, 2012, 1(1): 9.Cantalice Filho JR. Food baskets given to tuberculosis patients at a primary health care clinic in the city of Duque de Caxias, Brazil: effect on treatment outcomes. J Bras Pneumol, 2009, 35(10): 992–997.Sripad A, Castedo J, Danford N, Zaha R, Freile C. Effects of Ecuador’s national monetary incentive program on adherence to treatment for drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2014, 18(1): 44–48.Tsai WC, Kung PT, Khan M, Campbell C, Yang WT, Lee TF et al. Effects of pay-for-performance system on tuberculosis default cases control and treatment in Taiwan. J Infect, 2010, 61(3): 235–243.Bock NN, Sales RM, Rogers T, DeVoe B. A spoonful of sugar...: improving adherence to tuberculosis treatment using financial incentives. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(1): 96–98.Safdar N, Hinderaker SG, Baloch NA, Enarson DA, Khan MA, Morkve O. Childhood tuberculosis deskguide and monitoring: an intervention to improve case management in Pakistan. BMC Health Serv Res, 2011, 11(1): 187.Shin S, Livchits V, Connery HS, Shields A, Yanov S, Yanova G et al. Effectiveness of alcohol treatment interventions integrated into routine tuberculosis care in Tomsk, Russia. Addiction, 2013, 108(8): 1387–1396.Floyd K, Hutubessy R, Kliiman K, Centis R, Khurieva N, Jakobowiak W et al. Cost and cost-effectiveness of multidrug-resistant tuberculosis treatment in Estonia and Russia. Eur?Respir J, 2012, 40(1): 133–142.Suarez PG, Floyd K, Portocarrero J, Alarcon E, Rapiti E, Ramos G et al. Feasibility and cost-effectiveness of standardised second-line drug treatment for chronic tuberculosis patients: a national cohort study in Peru. Lancet, 2002, 359(9322): 1980–1989.Tupasi ТЕ, Gupta R, Quelapio MID, Orillaza RB, Mira NR, Mangubat NV et al. Feasibility and cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis: a cohort study in the Philippines. PLoS Med, 2006, 3(9): e352.Fitzpatrick C, Floyd K. A systematic review of the cost and cost effectiveness of treatment for multidrug- resistant tuberculosis. Pharmacoeconomics, 2012, 30(1): 63–80. Erratum in: Pharmacoeconomics, 2012, 30(1): 81.End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva, World Health Organization. 2014 (, accessed 15 February 2019).Сох Н, Hughes J, Daniels J, Azevedo V, McDermid C, Poolman M et al. Community-based treatment of drug-resistant tuberculosis in Khayelitsha, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2014, 18(4): 441–448.Gler MT, Podewils LJ, Munez N, Galipot M, Quelapio MID, Tupasi ТЕ. Impact of patient and program factors on default during treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(7): 955–960.Loveday M, Wallengren K, Brust J, Roberts J, Voce A, Margot В et al. Community-based care vs. centralised hospitalisation for MDR-TB patients, KwaZulu-Natal, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(2): 163–171.Musa BM, John D, Habib AG, Kuznik A. Cost-optimization in the treatment of multidrug resistant tuberculosis in Nigeria. Trop Med Int Health, 2016, 21(2): 176–182.Sinanovic E, Ramma L, Vassall A, Azevedo V, Wilkinson L, Ndjeka N et al. Impact of reduced hospitalisation on the cost of treatment for drug-resistant tuberculosis in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(2): 172–178.Narita M, Alonso R, Lauzardo M, Hollender ES, Pitchenik AE, Ashkin D. Treatment experience of multidrug- resistant tuberculosis in Florida, 1994–1997. Chest, 2001, 120(2): 343–348.Ho J, Byrne AL, Linh NN, Jaramillo E, Fox GJ. Decentralized care for multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Bull World Health Organ, 2017, 95(8): 584–593.WHO Policy on TB infection control in health-care facilities, congregate settings and households. Geneva, World Health Organization. 2009 (WHO/HTM/TB/2009.419).Efficacy and safety of levofloxacin for the treatment of MDR-TB (Opti-Q). In: NIH US Library of Medicine. (website) (, accessed 1 March 2019). Додаток?1.?Запитання PICO1a.?Запитання PICO з Настанови ВООЗ ?з л?кування ?зон?азид-резистентного туберкульозу, 2018?р?к.Запитання?1. Якими повинн? бути склад та тривал?сть схеми л?кування у пац??нт?в з ?зон?азид-резистентним ТБ (кр?м МРТБ) для п?двищення ймов?рност? усп?ху л?кування та зниження ризик?в пор?вняно ?з призначенням схеми ?з застосуванням рифамп?цину, п?разинам?ду та етамбутолу протягом 6?м?сяц?в або б?льше?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти з резистентним до ?зон?азиду ТБ:з/без мутац?? katG та застосуванням ?зон?азиду у звичайних/високих дозах;з/без мутац?? inhA та застосуванням ?зон?азиду у звичайних/високих дозах;прогнозована неефективн?сть застосування етамбутолу, п?разинам?ду або ?н’?кц?йних препарат?в.Пац??нти, що ран?ше проходили л?кування ТБ.Пац??нти з розповсюдженим захворюванням.Пац??нти з В?Л.Пац??нти з В?Л на АРТ.Д?ти (0–14 рок?в).Пац??нти з цукровим д?абетом.6REZ>6REZЗавершення курсу л?кування або отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Невдача л?кування ± рецидив.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення небажаних явищ при застосуванн? ПТП (тяжк?сть, тип, клас орган?в).Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.6+RE+2Z+фторх?нолон6+REZ6+REZ+фторх?нолон6+REZ6+REZ+?н’?кц?йний препарат6+REZПрим?тка. Етамбутол – E; ?зон?азид – H; рифамп?цин – R; п?разинам?д – Z.1b.?Запитання PICO з кл?н?чно? Настанови ВООЗ ?з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу, оновлення 2018?року.Запитання?1. Чи застосування короткостроково? схеми л?кування (9–12?м?сяц?в) у пац??нт?в з?МР/Риф-ТБ п?двищить ймов?рн?сть покращення результат?в л?кування пор?вняно ?з застосуванням довгостроково? схеми, рекомендованим у попередн?х настановах ВООЗ?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ:з наявн?стю/в?дсутн?стю попереднього л?кування ?з застосуванням препарат?в другого ряду;з тяжкою формою захворювання (наявн?сть каверни на рентген?);?з додатковою л?карською ст?кост? (до препарат?в першого та другого ряду; наявн?сть специф?чних мутац?й щодо H, Z, ETO, фторх?нолон?в, ?н’?кц?йних препарат?в тощо);з попередн?м застосуванням етамбутолу, ет?онам?ду або п?разинам?ду;д?ти (0–14 рок?в) та доросл?(зокрема п?дл?тки в?ком 10–19 рок?в);особи з В?Л (±АРТ);ваг?тн? ж?нки;особи з цукровим д?абетом;особи з позалегеневим ТБ;особи з недостатн?стю харчування.Тривал?сть л?кування 9–12 м?сяц?в.Тривал?сть застосування ?н’?кц?йного препарату4–6 м?сяц?в.Застосування комб?нац?? препарат?в (зазвичай 7 – у ?нтенсивн?й фаз? та 4–5 – у фаз? продовження).Застосування щонайменше 4?ефективних препарат?в другого ряду ?з додаванням п?разинам?ду.Застосування ?н’?кц?йного препарату принаймн? 4?м?сяц?в п?сля культурально? конверс?? (при його загальн?й тривалост? застосування 8?м?сяц?в).Тривал?сть повного курсу л?кування становить приблизно 20?м?сяц?в, ? щонайменше 18?м?сяц?в – п?сля визначення конверс?? мокротиння.Застосування ?н’?кц?йного препарату до визначення конверс?? мокротиння, п?сля конверс?? мокротиння – щонайменше 12?м?сяц?в.Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Усп?шне завершення л?кування (або в?дсутн?сть конверс?? мокротиння).Отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Прим?тка. Ет?онам?д – ETO; ?зон?азид – H; п?разинам?д – Z.Запитання?2. Застосування яких окремих препарат?в ймов?рн?ше покращить результат л?кування пац??нт?в з МР/Риф-ТБ в умовах призначення довгостроково? схеми в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ без резистентност? або непереносност? препарат?в другого ряду.Пац??нти з МР/Риф-ТБ з резистентн?стю або непереносн?стю препарат?в другого ряду:фторх?нолон?в, зокрема Ofx та Cpx (за типом мутац??);?н’?кц?йних препарат?в другого ряду (обох клас?в);фторх?нолон?в та ?н’?кц?йних препарат?в другого ряду (наприклад, ТБ-ШМР±додаткова резистентн?сть);п?разинам?ду;препарат?в групи?C (Eto, Pto, Cs, Trd, Lzd, Cfz).Д?ти (0–14 рок?в) та доросл? (зокрема п?дл?тки в?ком 10–19 рок?в).Особи з В?Л (±АРТ).Ваг?тн? ж?нки.Особи з цукровим д?абетом.Особи з позалегеневим ТБ.Особи з недостатн?стю харчування.В?дпов?дно до настанов ВООЗ схеми другого ряду включають:Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Усп?шне завершення л?кування (або в?дсутн?сть конверс?? мокротиння).Отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.фторх?нолони (Mfx/Lfx/Gfx)без фторх?нолон?в або фторх?нолон ?ншого покол?ння (Ofx/Mfx/Lfx/Gfx)?н’?кц?йн? препарати (Km/Am/Cm)без ?н’?кц?йних препарат?в або ?нший ?н’?кц?йний препарат (Km/Am/Cm)прот?онам?д або ет?онам?дбез прот?онам?ду або ет?онам?дуциклосер?н або теризидонбез циклосер?ну або теризидонул?незол?дбез л?незол?дуклофазим?нбез клофазим?нуп?разинам?дбез п?разинам?ду?зон?азид у високих дозахбез ?зон?азиду у високих дозахетамбутолбез етамбутолубедакв?л?нбез бедакв?л?нуделаман?дбез деламан?дуокремий препарат групи D3без окремого препарату групи D342сутезол?дбез сутезол?ду?нтерферон гамма44без ?нтерферону гаммаперхлозон 44без перхлозонуПрим?тка. Ам?кацин – Am; капреом?цин – Cm; ципрофлоксацин – Cpx; ет?онам?д – Eto; ?зон?азид – H; гат?флоксацин – Gfx; канам?цин – Km; левофлоксацин– Lfx; мокс?флоксацин – Mfx; офлоксацин – Ofx; п?разинам?д – Z.Запитання?3. Чи буде безпечним покращення результат?в л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, коли ефективних препарат?в в ?нтенсивн?й фаз? л?кування менше або б?льше п’яти?НаселенняВтручанняКомпаратор (поточн? рекомендац?? ВООЗ)РезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ:з наявн?стю/в?дсутн?стюТБ-ШМР;з тяжкою формою захворювання (наявн?сть каверни на рентген? або SS+);застосування бедакв?л?ну, деламан?ду або ?нших окремих препарат?в понад 6?м?сяц?в;д?ти (0–14 рок?в) та доросл? (зокрема п?дл?тки в?ком 10–19 рок?в);особи з В?Л (±АРТ);ваг?тн? ж?нки;особи з цукровим д?абетом;особи з позалегеневим ТБ;особи з недостатн?стю харчування.Б?льше препарат?в: ?нтенсивна фаза з >5 ПТП ?мов?рно буде ефективною; фаза продовження ? ефективною; фаза продовження з 4 або б?льше препарат?в ймов?рно буде ефективною.Менше препарат?в: ?нтенсивна фаза з 4 препарат?в; фаза продовження з 3 препарат?в.Зазначення групи ПТП (А, В, C, D1, D2, D3) та ймов?рно? ефективност?.?нтенсивна фаза з 5 препарат?в ймов?рно буде ефективною; фаза продовження з 4?препарат?в ймов?рно буде ефективною.Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Усп?шне завершення л?кування (або в?дсутн?сть конверс?? мокротиння).Отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Прим?тка.?SS+ – позитивний результат м?кроскоп?? мокротиння; препарати групи?A: левофлоксацин, мокс?флоксацин, гат?флоксацин; препарати групи?В: ам?кацин, капреом?цин, канам?цин, (стрептом?цин); препарати групи?C: ет?онам?д/прот?онам?д, циклосер?н/теризидон, л?незол?д, клофазим?н; препарати групи?D1: п?разинам?д, етамбутол, ?зон?азид у високих дозах; препарати групи D2: бедакв?л?н, деламан?д; препарати групи?D3: параам?носал?цилова кислота, ?м?пенем-циластатин, меропенем, амокс?цил?н-клавуланова кислота, (т?оацетазон).570230381635000Запитання?4. Чи безпечним ? покращення результат?в л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, при тривалост? ?нтенсивно? фази менше або б?льше восьми м?сяц?в?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ:з попередн?м застосуванням схеми першого ряду (вперше виявлений випадок або повторне л?кування);з попередн?м л?куванням МРТБ;з наявн?стю/в?дсутн?стю ТБ-ШМР;з тяжкою формою захворювання (наявн?сть каверни на рентген? або SS+);застосування бедакв?л?ну, деламан?ду або ?нших окремих препарат?в понад 6?м?сяц?в;д?ти (0–14 рок?в) та доросл? (зокрема п?дл?тки в?ком 10–19 рок?в);особи з В?Л (±АРТ);особи з позалегеневим ТБ.Тривал?сть ?нтенсивно? фази 8?м?сяц?в або б?льше (залежно в?д групи).З?ставлення за к?льк?стю ймов?рно ефективних препарат?в.Загальна тривал?сть ?нтенсивно? фази <8?м?сяц?в (залежно в?д щом?сячного групування).Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Усп?шне завершення л?кування (або в?дсутн?сть конверс?? мокротиння).Отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Прим?тка.?SS+ – позитивний результат м?кроскоп?? мокротиння.Запитання 5.?Якою повинна бути загальна тривал?сть л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, для досягнення безпечного покращення результат?в л?кування – коротше чи довше двадцяти м?сяц?в?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ:з попередн?м застосуванням схеми першого ряду (вперше виявлений випадок або повторне л?кування);з попередн?м л?куванням МРТБ;з наявн?стю/в?дсутн?стю ТБ-ШМР;з тяжкою формою захворювання (наявн?сть каверни на рентген? або SS+);застосування бедакв?л?ну, деламан?ду або ?нших окремих препарат?в понад 6?м?сяц?в;д?ти (0–14 рок?в) та доросл? (зокрема п?дл?тки в?ком 10–19 рок?в);особи з В?Л (±АРТ);особи з позалегеневим ТБ.Загальна тривал?сть л?кування до 20?м?сяц?в.З?ставлення за к?льк?стю ймов?рно ефективних препарат?в.Загальна тривал?сть л?кування понад 20?м?сяц?в (залежно в?д щом?сячного групування)Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Усп?шне завершення л?кування (або в?дсутн?сть конверс?? мокротиння).Отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Прим?тка.?SS+ – позитивний результат м?кроскоп?? мокротиння.Запитання?6. Якою повинна бути м?н?мальна тривал?сть л?кування п?сля культурально? конверс?? у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ на довгострокових схемах, складених в?дпов?дно до рекомендац?й ВООЗ, для отримання найкращих результат?в л?кування?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ:з наявн?стю/в?дсутн?стю конверс?? мокротиння через 6?м?сяц?в л?кування;з попередн?м застосуванням схеми першого ряду (вперше виявлений випадок або повторне л?кування);з попередн?м л?куванням МРТБ;з наявн?стю/в?дсутн?стю ТБ-ШМР;з тяжкою формою захворювання (наявн?сть каверни на рентген? або SS+);застосування бедакв?л?ну, деламан?ду або ?нших окремих препарат?в понад 6?м?сяц?в;д?ти (0–14 рок?в) та доросл? (зокрема п?дл?тки в?ком 10–19 рок?в);особи з В?Л (±АРТ);особи з позалегеневим ТБ.Тривал?сть л?кування п?сля визначення культурально? конверс?? до 12?м?сяц?в (залежно в?д групи).З?ставлення за:тривал?стю ?нтенсивно? фази;к?льк?стю ймов?рно ефективних препарат?в.Тривал?сть л?кування п?сля визначення культурально? конверс?? >12?м?сяц?в (залежно в?д щом?сячного групування)Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Усп?шне завершення л?кування (або в?дсутн?сть конверс?? мокротиння).Отримання негативних результат?в культурального досл?дження наприк?нц? л?кування.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Прим?тка.?SS+ – позитивний результат м?кроскоп?? мокротиння.Запитання?7. Чи п?двищить р?вень виявлення в?дсутност? в?дпов?д? на л?кування у пац??нт?в з МР/Риф-ТБ, як? проходили курс л?кування ?з застосуванням довгострокових або короткострокових схем, складених в?дпов?дно до настанов ВООЗ, проведення мон?торингу з використанням культурального досл?дження щом?сяця, на додачу до м?кроскоп?? мокротиння?НаселенняВтручанняКомпаратор(поточн? рекомендац?? ВООЗ)РезультатиПац??нти з МР/Риф-ТБ:на довгострокових схемах л?кування пор?вняно з короткостроковими;з попередн?м застосуванням схеми першого ряду (вперше виявлений випадок або повторне л?кування);з попередн?м л?куванням МРТБ;з наявн?стю/в?дсутн?стю ТБ-ШМР;з тяжкою формою захворювання (наявн?сть каверни на рентген? або SS+);к?льк?сть ймов?рно ефективних препарат?в;особи з В?Л (±АРТ).Вар?ац??:визначення культурально? конверс??/к?лькост? м?сяц?в з негативним бакпос?вом;сукупн?сть ?ндикатор?в культурально? конверс?? та ?нших ?ндикатор?в реакц?? на л?кування (наприклад, зм?ни на рентген?, необх?дн?сть зм?н? схеми л?кування).Щом?сячне культуральне досл?дження та м?кроскоп?я мокротинняВизначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Невдача л?кування або виникнення рецидиву.Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Прим?тка.?SS+ – позитивний результат м?кроскоп?? мокротиння.1c.?Запитання PICO з Настанови з програмного менеджменту л?карсько-ст?йкого туберкульозу, оновлення 2011?рокуЗапитання?6. Чи застосування препарат?в ?з перехресною токсичн?стю та потенц?йно адитивним ефектом у пац??нт?в з В?Л-?нфекц??ю та ЛС-ТБ, що отримують АРТ, призведе до п?двищення чи зниження показник?в одужання або ?нших результат?в л?кування, наведених у таблиц??2, пор?вняно до уникнення застосування таких препарат?в?Запитання?7. Чи проведення амбулаторного л?кування у пац??нт?в з МРТБ призведе до наведених у таблиц??2 результат?в пор?вняно з? стац?онарним л?куванням?Таблиця?2.?Найважлив?ш? можлив? результати, як? необх?дно врахуватипри вибор? стратег?й тестування та л?кування ЛС-ТБРезультати (у дужках наведено негативний результат)Середн?й показникВ?дноснаважлив?сть1.?Одужання (невдача л?кування)8,7Критично важливо2.?Сво?часний початок в?дпов?дного л?кування8,3Критично важливо3.?Попередження набуття або посилення л?карсько? ст?кост?8,1Критично важливо4.?Виживан?сть (смертн?сть в?д ТБ)7,9Критично важливо5.?Пер?од рем?с?? п?сля завершення курсу л?кування; тривале одужання (рецидив)7,6Критично важливо6.?П?дтримання належного р?вня прихильност? до л?кування (в?дмова або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?)7,6Критично важливо7.?Охоплення популяц?? або надання доступу до в?дпов?дного л?кування ЛС-ТБ7,5Критично важливо8.?Конверс?я мазку або культурального досл?дження п?д час л?кування7,4Критично важливо9.?Прискорене виявлення л?карсько? ст?кост?7,4Критично важливо10.?Уникнення непотр?бного л?кування МРТБ7,2Критично важливо11.?Охоплення популяц?? або надання доступу до д?агностики ЛС-ТБ7,1Критично важливо12.?Проф?лактика або запоб?гання передач? ЛС-ТБ ?ншим людям, зокрема ?ншим пац??нтам та медичним прац?вникам6,9Важливо, але не критично13.?Найкоротша можлива тривал?сть л?кування6,7Важливо, але не критично14.?Уникнення поб?чних реакц?й та небажаних явищ при застосуванн? ПТП6,5Важливо, але не критично15.?Варт?сть для пац??нта, зокрема прям? медичн? витрати та ?нш? витрати (на транспорт, втрата зароб?тку через непрацездатн?сть)6,4Важливо, але не критично16.?Зникнення ознак та симптом?в ТБ; здатн?сть продовжувати звичайну житт?д?яльн?сть6,3Важливо, але не критично17.?Вза?мод?я ПТП з ?ншими препаратами5,6Важливо, але не критично18.Витрати для програми контролю ТБ5,4Важливо, але не критичноУ таблиц??2 п?дсумовано показники результат?в, в?д?браних ГРН. Чотирнадцять член?в оц?нили результати, як? вони визначили як найб?льш критично важлив? у прийнятт? р?шення щодо стратег?? тестування та л?кування. Члени ГРН оц?нювати результати з точки зору сусп?льства за шкалою:1–3 бали: неважливо для надання рекомендац?й щодо вибору стратег?й тестування та л?кування ЛС-TБ4–6 бал?в: важливо, але не критично для надання рекомендац?й щодо вибору стратег?й тестування та л?кування ЛС-TБ.7–9 бал?в: критично важливо для надання рекомендац?й щодо вибору стратег?й тестування та л?кування ЛС-TБ.1d.?Запитання PICO з Настанови ВООЗ ?з л?кування л?карсько-ст?йкого туберкульозу, оновлення 2016?рокуЗапитання?4. Чи призведе до одужання або ?нших насл?дк?в застосування наступних двох втручань – затримка початку л?кування та виб?ркове х?рург?чне втручання – при л?куванн? пац??нт?в з МРТБ?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти на л?куванн? МРТБ. Пац??нти на л?куванн? ТБ-ШМР.Д?ти (0–14 рок?в) у пор?внянн? з дорослими.Особи з В?Л (на АРТ).Ваг?тн? ж?нки та пац??нти з цукровим д?абетом.Початок в?дпов?дного л?кування протягом 4?тиж в?д проведення д?агностики (або вагоме припущення).Виб?ркове х?рург?чне втручання (р?зн? типи/стад?? захворювання).Затримка початку л?кування довше н?ж на 4?тиж з моменту д?агностики (або вагоме припущення).Без проведення виб?ркового х?рург?чного втручання.Одужання на к?нець л?кування/ завершення курсу л?кування.Визначення культурально? конверс?? через 6?м?сяц?в.Невдача л?кування.Виникнення рецидиву.Виживан?сть (або смертельний насл?док).Небажан? явища (тяжк?сть, тип, клас орган?в).Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).1e.?Запитання PICO з Настанови з л?кування та догляду пац??нт?в з л?карсько-чутливим туберкульозом, оновлення 2017?року.Запитання?10. Чи сприятиме п?двищення прихильност? до л?кування отриманню наведених нижче результат?в у пац??нт?в з ТБ?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти на л?куванн? ЛС-ТБ або чутливого ТБ.Пац??нти на л?куванн? МРТБ.Д?ти (0–14 рок?в) та доросл?.Пац??нти з В?Л-позитивним та В?Л-негативним статусом.Пац??нти з ТБ.Будь-як? втручання для п?двищення прихильност? до л?кування:спостереження за л?куванням (DOT, VOT);заходи з покращення прихильност? (наприклад, застосування цифрових прилад?в для контролю прийому препарат?в; SMS або голосов? нагадування);соц?альна п?дтримка (осв?тня, психолог?чна, матер?альна);комб?нац?я наведених вище втручань.Стандартн? практики.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Результати стандартного л?кування ТБ: одужання або завершення л?кування, невдача л?кування, рецидив, виживан?сть/смертельний насл?док.Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП (тяжк?сть, тип, клас орган?в).Варт?сть для пац??нта (зокрема прям? медичн? витрати та ?нше – про?зд, втрата зароб?тку через непрацездатн?сть).Варт?сть для служб охорони здоров’я.Запитання?11. Чи надання децентрал?зованих послуг з л?кування та догляду у пац??нт?в з МРТБ призведе до наведених нижче результат?в?НаселенняВтручанняКомпараторРезультатиПац??нти на л?куванн? МРТБ.Децентрал?зоване л?кування та догляд (послуги надають у неспец?ал?зованих або перифер?йних центрах охорони здоров’я ?з залученням медико-сан?тарних прац?вник?в з громади, волонтер?в з громади або ?нших ос?б для п?дтримання прихильност? до л?кування):DOT та п?дтримка пац??нт?в;?н’?кц?? п?д час ?нтенсивно? фази;надання допомоги щодо супутн?х захворювань (наприклад, В?Л, цукровий д?абет, хрон?чне захворювання леген?в; мон?торинг щодо функц?? слуху, нирок, печ?нки; виявлення невролог?чних та офтальмолог?чних ускладнень).Послуги з л?кування та догляду надають лише у спец?ал?зованих центрах л?кування ЛС-ТБ.Прихильн?сть до л?кування (або переривання л?кування через в?дсутн?сть прихильност?).Результати стандартного л?кування ТБ: одужання або завершення л?кування, невдача л?кування, рецидив, виживан?сть/смертельний насл?док.Виникнення поб?чних реакц?й при застосуванн? ПТП (тяжк?сть, тип, клас орган?в).Набуття (посилення) л?карсько? ст?кост?.Варт?сть для пац??нта (зокрема прям? медичн? витрати та ?нше – про?зд, втрата зароб?тку через непрацездатн?сть).Варт?сть для служб охорони здоров’я.Додаток?2. Дозування препарат?в для л?кування МРТБ у дорослих та д?тей ?з врахуванням д?апазону маси т?лаДозування препарат?в ?з врахуванням д?апазону маси т?ла для схем другого рядупри л?куванн? МРТБ у пац??нт?в старше 14 рок?вГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?встарше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?30–35?кг36–45?кг46–55?кг56–70?кг>70?кгAФторх?нолони:Левофлоксацин–втабл. 250?мг334441,5?гтабл. 500?мг 1,51,5222табл. 750?мг 111,51,51,5Мокс?флоксацинстандартна дозав,гтабл. 400?мг 11111400?мгвисока дозав,гтабл. 400?мг 1 або 1,51,51,5 або 222800?мгПри застосуванн? у стандартизован?й короткостроков?й схем? л?кування МРТББедакв?л?н–втабл. 100?мгперш? два тижн? – по 4 табл.; дал? – по 2?табл. пн/ср/пт протягом 22 тижн?в400?мгЛ?незол?д–втабл. 600?мг(<15?р.)(<15?р.)1111,2?гBКлофазим?н–вкапс. 50?мг 22222100?мгкапс. 100?мг 11111100?мгЦиклосер?н або теризидон10–15 мг/кгкапс. 250?мг223331?гГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?встарше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?30–35?кг36–45?кг46–55?кг56–70?кг>70?кгCЕтамбутол15–25?мг/кгтабл. 400?мг22333–Деламан?д–втабл. 50?мг2?рази/добу2?рази/добу2?рази/добу2?рази/добу2?рази/добу200?мгП?разинам?д20–30?мг/кгтабл. 400?мг34445–табл. 500?мг23334?м?пенем-циластатин–вампули 0,5+0,5?г2 ампули (1?г+1?г) 2?рази/добу–Для застосування ?з клавулановою кислотоюМеропенем–вампули 1?г (20?мл)1 ампула 3 рази/добу або 2 ампули 2 рази/добу–Для застосування ?з клавулановою кислотоюАм?кацин15–20?мг/кг500 мг/ампули 2 млд2,5?мл3?мл3–4?мл4 мл4 мл1 гСтрептом?цин12–18 мг/кгампули 1 гдРозрахування в?дпов?дно до розведення1 гЕт?онам?д або прот?онам?д15–20 мг/кгтабл. 250?мг223341 гРекомендовано застосування одн??? дози на добу, але можна почати з розпод?лу на 2 дози, поки не покращиться переносн?стьПараам?носал?цилова кислота8–12 г/добу розпод?лено на 2–3 дозисаше натр??во? сол? PAS (4 г)1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу1–1,5 рази/добу12?г?саше натр??во? сол? PAS (4 г)1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу1–1,5 рази/добу?ГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?встарше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?30–35?кг36–45?кг46–55?кг56–70?кг>70?кг?нш? препаратие?зон?азид4–6 мг/кг (стандартна доза)гтабл. 300 мг 2/31111–Таблетка ?зон?азиду 100?мг може полегшити прийом певних доз п?ридоксину у пац??нт?в з груп ризику(особи з В?Л, харчовою недостатн?стю)10–15 мг/кг (висока доза)гтабл. 300 мг 1,51,5222Клавулонова кислотаж–втабл. 125?мгж1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу1 раз/добу–Для прийому лише з карбапенемамиКанам?цин15–20?мг/кг ампули 500 мг/2 млд2–2,5 мл2,5–3 мл3–4 мл4 мл4 мл1?гПн/ср/пт, застосування ам?ногл?козид?в в доз? 25?мг/кг/добу може обмежити токсичн?сть та незручн?сть, пов’язану ?з застосуванням у довгострокових схемах л?кування МРТБ ?н’?кц?йних препарат?вКапреом?цин15–20 мг/кгампули 500 мг/2 млд2,5 мл3 мл3–4 мл4 мл4 мл1 гГат?флоксацин–втабл. 400?мг22222800?мгНе застосову?ться у пац??нт?в в?ком <18 рок?в (зараз в?дсутн?й продукт гарантовано? якост?)Т?оацетазон–втабл. 150?мг11111–Не застосову?ться у пац??нт?в в?ком <18 рок?в (зараз в?дсутн?й продукт гарантовано? якост?)Прим?тка. Скорочення: <15 р. – застосування окремих схем дозування для пац??нт?в в?ком до 15?рок?в; капс. – капсули; пн/ср/пт – понед?лок, середа, п’ятниця; табл. – таблетки.aДозування були визначен? ГРН для Настанови ВООЗ ?з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу (оновлення 2018?року) та Глобальною робочою групою ВООЗ ?з ФК/ФД ПТП, а також ?ншими експертами. Вони ?рунтуються на нов?ших оглядах та передових практиках у л?куванн? МР/Риф-ТБ. Для певних препарат?в дозування було визначено за результатами фармакок?нетичного моделювання на основ? принцип?в алометричного масштабування (Anderson BJ, Holford NH. Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2008, 48: 303–332). Через фармакок?нетичн? властивост? певних препарат?в запропонован? дози можуть перевищувати наведен? в таблиц? д?апазони (мг/кг/день) для досягнення у кров? концентрац??, под?бно? до ц?льових р?вн?в у середнього здорового пац??нта. У пац??нт?в з масою т?ла <30 кг сл?д застосовувати дозування для пац??нт?в в?ком <15?рок?в, якщо не зазначено ?нше. Якщо для одного д?апазону маси т?ла вказано дек?лька вар?ант?в дозування, сл?д обирати нижчий або вищий вар?ант залежно в?д того, чи пац??нт ближчий до нижнього чи верхнього д?апазону маси т?ла. Сл?д застосовувати найближче до ц?льового показника дозування (мг/кг/день), що ? зручн?шим при використанн? перорально? або парентерально? р?дини, а також доступних твердих форм р?зного дозування. За можливост? сл?д уникати под?лу таблеток. Рекомендовано проводити фармаколог?чний мон?торинг у випадках, коли дозування наближу?ться до нижчо? або верхньо? меж? д?апазону, щоб м?н?м?зувати небажан? насл?дки л?кування через надм?рну чи недостатню д?ю препарату (особливо при застосуванн? ?н’?кц?йних препарат?в, л?незол?ду та фторх?нолон?в).бЛ?кар? можуть прийняти р?шення про перевищення цих значень в окремих випадках для покращення терапевтичного ефекту.вДозування ?з врахуванням показник?в маси т?ла в?дсутн?.гЗа в?дсутност? ризику виникнення токсичност? високу дозу можна використовувати, якщо р?вн? антим?кробних препарат?в можуть бути знижен? внасл?док фармакок?нетично? вза?мод??, мальабсорбц?? чи ?нших метабол?чних причин або якщо штам ма? низький р?вень л?карсько? ст?кост?.дЩоденна доза ?з врахуванням показник?в маси т?ла для прийому протягом 6 або 7 дн?в на тиждень (у розкладах пн/ср/пт дозування може бути вищим). Наведен? об’?ми дозування можуть в?др?знятися залежно в?д приготування. Стрептом?цин можна розводити трьома р?зними способами. Для внутр?шньовенного застосування об’?м може бути зб?льшено.еУ настановах ВООЗ 2018?р?к застосування цих препарат?в б?льше не рекомендовано (канам?цин, капреом?цин), рекомендовано лише як супутн?й препарат (амокс?цил?н-клавуланова кислота) або не включено через недостатню к?льк?сть даних з останнього анал?зу довгострокових схем л?кування МРТБ у дорослих (гат?флоксацин, ?зон?азид та т?оацетазон).жДоступний лише у комб?нац?? з амокс?цил?ном як ко-амокс?клав (наприклад, 500 мг амокс?цил?ну/125 мг клавуланово? кислоти у ф?ксован?й комб?нац??). Признача?ться в доз? 125 мг 2 рази/добу або 125 мг 3 рази/добу ?з кожною дозою карбапенему.Для б?льш детального застосування препарат?в в?дпов?дно до тексту настанови. Дозування препарат?в ?з врахуванням д?апазону маси т?ла для схем другого рядупри л?куванн? МРТБ у пац??нт?в молодше 15?рок?ваГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?вмолодше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?5–6?кг7–8?кг10–15?кг16-23?кг24–30 кг31–34?кг>34?кгАФторх?нолони:Левофлоксацин15–20 мг/кгд.т. 100 мг11,52 або 33 або 4(>14?р.)(>14?р.)(>14 р.)1,5?гтабл. 250?мг0,50,51 або 1,51,5 або 22(>14 р.)1,5?гМокс?флоксацин10–15 мг/кгд.т.100?мгв0,81,524(>14?р.)(>14?р.)400?мгтабл. 400?мгв2 мл3 мл5 мл0,5 або 0,751(>14?р.)(>14?р.)400 мгЗастосування в доз? 10?мг/кг у д?тей в?ком <6 м?сяц?вБедакв?л?н–табл. 100?мг–––2 табл. 1?раз/ добу протягом 2?тиж; пот?м – 1?табл. 1 раз/ добу пн/ср/пт протягом 22 тиж4 табл. 1 раз/добу протягом 2 тиж; пот?м – 2 табл. 1?раз/добу пн/ср/пт протягом 22 тиж–Лише у пац??нт?в в?ком >5 рок?в (нижня доза: в?д 15–29 кг; верхня доза: в?д >29?кг)Л?незол?д<16 кг: 15?мг/ кг 1?раз/добу сусп. 20?мг/мл 4 мл6 мл8 мл11 мл14 мл15 мл20 млг600 мг>15 кг: 10–12 мг/кг 1?раз/добутабл. 600?мгв0,250,250,250,50,50,50,75гВКлофазим?н2–5 мг/кгкапс., табл. 50?мг1 раз/ добу через день1 раз/ добу через день1 раз/ добу через день122(>14 р.)100 мгДавати через день, якщо доза у мг/кг/добу зависокакапс., табл. 100?мгпн/ср/птпн/ср/пт1 раз/ добу через день1 раз/ добу через день1(>14 р.)(>14 р.)100 мгГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?вмолодше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?5–6?кг7–8?кг10–15?кг16–23?кг24–30 кг31–34?кг>34?кгВЦиклосер?н або теризидон15–20 мг/кгм?н?-капс. 125?мг (Cs)в11234(>14 р.)(>14 р.)1 гкапс. 250?мгв4–5 млв5–6 млв7–10млв222(>14 р.)1 гС511810486473500Етамбутол15–25 мг/кгд.т.100 мг 1234––(>14 р.)–табл.400 мгв3 млв4 млв6 млв11 або 1,52(>14 р.)Деламан?д–табл. 50?мг––д–д–д1 табл. 2?рази/ добу1 табл. 2?рази/ добу2 табл. 2?рази/ добу200 мгЛише у пац??нт?в в?ком >2 рок?в(3–5 рок?в: 25?мг 2?рази/добу; 6–11 рок?в: 50?мг 2?рази/добу; 12–17 рок?в: 100 мг 2?рази/добу)П?разинам?д30–40 мг/кг д.т. 150?мг 1234 або 5––(>14 р.)табл. 400?мг 0,50,7511,5 або 22,53(>14 р.)табл. 500?мг 0,50,50,75 або 11,522,5(>14 р.)?м?пенем-циластатин–ампули 0,5+0,5 г ––––––––Не застосову?ться у пац??нт?в в?ком <15 рок?в (зам?сть нього – меропенем)ГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?вмолодше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?5–6?кг7–8?кг10–15?кг16–23?кг24–30 кг31–34?кг>34?кгСМеропенем20–40 мг/кг в/в кожн? 8?годампули 1?г (20?мл)2 мл4 мл6 мл8–9 мл11 мл(>14 р.)(>14 р)–Для використання з клавулановою кислотоюАм?кацин15–20 мг/кгампули 500 мг/ 2?мле0,4?мл0,6?мл0,8–1,0 мл1,2–1,5 мл2,0 мл(>14 р.)(>14 р.)1 гСтрептом?цин20?40 мг/кгампули 1 геРозрахування в?дпов?дно до розведення(>14 р.)(>14 р.)Ет?онам?д або прот?онам?д15–20 мг/кгд.т. 125?мг (Eto)112344(>14 р.)табл.250?мг 0,50,51222(>14 р.)1 гПараам?но-сал?цилова кислота200–300 мг/кг з под?лом на 2?дозисаше PAS з кислотою (4 г)0,5–0,75?г 2 рази/ добу0,75–1?г2 рази/ добу1–2?г2 рази/ добу2–3?г2 рази/ добу3–3,5?г2 рази/ добу(>14 р.)(>14 р.)–За умови прийнятно? переносност?, повну дозу можна давати 1 раз/добусаше натр??во? сол? PAS (4 г)0,5–0,75?г2 рази/ добу0,75–1?г2 рази/ добу1–2?г2 рази/ добу2–3?г2 рази/ добу3–3,5?г2 рази/ добу(>14 р.)(>14 р.)саше натр??во? сол? PAS 60% (9,2?г)1,5?г2 рази/ добу2–3?г2 рази/ добу3–4?г 2?рази/ добу4 або 6?г2 рази/ добу6 або 8?г2 рази/ добу8–12?г2 рази/ добу8–12?г2 рази/ добу–ГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?вмолодше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?5–6?кг7–8?кг10–15?кг16–23?кг24–30 кг31–34?кг>34?кг?нш? препаратиж?зон?азид15–20 мг/кг (висока доза)розчин 50 мг/5 мл 8–10 мл15 мл20 мл–––––?зон?азид у таблетках 300?мг можна призначати пац??нтам з масою т?ла >20?кг.При застосуванн? ?зон?азиду у високих дозах у д?тей завжди дода?ться п?ридоксин (<5 р.: 12,5?мг 1?раз/добу; >4?р.: 25?мг 1?раз/добу)?табл. 100?мг 11,52344(>14 р.)Клавулонова кислотаз–сусп. 5?мл (250?мг Amx/62,5?мг CIv)з2?мл 2?рази/добуз3 мл 2?рази/добуз5 мл 2?рази/добуз8 мл 2?рази/добуз10 мл 2?рази/добуз(>14 р.)(>14 р.)–Для прийому т?льки з карбапенемамиКанам?цин15–20 мг/кг ампули500 мг/2 мле0,4 мл0,6 мл0,8–1,0 мл1,2–1,5 мл2,0 мл(>14 р.)(>14 р.)1 гТакож доступн? ампули 1?г (3?мл)Капреом?цин15–20 мг/кгампули500 мг/2 мле0,4 мл0,6 мл0,8–1,0 мл1,2–1,5 мл2,0 мл(>14 р.)(>14 р.)1 гТакож доступн?ампули 1?г (2?мл)Гат?флоксацин–табл.400?мг ––––––––Не застосову?ться у пац??нт?в в?ком <18 р (зараз в?дсутн?й продукт гарантовано? якост?)ГрупаПрепаратЩоденна доза залежно в?д маси т?лаФорма випускуД?апазон маси т?ла для пац??нт?вмолодше 14 рок?вaСтандартна верхня межа щоденно? дозибКоментар?5–6?кг7–8?кг10–15?кг16–23?кг24–30 кг31–34?кг>34?кг?нш? препаратиж?зон?азид––––––––––Не застосову?ться у пац??нт?в в?ком <18 р (зараз в?дсутн?й продукт гарантовано? якост?)Прим?тка. Скорочення: >14?р. – застосування окремих схем дозування для пац??нт?в старше 14?рок?в; в/в – внутр?шньовенно; д.т. – диспергована таблетка; капс. – капсули; пн/ср/пт – понед?лок, середа, п’ятниця; сусп. – суспенз?я; табл. – таблетки.aДозування були визначен? ГРН для Настанови ВООЗ ?з л?кування мультирезистентного та рифамп?цин-резистентного туберкульозу (оновлення 2018?року) та Глобальною робочою групою ВООЗ ?з ФК/ФД ПТП, а також ?ншими експертами. Вони ?рунтуються на нов?ших оглядах та передових практиках у л?куванн? МР/Риф-ТБ. Для певних препарат?в дозування було визначено за результатами фармакок?нетичного моделювання на основ? принцип?в алометричного масштабування (Anderson BJ, Holford NH. Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2008, 48: 303–332). Через фармакок?нетичн? властивост? певних препарат?в запропонован? дози можуть перевищувати наведен? в таблиц? д?апазони (мг/кг/день) для досягнення у кров? концентрац??, под?бно? до ц?льових р?вн?в у середнього здорового пац??нта. У пац??нт?в з масою т?ла >30?кг сл?д застосовувати дозування для пац??нт?в в?ком >1?р?к, якщо не зазначено ?нше. Якщо для одного д?апазону маси т?ла вказано дек?лька вар?ант?в дозування, сл?д обирати нижчий або вищий вар?ант залежно в?д того, чи пац??нт ближчий до нижнього чи верхнього д?апазону маси т?ла. Сл?д застосовувати найближче до ц?льового показника дозування (мг/кг/день), що ? зручн?шим при використанн? перорально? або парентерально? р?дини, а також доступних твердих форм р?зного дозування. За можливост? сл?д уникати под?лу таблеток. Рекомендовано проводити фармаколог?чний мон?торинг у випадках, коли дозування наближу?ться до нижчо? або верхньо? меж? д?апазону, щоб м?н?м?зувати небажан? насл?дки л?кування через надм?рну чи недостатню д?ю препарату (особливо при застосуванн? ?н’?кц?йних препарат?в, л?незол?ду та фторх?нолон?в).бЛ?кар? можуть прийняти р?шення про перевищення цих значень в окремих випадках для покращення терапевтичного ефекту.вРекомендовано уникати застосування твердих л?карських форм для пац??нт?в у низьких вагових д?апазонах, зам?сть цього використовуючи розчин у 10?мл води, що може допомогти прийому, проте б?одоступн?сть ч?тко не визначено (за можливост? краще використовувати диспергован? таблетки).гВ ос?б з масою т?ла >44 кг рекомендовано застосовувати дозу 600?мг.дМожливе застосування у д?тей в?ком 3–5?рок?в. Застосування половини доросло? таблетки 50 мг у д?тей не призводить до таких самих р?вн?в у кров?, як? було в?дзначено у досл?дженнях при застосуванн? пед?атрично? таблетки 25?мг. Б?одоступн?сть може зм?нитися, якщо таблетку 50?мг под?лити, розчавити або розчинити.еЩоденна доза ?з врахуванням показник?в маси т?ла для прийому протягом 6 або 7 дн?в на тиждень (у розкладах пн/ср/пт дозування може бути вищим). Наведен? об’?ми дозування можуть в?др?знятися залежно в?д приготування. Стрептом?цин можна розводити трьома р?зними способами. Дозування ближче до верхньо? меж? мг/кг/день ? небажаним. Для внутр?шньовенного застосування об’?м може бути зб?льшено.жУ настановах ВООЗ 2018?р?к застосування цих препарат?в б?льше не рекомендовано (канам?цин, капреом?цин), рекомендовано лише як супутн?й препарат (амокс?цил?н-клавуланова кислота) або не включено через недостатню к?льк?сть даних з останнього анал?зу довгострокових схем л?кування МРТБ у дорослих (гат?флоксацин, ?зон?азид та т?оацетазон).зДоступний лише у комб?нац?? з амокс?цил?ном як ко-амокс?клав. Признача?ться лише разом з карбапенемами, наприклад в доз? 125?мг 2?рази/добу або 125?мг 3?рази/добу для пац??нт?в у ваговому д?апазон? 24–30?кг.Для б?льш детального застосування препарат?в в?дпов?дно до тексту настанови. ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download