SVEUČILIŠTE J



SVEUČILIŠTE JOSIPA JURJA STROSSMAYERA

U OSIJEKU

MEDICINSKI FAKULTET

NIKOLA ZEBIĆ

PROCJENA DIJAGNOSTIČKE VRIJEDNOSTI

BIOPSIJSKIH PARAMETARA DOBIVENIH TRANSREKTALNOM ULTRAZVUČNO VOĐENOM SISTEMATSKOM 12-CILINDRIČNOM BIOPSIJOM (S12C) U DIJAGNOSTICI KARCINOMA PROSTATE

DOKTORSKA DISERTACIJA

OSIJEK, SVIBANJ 2005.

Ova doktorska disertacija izrađena je u Klinici za urologiju, dječiju urologiju i urološku onkologiju Kliniken Essen - Mitte Ev. Huyssens Stiftung/ Knappschaft gGmbH Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Essen (Ravnatelj: prof.dr.sc. D. Kröpfl).

Analiza biopsijskih uzoraka učinjena je u Institutu za patologiju Kliniken Essen-Mitte Ev.Huyssens-Stiftung/Knappschaft gGmbH Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Essen (Ravnatelj: doc.dr.sc. G. Arnold), a morfometrijska mjerenja volumena tumora u Institutu za patologiju Klinikum der Universität Witten/Herdecke Akademisches Lehrkrankenhaus Wuppertal (Ravnatelj: prof. dr. sc. S. Störkel).

Statistička obrada podataka učinjena je u Institutu za Medicinsku informatiku, biometriju i epidemiologiju Sveučilišne klinike u Essenu (Ravnatelj: prof. dr.sc. KH. Jöckel).

Mentor rada je prof. dr. sc. Darko Kröpfl, predstojnik Klinike za urologiju Kliniken Essen-Mitte.

Rad ima 197 stranica.

Mentoru rada, prof.dr.sc. Darku Kröpflu, iskreno se zahvaljujem za nesebičnu pomoć i stručne savjete koje mi je dao tijekom izrade doktorata.

Posebno se zahvaljujem svome šefu i prvom učitelju, prof.dr.sc. Antunu Tucaku, za svu potporu koju mi je pružio tijekom urološke naobrazbe.

Zahvaljujem se patologu, prof.dr.sc. S. Störklu na korisnim stručnim savjetima pri morfometrijskim mjerenjima volumena tumora.

Patolozima, prof.dr.sc. E. Bierhoffu i doc.dr.sc. G. Arnoldu, zahvaljujem se za pomoć pri izradi patološkog dijela disertacije.

Statističku analizu napravila je gospođa Ulla Roggenbuck i zato sam joj iskreno zahvalan.

Essen, veljača 2005 Nikola Zebić

SADRŽAJ

I. UVOD ...................................................................................... 9

II. OPĆI DIO............................................................................... 12

1. ANATOMIJA PROSTATE..................................................... 13

1. 1. Topografija prostate......................................................... 13

1. 2. Struktura prostate............................................................. 15

1. 3. Zonalna anatomija prostate.............................................. 16

1. 4. Vaskularizacija prostate................................................... 18

1. 5. Inervacija prostate............................................................ 19

2. EPIDEMIOLOGIJA KARCINOMA PROSTATE................... 20

2. 1. Incidencija........................................................................ 20

2. 2. Etiološki i predisponirajući čimbenici karcinoma

prostate.............................................................................. 22

2. 2. 1. Dob........................................................................... 22

2. 2. 2. Hormonalni čimbenici............................................... 23

2. 2. 3. Rasna i etnička pripadnost........................................ 24

2. 2. 4. Prehrana.................................................................... 24

2. 2. 5. Seksualna aktivnost.................................................. 27

2. 2. 6. Životne navike.......................................................... 27

2. 2. 7. Vazektomija.............................................................. 27

2. 2. 8. Obiteljska predispozicija.......................................... 28

2. 2. 9. Debljina i tjelesna aktivnost...................................... 28

2. 2.10.Profesija.................................................................... 29

2. 2.11.Benigna prostatična hiperplazija (BPH)................... 29

3. GENETSKE I BIOLOŠKE PROMJENE KARCINOMA

PROSTATE……………………………………...................... 31

4. PATOHISTOLOGIJA KARCINOMA PROSTATE…...…..... 35

5. SIMPTOMATOLOGIJA KARCINOMA PROSTATE…….... 38

6. DIJAGNOSTIKA KARCINOMA PROSTATE……………….. 40

6. 1. Digitorektalni pregled (DRP)……………….……………. 40

6. 2. Prostata specifični antigen (PSA)………….……………... 41

6. 3. Transrektalni ultrazvuk (TRUS-transrectal ultrasound).... 43

6. 4. Biopsija prostate………………………………………….. 44

6. 5. Rana dijagnostika-probir (screening)...…………………... 50

6. 6. Određivanje stadija (staging) kod karcinoma prostate…… 54

6. 6. 1. Intravenozna urografija (IVU)…………………….... 54

6. 6. 2. Scintigrafija skeleta…….…………………………… 55

6. 6. 3. Kompjutorizirana tomografija (CT)………………... . 55

6. 6. 4. Magnetna rezonancija (MRI)……………………….. 56

6. 6. 5. Zdjelična limfadenektomija…………………………. 57

6. 6. 6. Molekularni staging…………………………………. 58

7. KLASIFIKACIJA PREMA STADIJU PROŠIRENOSTI

BOLESTI (STAGING)………………………………….............. 59

8. LIJEČENJE LOKALIZIRANOG KARCINOMA PROSTATE... 63

III. CILJ ISTRAŽIVANJA……………………………………...... 68

IV. ISPITANICI I METODE…………………………………..... 70

1. Analizirani parametri…………………….…………………….. 73

1. 1. Morfometrijska mjerenja volumena tumora........................ 74

1. 2. Statistički postupci…………………………....................... 78

V. REZULTATI ISTRAŽIVANJA…………………………….... 79

1. Prikaz rezultata po ciljevima......................................................... 82

1. 1. Cilj 1...................................................................................... 82

1. 2. Cilj 2...................................................................................... 84

1. 3. Cilj 3...................................................................................... 94

1. 4. Cilj 4...................................................................................... 111

1. 5. Cilj 5...................................................................................... 126

1. 6. Cilj 6...................................................................................... 132

1. 7. Cilj 7...................................................................................... 135

VI. RASPRAVA…………………………………………………….. 137

VII. ZAKLJUČAK…………………………………………………... 151

VIII. SAŽETAK……………………………………………………… 155

IX. SUMMARY…………………………………………………….. 160

X. LITERATURA………………………………………………… 165

XI. ŽIVOTOPIS…………………………………………………..... 196

Popis kratica i pojmova

PSA - prostata specifični antigen

TRUS - transrektalna ultrasonografija (engl.transrectal ultrasound)

S6C - tradicionalna sextant biopsija

L6C - 6 lateralnih biopsijskih uzoraka

S12C - sistematska 12-cilindrična biopsija

BPH - benigna prostatična hiperplazija

DHT - dihidrotestosteron

PCR - polimerazna lančana reakcija (engl.polymerase chain reaction)

TUR - transuretralna resekcija

PIN - prostatična intraepitelijalna neoplazija

DNA - deoksiribonukleinska kiselina

SZO - svjetska zdravstvena organizacija

DRP - digitorektalni pregled

PAP - kisela prostatična fosfataza

PSAD - PSA-Density, gustoća PSA

PSAV - PSA-Velocity, brzina stvaranja PSA

ACT - α1 antichymotrypsin

A2M - α2 macroglobulin

PSMA - prostata-specifični membranski antigen

hk2 - humani kalikrein 2

AAH - atipična ademomatozna hiperplazija

TV - volumen tumora

FCP - fokalni kapsularni prodor

ECE - ekstrakakapsularni prodor

OC - organ-ograničeni tumor

SV - vesikule seminales

LN - limfni čvorovi

PNI - perineuralna infiltracija

I. UVOD

Karcinom prostate jedan je od najvažnijih medicinskih problema muške populacije. Najčešće je dijagnosticirani maligni tumor muškaraca, a kao uzrok smrti nalazi se na drugom mjestu.1 Pored velike učestalosti, tumor se odlikuje različitom biološkom aktivnošću te često nepredvidivim razvojem i dilemama u primjeni pojedinih terapijskih postupaka. Produljenjem životne dobi povećava se incidencija i mortalitet od karcinoma prostate. Osim dobi i nasljeđa, od vanjskih faktora koji imaju značajan utjecaj na razvoj karcinoma prostate spominju se rasa, hrana bogata životinjskim mastima, izloženost teškim metalima itd.2

Veliki problem kod dijagnostike karcinoma prostate su disproporcije između kliničkog i patološkog stadija, u smislu podcjenjivanja i rjeđe, ali ne manje važno, u smislu precjenjivanja kliničkog stadija - što se odražava na izbor metode liječenja, a time i krajnji ishod i sudbinu bolesnika.

U zadnjih dvadesetak godina u dijagnostici karcinoma prostate uveliko se primjenjuju: prostata-specifični antigen (PSA), transrektalni ultrazvuk (TRUS) i ultrazvučno vođena biopsija prostate.3,4 Te metode otkrivanja karcinoma prostate znatno su osjetljivije nego, ranije najčešće korišteni, digitorektalni pregled.5,6 Njihova je učestalija primjena u dijagnostici dovela i do migracije stadija, odnosno, povećanja broja novootkrivenih organ-ograničenih i smanjenja organ-uznapredovalih tumora.6-12

Pouzdane informacije o ograničenosti, uznapredovalosti i malignom potencijalu tumora za sada nam daje samo biopsija prostate. U kliničkoj praksi u uporabi su transrektalna i transperinealna biopsijska metoda, dok broj uzetih uzoraka nije standardiziran. Povećanjem broja uzoraka znatno raste osjetljivost metode te je sistematska 12-cilindrična (S12C) u mnogim centrima zamijenila tradicionalnu sekstant biopsiju (S6C).

Rezultat navedenoga znatno je povećanje broja rano dijagnosticiranih tumora. S obzirom na različiti biološki potencijal karcinoma prostate, otkrivanjem malih, dobro diferenciranih tumora koji se smatraju insignifikantnim za daljnju prognozu, dolazi do opasnosti da će određeni postotak bolesnika biti podvrgnut nepotrebnoj operativnoj ili radijacijskoj terapiji.

U procjeni prediktivne vrijednosti pojedinih biopsijskih parametara za organ-ograničene tumore prostate, dosadašnji radovi uglavnom su bazirani na analizi uzoraka tradicionalne sekstant biopsije (S6C).

Analizom biopsijskih parametara sistematske 12-cilindrične biopsije (S12C), ovim radom nastojati ću:

• komparativnom analizom biopsijskih parametara dvaju biopsijskih metoda (S12C i S6C) ustanoviti eventualne prednosti jedne u odnosu na drugu,

• odrediti prediktivnu vrijednost pojedinih parametara za ekstrakapsularni prodor (ECE) i limfne metastaze (N+),

• ustanoviti učestalost insignifikantnih tumora prostate dijagnosticiranih pomoću S12C biopsije,

• odrediti značaj broja pozitivnih biopsijskih uzorka, postotak tumora u tim uzorcima i biopsijskog Gleason scora kao prediktora patološkog stadija ,

• ustanoviti razlike između biopsijskog i postoperativnog Gleason scora.

II. OPĆI DIO

1. ANATOMIJA PROSTATE

Prostata ili predstojna žlijezda je žljezdano-mišićni organ u obliku kestena na komu razlikujemo bazu, vrh, prednju, stražnju i lateralne strane. Široka je 4-5 cm (latero-lateralni dijametar), visoka 3-4 cm (kranio-kaudalni dijametar), a debljina joj iznosi oko 2,5 cm (antero-posteriorni dijametar).

1. 1. Topografija prostate

Prostata je smještena u prostatičnoj loži koju čine:

- proksimalno - vrat mokraćnog mjehura,

- distalno - aponeuroza zdjelične dijafragme koja okružuje uretru i u predjelu apeksa se spaja sa latero-prostatičnom aponeurozom,

- s prednje strane - puboprostatični ligamenti,

- straga - rektovezikalna fascija (fascia Denonvilier) koja se sastoji iz dva lista, između kojih se nalazi avaskularni (Proustov) prostor i koja dijeli prostatu od rektuma,

- lateralno - prostatične lateralne aponeuroze koje čine dio pubo-rekto-sakralne aponeuroze, a koja se proteže od pubične do sakralne kosti.

Na prostati razlikujemo prednju stranu (facies anterior prostatae) usmjerenu prema stražnjoj strani simfize, te stražnju stranu (facies posterior) prislonjenu uz prednju stranu rektuma. Lateralne strane (facies laterales) su prema bazi široke, a sužavaju se prema vrhu prostate. Baza prostate (basis prostatae) priliježe uz vrat mokraćnog mjehura, dok je vrh (apex prostatae) u kontaktu sa urogenitalnom dijafragmom.

Kroz tkivo prostate prolazi dio mokraćnog kanala (pars prostatica urethrae) koji je ujedno i najširi dio muške uretre. Dugačak je oko 3 cm, a proteže se od unutarnjeg uretralnog ušća do urogenitalne dijafragme, odnosno od baze do apeksa prostate.

Na stražnjoj strani prostatičnog segmenta uretre nalazimo sjemeni brežuljak (colliculus seminalis, verumontanum) visok oko 3-4 mm, a dug oko 15-20 mm. Na njegovom se vrhu nalazi ušće (porus utriculi prostatici), a lateralno otvori duktusa ejakulatoriusa (pori ejaculatorii). Duž lateralnih rubova seminalnog kolikulusa otvaraju se kanalići prostate (ductuli prostatici).

Sjemeni brežuljak dijeli prostatičnu uretru na stražnji dio prema mokraćnom mjehuru (portio interna) i prednji dio koji seže do urogenitalne dijafragme (portio externa).

Na bazi prostate ductus deferens vretenasto je proširen (ampula ductus deferentis) i spaja se s izvodnim kanalom (ductus excretorius vesicae seminalis) čineći ductus ejaculatorius koji prolazi kroz stražnji dio prostate, i otvara se u pars prostatica urethrae na colliculus seminalis-u.

Kapsulu prostate tvore mezenhimalne stanice koje prave fibroelastični plašt oko prostate kroz koji prolaze krvne žile i živci.13 To je takozvana prava kapsula iznad koje se nalazi zdjelična fascija koja tvori takozvanu lažnu kapsulu.14 Između te dvije kapsule nalazi se venozni pleksus. Osim navedenih anatomskih kapsula prostate, postoji i takozvana kirurška kapsula koju tvori ostatak periferne zone, a koju je komprimiralo adenomsko tkivo prijelazne zone. Periferna zona atrofira, žljezdano tkivo nestaje, a ostaje samo stroma.

1. 2. Struktura prostate

Žljezdano prostatično tkivo (substantia glandularis) građeno je od 30-50 alveolarnih žlijezda (glandulae prostaticae) od kojih polaze izvodni kanali prostate (ductuli prostatici) i završavaju sa 20-30 otvora u prostatičnom dijelu uretre na lateralnim rubovima kolikulus seminalisa, a neki u šupljini utriculus prostaticus-a.

Mišićno tkivo prostate čine glatki mišići (substantia muscularis) gradeći elastično-muskularnu mrežu (stroma prostatae) u čijim šupljinama se nalaze smještene prostatične žlijezde. Iako je prostata poznata kao žljezdani organ, u kvantitativnom smislu većim ju dijelom čini fibromuskularna stroma nego sekretorni epitel, u omjeru 5:1. Prostata proizvodi prostatični sekret i pohranjuje ga u svojoj unutrašnjosti do izbacivanja ejakulacijom. S biomedicinskog gledišta, prostata sadržava dvije jasno izražene skupine žlijezda. Prva je smještena više sprijeda, bočno od mokraćne cijevi, neposredno ispod pokrovnog epitela (žlijezde mukoze), a druga skupina (žlijezde submukoze i glavne žlijezde) zauzima ostatak žlijezde. Glavne žlijezde izlučuju najveći dio volumena sekreta prostate (Sl.1). Hiperplazija žlijezda mukoze dovodi do BPH, dok su žlijezde submukoze i glavne žlijezde izvor malignih stanica karcinoma prostate.15

S vanjske je strane prostata obložena fascijalnim omotačem (fascia prostatae), osim na mjestu gdje baza prostate priliježe uz fundus mjehura. Prostatična fascija i fascija levatora čine lateralnu zdjeličnu fasciju, a između tih njih prolazi neurovaskularni snop.

Sl. 1. Prikaz položaja žlijezda u prostati

[pic]

1. 3. Zonalna anatomija prostate

Dugo su postojale različite kontroverze u svezi anatomske strukture prostate.

Tako je Lowsley podijelio prostatu na pet režnjeva: prednji, stražnji, srednji i dva lateralna, no ti režnjevi postoje tijekom embrionalnog razvoja i gube se nakon rođenja kada prostata predstavlja jedinstven organ.

Pored drugih brojnih podjela, (Albaran, Hach, Rambou, Gil Vernet) opće prihvaćena je McNeal-ova podjela prostate po zonama (Sl. 2).16-18Tako McNeal razlikuje tri zone: perifernu, centralnu i prijelaznu. Periferna zona predstavlja oko 70 % ukupne mase prostate i formira lateralni, stražnji i dorzalni dio organa. Iz nje potječe 60-70 % karcinoma prostate. Centralna zona čini oko 25 % ukupne mase prostate, ljevkastog je oblika, okružuje ejakulatorne kanale i čini veći dio baze prostate. U njoj se karcinom javlja u 5-10 % slučajeva.

Prijelazna zona zastupljena je sa 5 %, od ostalih je zona odijeljena fibromuskularnom stromom i u njoj nastaje benigna prostatična hiperplazija. Iako karcinom prostate može nastati u bilo kojoj zoni, postoje naznake da karcinom prijelazne zone ima manji maligni potencijal. 19

Fibromuskularno područje

Prijelazna zona

Uretra

Uretralni mišić

Duktus Centralna zona

ejakulatorius

Periferna zona

Slika 2. Podjela prostate po zonama (McNeal).

1. 4. Vaskularizacija prostate

Prostata je dobro vaskulariziran organ. Glavna arterijska opskrba potječe od aa. vesicales inferiores koje su grane a. iliacae interne, a dopunska opskrba dolazi od a. rectalis mediae i a. pudende interne. Arterijske grane prostate se dijele na uretralne i kapsularne. Uretralne prolaze kroz kapsulu prostate na spoju vrata mokraćnog mjehura i prostate, odnosno na 5 i 7 sati. Vaskulariziraju vrat mjehura i periuretralni dio prostate. Kapsularne grane ulaze kroz bočne strane prostate vaskularizirajući periferni dio prostate. Za razliku od kapsularnih koji ostaju nepromijenjeni, uretralni ogranci se umnožavaju kod BPH.

Venski ogranci okružuju prostatu sa svih strana, a najviše su zastupljeni na prednjoj i bočnim stranama čineći Santorinijev venozni pleksus. Venozna krv se odvodi putem v. dorsalis penis, te pudendalnog i vezikalnog venoznog pleksusa. Daljnji odvod krvi je preko v. iliacae interne i vertebralnog venskog pleksusa.

Limfa se drenira putem limfnih vodova koji prate venoznu cirkulaciju. Iz periprostatičnih limfnih spletova limfa se drenira putem vanjskih i unutarnjih ilijačnih limfnih čvorova, obturatornih i presakralnih, a zatim preko ductus toracikusa u lijevu subklavikularnu venu. Tako primarno područje limfne drenaže uključuje perivezikalne, unutrašnje ilijačne, presakralne i obturatorne limfne čvorove. Sekundarno polje obuhvaća zajedničke ilijačne i paraaortalne čvorove. Tercijarno područje obuhvaća medijastinalne i subklavikularne čvorove. 20-24

1. 5. Inervacija prostate

Prostata ima dvojnu autonomnu inervaciju - simpatičku i parasimpatičku, koju prima iz plexus pelvicusa. Plexus pelvicus prima parasimpatičke niti iz sakralnog segmenta leđne moždine (S2-S4), a simpatičke niti dolaze iz n. hypogastricusa. Ovi se živci granaju u plexus pelvicusu koji sadrži holinergička i noradrenergička živčana stanična tjelešca.25 Putujući zajedno sa krvnim žilama, ovi autonomni živci osim prostate inerviraju vesiculae seminales, urethru i corpora cavernosa. Neurovaskularni snopovi pristupaju prostati u njenom stražnjem bazalnom dijelu i dalje se pružaju u istim ravninama između prostate i rektalne površine k apeksu. Dok pojedini ogranci iz neurovaskularnih snopova inerviraju kapsulu, ostali prolaze kroz kapsulu inervirajući unutrašnjost prostate.

Podražajem parasimpatikusa povećava se žljezdana sekrecija, a podražajem simpatikusa prostatična se tekućina izbacuje u uretru. 26

2. EPIDEMIOLOGIJA KARCINOMA PROSTATE

Diljem razvijenog svijeta karcinom prostate predstavlja veliki zdravstveni problem. Svake se godine, u skoro svim zemljama, dijagnosticira veći broj karcinoma prostate u odnosu na prethodnu godinu. Bolest se najčešće javlja kod muškaraca starijih od 50 godina i često rezultira značajnim morbiditetom i mortalitetom. 27

Karcinom prostate je zloćudni tumor koji u svojoj pojavi pokazuje velike zemljopisne i rasne razlike, osobito karakterističnu dinamiku kretanja incidencije i mortaliteta s uočljivim poboljšanjem rezultata suvremene dijagnostike i liječenja. 28

2.1. Incidencija

Karcinom prostate je po incidenciji četvrti najčešći karcinom kod muškaraca u Hrvatskoj sa 7% (nakon karcinoma pluća, debelog crijeva i želuca ) (Slika 3.).29

[pic]

Slika 3. Najčešća sijela raka muškaraca u Hrvatskoj u 1995 godini

U Njemačkoj je najčešće dijagnosticirani karcinom sa 18.7%, te na trećem mjestu po uzroku smrti kod muškaraca sa 10.5%.30 Najčešći je dijagnosticirani karcinom i na drugom mjestu kao uzrok smrti u odnosu na sve ostale karcinome kod Američkih muškaraca.31 Kod muškaraca u EU na drugom je mjestu sa 85 000 novootkrivenih slučajeva i 40 000 umrlih svake godine.3 Smrtnost od karcinoma prostate pokazuje u svijetu znatnu regionalnu varijabilnost. Najviše su stope smrtnosti u Švicarskoj, Švedskoj i Norveškoj, srednje visoke uočavaju se u SAD, V.Britaniji i Njemačkoj, a znatno niže u Japanu, Hong Kongu i Singapuru. Neke od ovih varijacija mogu se objasniti razlikama u prijavljivanju uzroka smrti i medicinskoj skrbi, no veličina tih varijacija je prevelika da bi se mogla u potpunosti pripisati takvim artefaktima.29 U SAD u zadnjih su se 35 godina dobno standardizirane stope smrtnosti od karcinoma prostate povećale za 28%.32,33 Do sličnog povećanja smrtnosti od karcinoma prostate došlo je u mnogim drugim svjetskim područjima: u V.Britaniji u zadnjih 20 godina 13%, u istom razdoblju u Danskoj za 13%, Japanu 10% i Australiji za 5%.34

Razlog za kontinuirani porast prevalencije karcinoma prostate nije potpuno jasan, a kao mogući čimbenici koji doprinose tom trendu spominju se:

- porast starije populacije,

- povećanje svijesti o toj bolesti, kako kod medicinskog osoblja tako i kod opće populacije,

- poboljšanje dijagnostičkih tehnika (PSA, TRUS i biopsija prostate),35

- povećana uporaba PSA kao screening metode.36

Učestalost karcinoma prostate vrlo je velika, kako njegovog kliničkog tako i latentnog oblika. U okviru latentnog oblika mnogi dobro diferencirani tumori klinički se ne manifestiraju pa se otkriju tek na obdukciji. Prevalencija takvih slučajeva raste s dobi i doseže 40% u dobi od 80 godina.29

Ukoliko se dosadašnji kontinuirani porast incidencije karcinoma prostate nastavi, za očekivati je da će taj broj u prvim godinama 21. stoljeća u svijetu iznositi 500 000 dijagnosticiranih na godinu.37 Da će taj porast biti veliko opterećenje budžeta svake države, govori i podatak iz SAD-a, gdje je samo 2001. godine za dijagnostiku i liječenje oboljelih od karcinoma prostate potrošeno 2-4 milijarde dolara.38

Etiologija i patogeneza karcinoma prostate nisu poznati. Spoznaje o incidenciji, epidemiologiji, čimbenicima rizika, patogenetskim ili patološkim promjenama u neoplastičnoj prostati, često su kontroverzne i zasnivaju se na empirijskim zapažanjima. Ipak, njihovo poznavanje daje mogućnost za nova istraživanja i bolje razumjevanje prave prirode tumora. Stoga su današnji napori usmjereni u analizu čimbenika rizika i molekularnih promjena koje bi mogli biti uzročnik nastanka ove maligne bolesti.

2. 2. Etiološki i predisponirajući čimbenici karcinoma prostate

2. 2. 1. Dob

Nesporno je da su godine života glavni predisponirajući čimbenik karcinoma prostate. Što je muškarac stariji - veća je vjerojatnost da će oboljeti od karcinoma prostate. Zbog toga starenjem rapidno raste broj oboljelih.

2. 2. 2. Hormonalni čimbenici

Da postoji povezanost hormona i prostate pokazuju i sljedeće činjenice:

- rast i razvoj prostate su pod hormonalnim nadzorom,

- prostata redovito atrofira nakon kastracije, a kod osoba koje su rano kastrirane karcinom prostate se ne pojavljuje,

- karcinom prostate ne pojavljuje se u eunuha,

- većina tumora i njihovih metastaza androgeno je ovisna,

- kod pokusnih se životinja može izazvati karcinom prostate davanjem androgena i estrogena,39,40

- kod američkih crnaca nađena je veća vrijednost testosterona u serumu i povećana aktivnost 5-α-reduktaze (američki crnci predstavljaju skupinu sa najvećom incidencijom karcinoma prostate),41,42

- kod Japanaca je utvrđena smanjena aktivnost 5-α-reduktaze (to je

skupina koja ima nisku incidenciju karcinoma prostate),43

- karcinom prostate rjeđi je kod oboljelih od ciroze jetre jer imaju smanjene vrijednosti testosterona, a povećane vrijednosti estrogena.44

Uloga estrogena u nastanku karcinoma prostate nije potpuno jasna, iako pojedine studije povezuju nizak rizik od karcinoma prostate sa povišenim vrijednostima estradiola u serumu.45

Izravna veza između razine testosterona u serumu i karcinoma prostate još nije utvrđena. Pod utjecajem 5-α-reduktaze testosteron se u prostati pretvara u znatno potentniji dihidrotestosteron (DHT) koji se veže za androgene receptore stvarajući kompleks koji stimulira rast stanica.

Hormonalna ovisnost ne znači istovremeno i etiološku povezanost te točan mehanizam kancerogenog djelovanja androgena nije poznat. Postoji mogućnost da su androgeni nužni za održavanje prostatičnog tkiva nakon neoplastične transformacije uzrokovane nekim drugim čimbenikom.39

2. 2. 3. Rasna i etnička pripadnost

Najveću incidenciju karcinoma prostate imaju crnci u SAD-u (Hankey i sur.),46 a najnižu Japanci i Kinezi (Landis i sur.).47,48 Međutim, Japanci i Kinezi koji žive u SAD-u imaju veću incidenciju karcinoma nego oni koji žive u Kini i Japanu (Muir i sur.,49 Shimizu i sur.50). Činjenica da se rizik modificira migracijama pokazuje da se te varijacije mogu pripisati prije egzogenim čimbenicima nego genetičkoj predispoziciji. Na primjer, osobe koje su se u Sjedinjene Američke države doselile iz Japana imaju veću smrtnost od karcinoma prostate nego osobe slične dobi koje su ostale živjeti u Japanu.50

Promjena incidencije uvjetovana promjenom životne sredine ističe i važnost drugih čimbenika: prehrana, životne navike, profesija itd.

2. 2. 4. Prehrana

Rizik za karcinom prostate određen je genetskim, ali i vanjskim čimbenicima. Da vanjski čimbenici imaju značajan utjecaj potvrđuju i migracijske studije, koje bilježe porast incidencije karcinoma prostate kod prve generacije useljenika iz Japana i Kine u SAD.49,50 Ove studije također potvrđuju i hipotezu da prehrana ima utjecaj na promjenu tzv. latentnog u klinički manifestni karcinom. Incidencija latentnog, odnosno histološkog karcinoma prostate podjednaka je u cijelom svijetu, dok je incidencija klinički manifestnog karcinoma različita - sa najnižom razinom u Azijskim zemljama. Ove činjenice sugeriraju da bi prehrambeni čimbenici mogli imati ne inicijativnu, nego promotivnu ulogu u progresiji karcinoma prostate.49,50

Masti

Povećan unos masti smatra se rizičnim čimbenikom za karcinom prostate. Visoka razina masti može stimulirati proliferaciju karcinomskih stanica in vitro i in vivo. Tako Clinton i sur. potvrđuju da smanjeni unos masnoća u organizam smanjuje i razinu androgen-ovisnih tumora.51

Masti mogu povećati rizik za karcinom prostate kroz brojne alternativne mehanizme:

- povećan unos masti povećava i razinu androgena, jer brojne su studije

pokazale da se smanjenjem unosa masti smanjuje i razina testosterona

u plazmi,52-54

- masti mogu biti izvor slobodnih radikala,55

- proinflamatorni kiseli slobodni masni metaboliti mogu djelovati kancerogeno (npr. arahidonska kiselina može stimulirati rast karcinomskih stanica prostate in vitro.56-58

I druge studije potvrđuju povezanost između masne prehrane i karcinoma prostate.59,60 Osobe sa visokim unosom masti imaju povećan rizik od razvoja uznapredovalog karcinoma prostate.61 Povećani unos crvenog mesa također je rizični čimbenik za karcinom prostate.

Nasuprot tome, Kolonel i sur. smatraju, uzimajući u obzir da je povećani unos mesa obično praćen smanjenim unosom povrća, da povezanost masne prehrane i karcinoma prostate nije potpuno jasna.55 Također, meso i mliječni proizvodi sadrže dosta cinka i kalcija koji mogu biti rizični čimbenici. U zaključku - brojne epidemiološke studije podupiru hipotezu o visokoenergetskoj prehrani kao rizičnom čimbeniku karcinoma prostate.

Kalcij

Brojne studije potvrđuju da povećani unos kalcija predstavlja povećani rizik za nastanak karcinoma prostate.62,63 Međutim, točan mehanizam djelovanja kalcija u nastanku karcinoma prostate nije poznat, ali se smatra da visoka razina kalcija može smanjiti produkciju vitamina D te promotivno utjecati na staničnu proliferaciju.

Likopeni

Likopen je karotenoid koji se nalazi u velikim koncentracijama u rajčici. Brojne studije govore da likopen smanjuje rizik od karcinoma prostate.64,65 Tako je incidencija karcinoma prostate bila niža za 36% kod osoba koje konzumiraju veće količine umaka od rajčice. Zanimljivo je spomenuti da sok od rajčice, za razliku od umaka, nema protektivnu ulogu za karcinom prostate, što se objašnjava činjenicom da likopeni protektivnu funkciju dobijaju kuhanjem. Kod Adventista sedmog dana, koji u ishrani koriste veće količine rajčice, zabilježeno je smanjenje karcinoma prostate od 35%.60

Mehanizam kojim likopeni smanjuju rizik za karcinom prostate nije poznat.

Selen

Clark i sur. u svojoj su studiji ispitivali odnos povećanog unosa selena na karcinom kože. Iako nisu utvrdili nikakvu povezanost, slučajno su kod istih ispitanika otkrili malu incidenciju karcinoma prostate.66,67

Vitamin E

Vitamin E je antioksidant koji protektivno djeluje na staničnu membranu štiteći je od oštećenja staničnim radikalima. Švicarska studija 68 pokazuje da je kod pušača, koji imaju nižu razinu vitamina E u plazmi, povećan rizik od karcinoma prostate. Druge studije ne potvrđuju povezanost vitamina E u plazmi i povećane razine karcinoma prostate.69-71

2. 2. 5. Seksualna aktivnost

Mišljenja o utjecaju seksualne aktivnosti kao rizičnog čimbenika su oprečna. Dok jedni smatraju da ranije stupanje u seksualne odnose, češće mijenjanje partnera i učestalije infekcije prostate povećavaju rizik za karcinom prostate, 72 drugi su suprotnog mišljenja.73

2. 2. 6. Životne navike

Pušenje je najčešći rizik za karcinom pluća, mjehura i drugih epitelnih tumora. Međutim, nema pouzdanih studija koje bi govorile u prilog pušenju kao rizičnom čimbeniku za karcinom prostate.39

Alkohol povećava razinu estrogena, a smanjuje razinu testosterona te može protektivno djelovati kao rizični čimbenik.74 Unatoč toj hipotezi, Pollack i sur. smatraju da odnos između unosa alkohola i karcinoma prostate nije potvrđen.75

2. 2. 7. Vazektomija

Odnos između vazektomije i karcinoma prostate kontroverzan je i neriješen. Dvije velike studije izvješćuju o povećanom riziku za karcinom prostate nakon vazektomije.76,77 Rizik se povećava s vremenom te muškarci kojima je vazektomija učinjena u ranijem periodu imaju veći rizik oboljenja od karcinoma prostate. S druge strane, studija iz Seattla ne pokazuje povezanost između vazektomije i karcinoma prostate.78 Mehanizam kojim bi vazektomija bila predisponirajući čimbenik za karcinom prostate nije poznat.

2. 2. 8. Obiteljska predispozicija

O povezanosti karcinoma prostate i nasljeđa govore brojne studije. Tako Steinberg i sur.79 u studiji na 691 ispitaniku potvrđuju da prva linija rođaka ima signifikantno veći rizik za razvoj karcinoma prostate nego kontrolna skupina (Carter i sur.). 80-82 Muškarci sa jednim oboljelim rođakom u prvoj liniji imaju dva puta veći rizik oboljenja od karcinoma prostate, dok muškarci sa 2 ili 3 oboljela rođaka imaju 5-11 puta veći rizik. Rizik za razvoj karcinoma prostate, osim broja oboljelih rođaka, ovisi i od dobi kada je dijagnosticiran. Ukoliko je karcinom dijagnosticiran u mlađoj dobi rizik oboljenja drugih rođaka je veći. Navedene studije također su potvrdile i da nosioci mutantnih alela na genu hereditarnog karcinoma obolijevaju u 88% slučajeva, za razliku od osoba koje nisu nosioci tih alela i koji obole u 5% slučajeva.

2. 2. 9. Debljina i tjelesna aktivnost

O utjecaju debljine na učestalost karcinoma prostate mišljenja su podijeljena. Dok jedni autori smatraju da debljina ima utjecaj,83,84 drugi to negiraju85,86 te definitivni stav još ne postoji.

Hipotetski se smatralo da tjelesna aktivnost preko utjecaja na hormonski status može indirektno utjecati i na učestalost karcinoma prostate. Budući da ta hipoteza i nakon brojnih ispitivanja nije potvrđena, ukoliko tjelesna aktivnost i ima neku ulogu u etiologiji karcinoma prostate - ona je vrlo mala.87-90

2.2.10. Profesija

Kod osoba koje rade u drvnoj industriji i koje su izložene drvenoj prašini učestalost karcinoma prostate znatno je veća.91 Također, uočeno je povećanje rizika kod osoba izloženih policikličkim aromatskim ugljikovodicima,92 kadmiju i pesticidima.93

3.2.11. Benigna prostatična hiperplazija (BPH)

Čvorovi BPH nastaju u prijelaznoj zoni, za razliku od karcinoma prostate koji u 75% slučajeva nastaje u perifernoj, 20% u prijelaznoj i 5% u centralnoj zoni. BPH i karcinom prostate mogu se istodobno nalaziti u prostati. Postavlja se pitanje: postoji li razlika u malignom potencijalu karcinoma s obzirom na mjesto nastanka? Postoje naznake da karcinom nastao u prijelaznoj zoni ima manji maligni potencijal,94 dok karcinom u perifernoj zoni brže prodire kroz kapsulu i širi se u neurovaskularni snop, što povećava njegov maligni potencijal.95 Analizom nuklearnog proteinskog matriksa u normalnom prostatičnom tkivu, BPH i karcinomskom tkivu ispitivana je eventualna povezanost BPH i karcinoma prostate. Rezultati su pokazali prisustvo samo jednoga proteina u tumorskom tkivu, ali ne i u druga dva. To navodi na zaključak da postoji multietapna progresija od normalnog tkiva, preko BPH do karcinoma.96

Zaključak:

Kako se incidencija i smrtnost od karcinoma prostate povećavaju i više istražuju, dobiva se i bolji uvid u čimbenike rizika za taj rak. Epidemiološka istraživanja ističu važnost rase, masnoća u prehrani i obiteljske predispozicije, dok je uloga vazektomije, vitamina i minerala u prehrani, pušenja i tjelesne aktivnosti još uvijek diskutabilna.

3. GENETSKE I BIOLOŠKE PROMJENE KARCINOMA

PROSTATE

Etiopatogeneza karcinoma prostate još je uvijek nerazjašnjena. Na temelju spoznaja iz molekularne biologije postepeno se dobiva uvid u mehanizme koji omogućuju malignu promjenu normalnih stanica. Tako je pretvorba normalne stanice u malignu posljedica akumulacije mnogostrukih oštećenja gena (mutacija), odnosno molekula DNA koje čine molekularnu osnovu gena. Pri mutiranju gena nastaju proteini promijenjenog aminokiselinskog sastava. Ti promijenjeni proteini, u odnosu na normalne imaju drukčije osobine i utječu na strukturne i funkcionalne promjene stanice. Sukladno navedenom, maligni fenotip možemo očekivati kod mutacije gena koji reguliraju procese diobe, diferencijacije i migracije stanica. Ti se "bolesni" geni u procesu diobe stanice umnožavaju i prenose na stanice kćeri te na molekularnoj razini tumori predstavljaju bolest gena.97-99

Postoje brojna pitanja na koja molekularna genetika još nije u potpunosti uspjela odgovoriti:

- koji su geni odgovorni za nastanak karcinoma prostate?

- koji geni utječu na progresiju indolentnog u agresivni oblik karcinoma?

- koji geni utječu na razvoj metastaza?

- koji geni reguliraju hormonsku ovisnost?100,101

Ukoliko nastane oštećenje gena, fiziološki molekularni mehanizmi u stanica najčešće ili uspiju popraviti oštećenje ili pokrenu programiranu smrt stanica (apoptozu). U slučaju da se niti jedan od navedena dva mehanizma ne uspije aktivirati nastaje "fiksacija" genskog oštećenja. Dalje nastaje akumulacija mutacija te razne molekularne i biokemijske promjene koje rezultiraju nastankom premalignih i malignih stanica.97-99,102

Oštećeni geni, koji su odgovorni za malignu proliferaciju, fiziološki su uključeni u regulaciju proliferacije i rasta normalnih stanica. Dijele se na četiri skupine 97-99:

I – protoonkogeni – djeluju na proliferaciju i rast normalnih stanica, a

omogućavaju prijenos stimulacijskih signala s

površine stanice na odgovarajuće gene,

II- tumor-supresor geni- sprječavaju nekontrolirani rast i proliferaciju

stanica,

III- geni nadzora stanične diobe,

IV- geni koji popravljaju oštećene molekule DNA.

Ukoliko izostane funkcija jedne od navedenih skupina gena, promjene na molekulama DNA ostaju fiksirane i diobom stanica se prenose na stanice kćeri. Kada je mutacijama zahvaćen kritičan broj gena kao rezultat nastaje tumorska stanica.98,99 Prehrana tumorske stanice u početku se osigurava difuzijom hranjivih tvari iz njene okoline, nakon čega nastaje proces angiogeneze. Ukoliko tumorske stanice ne uspiju osigurati angiogenetičke molekule, rast tumora se zaustavlja.

Veću mogućnost metastaziranja imaju stanice s većom autonomijom rasta, pokretljivosti, invazivnosti, mogućnosti opstanka u mikrocirkulaciji, mogućnosti stvaranja angiogeneze te slabe ili nikakve imunogeničnosti.97-99

S obzirom na nasljeđe, tumore možemo podijeliti na nenasljedne i nasljedne.

Nenasljedni tumori posljedica su akumulacije mutacija gena u tjelesnim stanicama tijekom bolesnikova života. Kod ovih slučajeva nema podataka o obolijevanju drugih članova obitelji bolesnika. Kod njih se tumori stvaraju iz jedne stanice tj. monoklonskog su podrijetla, a akumulacija mutacija traje godinama te se obično razvijaju u starijoj dobi. Izuzetak su mutirani geni koji imaju izrazito dominantan učinak te u tom slučaju tumor nastaje u ranijoj dobi.97-99

Kod nasljednih tumora mutirani geni su naslijeđeni od roditelja tj. preko njihovih su spolnih stanica uneseni u zigotu. Budući da sve stanice organizma potječu od zigote, mutirani geni postoje u svim somatskim stanicama. Kako kod ovih tumora oštećeni geni već postoje, vrijeme akumulacije je skraćeno i bolest se može pojaviti i u djece.97-99

Utjecaj naslijeđa može biti prikriven, na primjer, u slučaju nasljeđivanja slabo dominantnog gena.

U dijagnosticiranju gena odgovornih za malignu transformaciju koriste se različite metode. Citogenetičke metode omogućavaju pronalaženje kromosomskih anomalija, što bi moglo olakšati traženje suspektnih gena. Od ovih metoda važne su standardni kariogram i in situ hibridizacijske metode.103-105 Veće kromosomske anomalije mogu se uočiti standardnom kariotipizacijom, za razliku od submikroskopskih promjena (dobitak ili gubitak manjeg dijela kromosoma) koje se otkrivaju in situ hibridizacijskim metodama.100,103-105 Kod karcinoma prostate aneuploidija se nalazi u 70-100% slučajeva i to najčešće na kromosomu 7 i 8. Numeričke kromosomske aberacije povezane su s većom progresijom tumora, agresivnijim ponašanjem, nepovoljnijom prognozom te kraćim vremenom preživljenja.100,101,106

Druge metode usmjerene su k traženju molekularnih anomalija u pojedinim genima, čimbenicima rasta, hormonima i njihovim receptorima. Jedna od značajnih je PCR (polymerase chain reaction).98,100,102

Iz navedenoga se može zaključiti da u stanicama karcinoma prostate postoje brojna genska oštećenja, pri čemu se neka mogu naći u različitim fazama tumorogeneze. Međutim, još se ne zna o kojim se genima radi. Stoga je dio istraživanja usmjeren k izolaciji tih gena, odnosno kloniranju, nakon čega će se više znati i o njihovoj fiziološkoj funkciji. Kloniranjem specifičnih gena proširile bi se mogućnosti screeninga i dijagnostike te stvorili preduvjeti za gensku terapiju.100,102,107-109

4. PATOHISTOLOGIJA KARCINOMA PROSTATE

Karcinom prostate dijeli se na klinički, latentni i okultni oblik. Klinički se karcinom javlja s jasnim kliničkim simptomima. Latentni oblik je slučajan patološki nalaz nakon TUR-a učinjenog zbog BPH ili se otkriva probirom kod asimptomatskih bolesnika. Okultni karcinom karakteriziran je udaljenim metastazama, dok primarno žarište karcinoma još nije otkriveno.29,110

Oko 95% karcinoma prostate su adenokarcinomi, dok ostalih 5% čine karcinomi prijelaznog epitela, neuroendokrini karcinomi i sarkomi. Radnim konsensusom Udruženje patologa je podijelilo karcinom prostate na nekoliko histoloških tipova (Denis i sur. 1995)111:

● acinarni adenokarcinom,

● duktalni adenokarcinom,

● mucinozni adenokarcinom,

● karcinom prijelaznog epitela,

● planocelularni karcinom,

● neuroendokrini tumor,

● sitnostanični anaplastični karcinom,

● nediferencirani karcinom.

Nakon analize citoloških promjena koje prethode adenokarcinomu, došlo se do zaključka da PIN (prostatička intraepitelna neoplazija) predstavlja preinvazivni stadij adenokarcinoma.112 PIN pokazuje različite stupnjeve diferencijacije. Ranije se dijelio na PIN lakog, srednjeg i teškog stupnja, a danas se dijeli na dva stupnja: niske (low-grade PIN) i visoke zloćudnosti (high-grade PIN), s tim da visoki stupanj sadržava u sebi nekadašnji srednji i teški stupanj. Prema podacima iz literature, može se zaključiti da je teško odrediti koji će PIN ostati nepromijenjen, koji će regredirati, a koji progredirati u karcinom, no većina autora tvrdi da će nekontrolirani PIN sigurno progredirati.113 Klinička važnost dijagnosticiranja PIN-a njezina je izrazito velika povezanost s karcinomom prostate. Tome u prilog govori i činjenica da se high-grade PIN češće nalazi u perifernoj zoni prostate, a povećanjem nalaza high-grade PIN-a povećava se i broj multifokalnih karcinoma.112 Incidencija high-grade PIN-a u biopsijskim nalazima je 1.5-16%.114-116 Za razlikovanje high-grade PIN-a i karcinoma koristan je omjer između slobodnog i ukupnog PSA.117

Istraživanja na molekularnoj razini pokazuju da su i high-grade PIN i rani invazivni karcinom obilježeni raspadom bazalnog sloja stanica, povećanjem promjena u jezgri i jezgrici stanica, povećanom staničnom proliferacijom, različitim sadržajem DNA te raznim genetičkim nestabilnostima koje se manifestiraju pojačanom regulacijom jednih i smanjenom regulacijom drugih gena.115

Također je važno spomenuti atipičnu adenomatoznu hiperplaziju (adenosis), koja histološki izgleda kao dobro diferencirani adenokarcinom, ali zasada je još uvijek upitno da li predstavlja predstadij adenokarcinoma.29

Ukoliko se biopsijom nađe sitno žarište s promijenjenim i nepravilnim acinusima ili vidljivim citološkim nepravilnostima koje bi mogle biti zloćudne, postavlja se dijagnoza ASAP (engl. atypical small acinar proliferation). ASAP je u 45-60% biopsija pouzdan kao predznak karcinoma koji se otkrije u ponavljanim biopsijama.118

Kada dobije biopsijski uzorak, osim identificiranja tumorskih stanica, patolog treba odrediti i njihov stupanj diferencijacije, maligniteta ili anaplazije tj. gradus. Jedna od značajnih klasifikacija gradusa je Mostofijeva klasifikacija (1980.), koju je prihvatila i SZO (Svjetska zdravstvena organizacija).119 Bazira se na analizi stupnja diferencijacije žlijezda i stanične anaplazije. Prema toj klasifikaciji razlikujemo 4 stupnja gradusa: G1- dobro diferenciran, G2-srednje, G3- slabo i G4-nediferenciran.

Danas je u velikoj mjeri, od strane patologa i urologa, prihvaćena klasifikacija gradusa po Gleason-u.120 Ona analizira stupanj diferencijacije tumorskih žlijezda u odnosu na stromu, a u odnosu na Mostofijevu klasifikaciju ne analizira staničnu anaplaziju. Gleason razlikuje pet gradusa tumora (G1-G5). Uočio je da u više od 50% nalaza ima više od jednog gradusa. Radi toga je dominantni gradus označio kao primarni, a naredni dominantni kao sekundarni. Biološki potencijal tumora ovisi o zbroju primarnog i sekundarnog gradusa (Gleason score). Dobro diferencirani tumor ima Gleasonov zbroj 2-4, srednje diferencirani 5-6, a slabo diferencirani 8-10. Pacijenti koji imaju Gleasonov zbroj 7 (3+4) svrstavaju se u srednje diferencirane, a oni koji imaju Gleasonov zbroj 7 (4+3) u slabo diferencirane tumore.121,122

U zaključku je potrebno naglasiti da je u prognozi karcinoma prostate vrlo važan histološki stupanj diferenciranosti tumora, a koji će i u budućnosti, zajedno sa prognostičkim čimbenicima iz područja molekularne genetike, imati značajnu ulogu.

5. SIMPTOMATOLOGIJA KARCINOMA PROSTATE

Biološki potencijal karcinoma prostate različit je i često nepredvidiv. Postoje karcinomi prostate s velikim malignim potencijalom koji metastaziraju prije bilo kakvih izraženih lokalnih znakova i simptoma. S druge strane, postoje vrlo inertni karcinomi koji ostaju lokalizirani dugo vremena, često bez ili s vrlo diskretnom simptomatologijom. Između ova dva ekstrema postoji čitava lepeza karcinoma, od kojih neki imaju signifikantni maligni potencijal, ali usprkos tomu ostaju lokalizirani dovoljno dugo i uspješno se terapijski saniraju.123 Budući da je najčešće lociran u perifernoj zoni, koja je udaljena od uretre, karcinom prostate rijetko uzrokuje simptome u početnoj fazi bolesti.

Daljnjim napredovanjem nastaje klinički lokalizirana bolest te se, preko lokalno i regionalno uznapredovalog karcinoma, razvija diseminirani proces. Naravno da progresija bolesti ne slijedi uvijek navedeni put, već karcinom u svakoj fazi razvoja može dati regionalne limfne ili sustavne koštane metastaze.124

Simptomi koji se javljaju u početku nisu specifični za karcinom jer su prisutni i kod drugih bolesti (npr. BPH, strikture uretre itd.). Skupinu nespecifičnih simptoma donjeg urinarnog trakta (engl. LUTS-lower urinary tract symptoms) dijelimo na: iritativne (nikturija, polakisurija, urgencija, urgentna inkontinencija) i opstruktivne (naprezanje, tanki mlaz mokraće, produljeno mokrenje, osjećaj nepotpunog izmokravanja).

Veličina tumora nije u korelaciji sa intenzitetom mikcijskih tegoba. Tako veliki tumori smješteni u perifernoj zoni mogu imati oskudne tegobe, a s druge strane, mali tumori, ukoliko su smješteni apikalno, mogu stvarati velike mikcijske tegobe.

U početku bolesti smetnje mokrenja su obično iritativne, a daljnjim napredovanjem razvijaju se obstruktivne smetnje koje na kraju rezultiraju retencijom urina.124

Prodor karcinoma prostate u uretru ili vrat mjehura uzrokuje obstruktivne i iritativne smetnje mokrenja. Lokalna progresija bolesti i obstrukcija ejakulatornih duktusa rezultira hematospermijom i smanjenim volumenom ejakulata. Impotencija se može javiti kao posljedica prodora tumora kroz kapsulu prostate i oštećenja neurovaskularnog snopa plexus pelvicusa koji daje inervaciju za corpora cavernosa. Kao posljedica metastatske bolesti javljaju se bolovi u kostima i anemija. Kada tumor zahvati zdjelične limfne čvorove i ilijačne vene javlja se edem donjih ekstremiteta. Također se u okviru metastatske bolesti mogu javiti: maligna retroperitonealna fibroza, paraneoplastični sindrom i diseminirana intravaskularna koagulacija.31

Jasno je da se rana dijagnostika karcinoma prostate nalazi u području asimptomatske faze bolesti pa se ne treba oslanjati na simptomatologiju, nego što ranije definirati bolesnike visokog rizika pomoću kliničkih i laboratorijskih pretraga.

6. DIJAGNOSTIKA KARCINOMA PROSTATE

U dijagnostici karcinoma prostate koriste se brojne metode čiji je cilj histološki potvrditi tumor i odrediti njegovu proširenost (klinički i patološki stadij) te na osnovi dijagnostičkih rezultata primijeniti adekvatnu terapiju.

U ranoj dijagnostici raka prostate koriste se: digitorektalni pregled, prostata specifični antigen seruma (PSA), transrektalni ultrazvuk (TRUS) i biopsija prostate.3 Najčešće se kao prva linija koristi kombinacija digitorektalnog pregleda i serumskog PSA.31

6. 1. Digitorektalni pregled (DRP)

DRP je u ranoj dijagnostici karcinoma prostate, prije uvođenja PSA, predstavljao primarnu dijagnostičku metodu. Njegova točnost velikim dijelom ovisi o iskustvu liječnika.31,125 Prilikom palpacije prostate pozornost treba obratiti procjeni njezine veličine, obliku, konzistenciji, ograničenosti i bolnosti na palpaciju. Veličina i bolnost pri palpaciji nisu toliko važni za dijagnostiku karcinoma prostate kao tri preostala parametra. Osobito značenje ima konzistencija, koja mora biti homogena u cijelom, palpaciji dostupnom dijelu prostate.29 Za sve muškarce koji imaju suspektan nalaz pri DRP preporuča se biopsija prostate bez obzira na razinu PSA, jer je 25% muškaraca sa karcinomom prostate imalo PSA70 |- |18 |16 |14 |

Bečki nomogram

Biopsija prostate izvodi se zbog potvrde kliničke sumnje i/ili dijagnoze, zatim kao staging procedura te radi kontrole uspjeha provedene terapije. Apsolutnom indikacijom za biopsiju prostate danas se smatra nalaz pozitivnog digitorektalnog pregleda, neovisno o vrijednosti PSA seruma te serumska vrijednost PSA iznad 10 ng/ml, neovisno o nalazu digitorektalne pretrage.31,154 Relativna indikacija postoji kod bolesnika koji imaju negativan digitorektalni nalaz, uz PSA vrijednosti između 4 i 10 ng/ml.31 Kako bi se smanjio broj nepotrebnih biopsija, osim PSA koristimo omjer slobodne frakcije PSA i njegove serumske vrijednosti (F/T PSA).

Radi utvrđivanja rezultata ranijeg liječenja koristi se kontrolna biopsija koja se najčešće primjenjuje nakon radijacijske terapije. Postavlja se pitanje: kada učiniti kontrolnu biopsiju nakon provedene radijacijske terapije? Iako postoje određena proturiječja, a s obzirom da smrt karcinomskih stanica prostate nakon zračenja nastupa mjesecima pa i godinama, većina autora se slaže da je valjanu bioptičku procjenu vrijednosti iradijacijske terapije potrebno učiniti tek 2.5 g. nakon zračenja.155

S obzirom da kliničke (predoperacijske) metode procjene proširenosti bolesti još uvijek znatno podbacuju, klinički understaging je temeljni problem planiranja terapije. Kirby i suradnici staging biopsiju smatraju najtočnijim načinom lokalnog staginga karcinoma prostate.126 Najčešća svrha staging biopsije je razlikovanje lokaliziranog karcinoma prostate (T1,2) od uznapredovalog (T3,4). Pri tome značajnu ulogu ima i veličina tumora, koja se može dobiti indirektnom volumetrijom, a na temelju proporcija zahvaćenih bioptičkih uzoraka. Na taj je način moguće razlikovati biološki i klinički značajne tumore od nesignifikantnih (latentnih). Pomoću tkivne volumetrije na bioptičkom materijalu i stupnja diferenciranosti tumora, Gleasonovim sustavom nastoji se procijeniti vjerojatnost ekstrakapsularne proširenosti bolesti (T3). Međutim, apsolutno točnih pokazatelja za staging nemamo te on i dalje ostaje u okviru kliničke (prijeoperacijske) procjene.156 Usporedba nalaza Gleasonova zbroja u bioptičkom materijalu i preparatima radikalne prostatektomije ukazuje na neslaganje rezultata u 40 do 67% bolesnika. Pri tome, patohistološki nalazi bioptičkog materijala najčešće podcjenjuju stvarnu diferenciranost tumora (klinički undergrading), a najvjerojatniji razlog je multifokalni rast tumora.157-159

6. 5. Rana dijagnostika – probir (screening)

Budući da još ne postoje pozdane metode za prevenciju karcinoma prostate i da nije došlo do većeg napretka u liječenju uznapredovale bolesti, probir je postao predmetom velikog zanimanja kao potencijalna metoda za smanjenje smrtnosti od ove bolesti. Svrha probira je otkrivanje bolesti u ranoj asimptomatskoj fazi i uvođenje pravovremenog terapijskog tretmana.

Mišljenja o učinkovitosti probira u smanjenju mortaliteta su podijeljena.

Oni koji zagovaraju probir naglašavaju značajan morbiditet i mortalitet povezan sa karcinomom prostate. Oni također podupiru stajalište da se agresivnijim dijagnostičkim i terapijskim tretmanom znatno poboljšava preživljenje, jer se tumor otkriva u ranijoj fazi dok je još ograničen na organ.160-164

U Tyrol studiji su kao testovi probira korišteni PSA i slobodni PSA. Rezultati studije pokazali su značajnu migraciju k nižim tumor stadijima, a došlo je i do smanjenja mortaliteta kao posljedice ranije dijagnostike ove bolesti.11

Da se značajan broj karcinoma prostate može dijagnosticirati i kod niskog PSA (1-3 ng/ml) potvrđuje probir studija iz Aaraua. Muškarcima koji su imali PSA 1-3 ng/ml i omjer slobodnog/vezanog PSA ≤ 20 % rađena je biopsija prostate. Otkriveno je 10 % karcinoma prostate, a također je dokazano kako i omjer slobodnog/vezanog PSA može pomoći u dijagnostici karcinoma prostate.10

Drugi imaju suprotno mišljenje i smatraju da još uvijek nema dovoljno jakih argumenata da rana detekcija i tretman karcinoma prostate smanjuju mortalitet, a s obzirom na morbiditet po njihovom mišljenju, probir je neetičan i može izazvati više štete nego koristi.165-172

Kao testovi za probir karcinoma prostate koriste se DRP, PSA i TRUS. Biopsija prostate, iako se često koristi u dijagnostici, zbog svojih troškova, invazivnosti i moguće detekcije "latentnih" oblika bolesti ne može se koristiti u probiru. Radiološke pretrage (CT i MRI) također se ne koriste u općem probiru, jer su skupe i nedostatno osjetljive i specifične.

U probiru su važni parametri senzitivnosti i specifičnosti. Senzitivnost predstavlja udio muškaraca s već dijagnosticiranim karcinomom prostate kod kojih je probir pokazao abnormalnost, a specifičnost udio muškaraca kod kojih nije dijagnosticiran karcinom prostate, a nalaz probira je normalan.

Provođenje probira ovisi i o financijskim mogućnostima tj. zdravstvenog budžeta jedne zemlje. Stoga Eddy 173 smatra da troškovi mogu biti opravdani ukoliko su zadovoljena tri principa:

1) da se usporedbom osoba uključenih u probir i onih koji nisu uočava značajan zdravstveni napredak kod prvih,

2) zdravstvena dobit nakon probira mora biti veća od njegovih štetnih efekata,

3) provedene metode liječenja kod tumora otkrivenih probirom moraju biti korisnije od alternativnih metoda.

Nedavna izvješća pokazuju da probir za karcinom prostate u USA, proveden kod muškaraca starijih od 50 godina, košta između 12 i 28 milijardi dolara.173-175 Na osnovu "cost-benefit" analize Simson i Brown smatraju te troškove opravdanima, ako se uzme u obzir cijena liječenja uznapredovale bolesti.176

Za provedbu probira neophodno je zadovoljiti sljedećih 5 kriterija 177:

1. Bolest mora biti značajan zdravstveni problem;

2. Testovi probira moraju imati sposobnost dijagnosticiranja lokalizirane bolesti;

Vezano uz navedeni kriterij, važno je spomenuti da posljednjih godina dolazi do porasta dijagnosticiranih lokaliziranih tumora; zbog povećanja uporabe TUR-a kod BPH, povećane primjene PSA i biopsije prostate.178,179,180 No, povećanje dijagnostike lokaliziranih tumora nosi sa sobom i određene probleme. S jedne strane postavlja se pitanje koliko je insignifikantnih (beznačajnih) tumora otkriveno probirom, a s druge strane koliko je potencijalno "fatalnih" klinički značajnih tumora propušteno ?

Bazirano na izvješćima Cartera i sur.181 i Ganna i sur.182 u prosjeku se (na osnovu serum PSA) propusti 15-20% klinički relevantnih karcinoma.183 Mnogo veći problem leži u otkrivanju klinički insigifikantnih tumora, koji se razvijaju polako i ne uzrokuju morbiditet ni mortalitet. Prema epidemiološkim izvješćima, 30-40% muškaraca starijih od 50 godina imaju karcinom prostate, ali samo 20 do 25% postaju klinički signifikantni.184 Bazirano na probirima provedenim u Kanadi i USA, probirom se otkrije 8 karcinoma prostate na 1000 muškaraca izmeđ 50 i 69 godina i na svaki "fatalni" klinički značajan karcinom otkrije se još 5 insignifikantnih karcinoma koje ne treba liječiti.185

3. Dobar probirni test treba imati dobru senzitivnost, specifičnost i prediktivnu vrijednost. Mora biti prihvatljiv za ispitanika i ispitivača, te imati relativno nizak rizik i cijenu koštanja;

4. Potencijalno izlječenje mora biti veće među pacijentima otkrivenim probirom;

5. Mora biti evidentan općeniti zdravstveni napredak nastao kao posljedica uvođenja probira.

Američko udruženje za rak, te Američko i Kanadsko urološko udruženje preporučuju godišnji digitorektalni pregled i određivanje vrijednosti PSA u svih muškaraca u dobi od 50 godina i starijih. Kod osoba s povećanim rizikom za karcinom prostate, probir treba započeti nakon 40 g.186

U zaključku se može naglasiti da još uvijek ne postoje jedinstveni stavovi o opravdanosti probira, s obzirom na činjenicu da neki od kriterija za opravdanost nisu zadovoljeni te da nema dokaza da probir smanjuje smrtnost od karcinoma prostate. Za ocjenu opravdanosti probira nužno je provesti usporedna istraživanja kojima bi se procijenila njegova potencijalna korist i šteta. Djelomičan odgovor bi moglo dati PLVO istraživanje, koje je pokrenuo Američki Nacionalni institut za rak (NCI), a čija je svrha usporediti smrtnost od karcinoma prostate unutar skupine muškaraca u kojih je proveden probir digitorektalnim pregledom i određivanjem PSA, u usporedbi sa smrtnošću osoba koje su samo praćene.187

6. 6. Određivanje stadija (staging) kod karcinoma prostate

Nakon što je histološki potvrđena dijagnoza karcinoma prostate, potrebno je dalje točno procijeniti proširenost bolesti, odnosno stadij. Stupanj proširenosti karcinoma prostate je među najvažnijim čimbenicima koji određuju prognozu bolesti. Poznavanje anatomske proširenosti bolesti omogućava odabir primarne i adjuvantne terapije, usporedbu rezultata različitih postupaka liječenja i ocjenu prognoze tijeka bolesti.31 Od raspoloživih metoda za određivanje kliničkog stadija, osim već navedenih koje se koriste i u ranoj dijagnostici (DRP, PSA, TRUS i biopsija), značajne su radiološke pretrage i zdjelična limfadenektomija. Za procjenu prognoze bolesti od kliničkog je korisniji patološki stadij, jer se njime može točnije odrediti volumen tumora, stanje kirurških rubova, extrakapsularno proširenje bolesti te zahvaćenost vesicula seminalis i limfnih čvorova.31

Za određivanje kliničkog stadija od radioloških pretraga u uporabi su: intravenozna urografija (IVU), scintigrafija skeleta, kompjutorizirana tomografija (CT) i magnetna rezonancija (MRI).31

6. 6. 1. Intravenozna urografija (IVU)

Intravenozna urografija se ne koristi u rutinskoj uporabi pri određivanju kliničkog stadija, nego kod onih bolesnika koji imaju karcinom prostate uz popratnu hematuriju, zbog procjene patologije gornjeg urinarnog sustava.31

6. 6. 2. Scintigrafija skeleta

Poznato je da karcinom prostate vrlo rano metastazira u kosti, stoga scintigrafija skeleta ima važnu ulogu u procjeni proširenosti bolesti i praćenju učinka terapije kod takvih bolesnika.186 Scintigrafija skeleta je znatno osjetljivija u odnosu na rentgenološki nalaz, a tome u prilog govori i podatak da je rentgenološki nalaz 37% bolesnika koji su imali pozitivnu scintigrafiju kostiju, bio uredan. Nakon uvođenja PSA u dijagnostiku karcinoma prostate, rutinska uporaba scintigrafije skeleta u određivanju stadija nema osnove, zbog učestalih negativnih nalaza osobito kod bolesnika sa PSA ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download