Hrvatska znanstvena bibliografija



RAZVOJ REZISTENCIJE GRAM-NEGATIVNIH BAKTERIJA NA BETA-LAKTAMSKE ANTIBIOTIKE I TERAPIJSKE POSLJEDICE REZISTENCIJE

DEVELOPMENT OF BETA-LACTAM RESISTANCE IN GRAM-NEGATIVE BACTERIA AND THERAPEUTIC IMPACT OF RESISTANCE

autor: Dr. sc. Branka Bedeni}, lije~nik, mikrobiolog

Zavod za mikrobiologiju

[NZ "A. [tampar"

Rockefellerova 4

Zagreb

ku}na adresa: Trg Bana Jela~i}a 3

Zagreb

skra}eni naslov: RAZVOJ REZISTENCIJE NA BETA-LAKTAMSKE ANTIBIOTIKE

UVOD

Razvoj rezistencije mikroorganizmama je predvidiva i vjerojatno neizjbje`na posljedica upotrebe antimikrobnih sredstava. Mo`e biti posljedica selekcije rezistentnih sojeva me|u prirodno osjetljivom populacijom ili pojava novih prirodno rezistentnih sojeva. U~estalost pojave rezistencije u mikrobnoj populaciji je ~esto odre|ena {irinom upotrebe antimikrobnih sredstava u odre|enoj sredini. Velika u~estalost pojave rezistentnih sojeva u odre|enim sredinama mo`e biti posljedica zloupotrebe ili prekomjerene upotrebe antimikrobnih sredstava1. Zemlje u razvoju imaju probleme u opskrbljivanju svoje populacije najosnovnijim lijekovima moraju odvajati veliki dio svog nacionalnog dohotka upravo na antimikrobne lijekove zbog velike u~estalosti zaraznih bolesti u tim zemljama. Potro{nja farmaceutskih proizvoda je porasla sa 75 milijardi US$ u 1980. na 150 milijardi US$ u 1990. a procijenjuje se da }e dosti}i 270 milijardi US$ do 2000. O~ekuje se da }e udio antimikrobnih lijekova porasti s 11% na 15% u tom periodu. Najve}u potro{nju antimikrobnih lijekova (51.9%) imaju razvijene zemlje svijeta (Sjedinjene ameri~ke dr`ave, Kanada, zapadna Evropa i Japan) koje reprezentiraju 15.9% svjetske populacije. Slabije razvijene zemlje Afrike, Azije i Ju`ne Amerike obuhva}aju 75% svjetske populacije a tro{e svega 21% ukupne prodaje lijekova2.

-laktamski antibiotici spadaju me|u naj~e{}e prepisivane lijekove diljem svijeta. Na ameri~kom tr`i{tu je od parenteralnih antibiotika zabilje`ena najve}a potro{nja ceftriaksona, ceftazidima, imipenema i cefoksitina, a od oralnih cefaklora i amoksicilin/klavulanata. S obzirom na popularnost -laktamskih antibiotika ne iznena|uje ~injenica da pojava rezistencije na te supstance predstavlja veliki klini~ki i terapijski problem1. Stalno pojavljivanje novih tipova -laktamaza ugro`ava primjenu i novijih cefalosporina i monobaktama3. Osim -laktamaza va`ni ~initelji rezistencije na tu skupinu antibiotika su i promjene permeabiliteta uslijed defekta u porinima i mutacije ciljnih PBP molekula4,5.

REZISTENCIJA NA BETA-LAKTAME KOD OSJETLJIVIH GRAM-NEGATIVNIH BAKTERIJA

Neisseria gonorrhoeae. Produkcija penicilinaze je prvi puta utvr|ena 1976. u izolatu Neisseria gonorrhoeae6,7. Osim produkcije TEM-1 -laktamaze rezistenciju tog uzro~nika na penicilin mogu uzrokovati i multiple kromosomalne mutacije koje mijenjaju strukturu PBP molekula7,8. Prevalencija penicilinaza produciraju}eg gonokoka (PPNG) varira u razli~itim djelovima svijeta. U Sjedinjenim ameri~kim dr`avama varira ovisno o geografskom podru~ju od 1.2% (Novi Meksiko) do 31% (Kalifornija)9. Najve}i postotak PPNG imaju zemlje u razvoju. U nekim afri~kim zemljama taj postotak iznosi i 76%10. U istra`ivanju provedenom u Njema~koj izme|u 1988. i 1992. utvr|eno je da je 21.3 % gonokoka pokazivalo visoki stupanj rezistencije na penicilin (MIK 2 mg/L) a 49.6% izolata je pokazivalo umjerenu osjetljivost (MIK= 0.12-0.5 mg/L) /179/.

Neisseria meningitidis. [panjolska predstavlja glavno `ari{te penicilin-rezistentnog meningokoka. Ti organizmi obi~no ne produciraju penicilinazu i duguju svoju rezistenciju promjenama u PBP molekulama15. Neki autori smatraju da promjene u PBP molekulama proizlaze iz inkorporacije genetskog materijala od nepatogenih vrsta kao {to je Neisseria flavescens16. Takvi izolati su bili prvi puta otkriveni u [panjolskoj 1985, a prevalencija im se popela na 20% od tada. Oni imaju smanjenu osjetljivost na ampicilin, cefalotin, cefuroksim ali zadr`avaju osjetljivost na cefoksitin, cefotaksim i ceftriakson15. Nakon [panjolske penicilin rezistentni meningokoki su otkriveni i u drugim djelovima Evrope, u ju`noj Africi i Americi16. Penicilin-rezistentni -laktamaza produciraju}i sojevi Neisseria meningitidis su opisani do sada samo tri puta : u Kanadi, Ju`noj Africi i [panjolskoj (180). Jedino u kanadskom izolatu je prona|ena plazmidna DNA.

Haemophilus influenzae. Do 1970. Haemophilus influenzae je bio univerzalno osjetljiv na ampicilin tako da je to bio lijek izbora za lije~enje infekcija izazvanih tim uzro~nikom17.

U 1974. su bila otkrivena dva slu~aja meningitisa uzrokovana izolatom H. influenzae rezistentnim na ampicilin18. Uslijed {irenja konjugativnih plazmida broj klini~kih Haemophilus izolata rezistentnih prema penicilinima, a naj~e{}e kao posljedica produkcije TEM-1 tipa -laktamaze, raste u mnogim zemljama19-21. Frekvencija -laktamaza produciraju}ih izolata se razlikuje od jednog geografskog podru~ja do drugog, pa je tako u istra`ivanju provedenom u nekim zemljama Evrope 1986. 10.9% izoliranih sojeva H. influenzae produciralo -laktamazu, dok je iste te godine u SAD postotak ampicilin rezistentnih, -laktamaza produciraju}ih sojeva iznosio 20 %21-22. Nakon toga identificirani su dodatni mehanizmi rezistencije kod H. influenzae koji uklju~uju produkciju ROB -laktamaze koja je po supstratnom profilu sli~na TEM-1 -laktamazi23, promjene u PBP molekulama24 i proteinima vanjske membrane25. Me|u tim razli~itim mehanizmima produkcija TEM-1 -laktamaze spada me|u daleko naj~e{}e i odgovorna je za vi{e od 90% rezistencije na ampicilin kod navedenog mikroorganizma posebno kod kapsularnog tipa b23,26,27. Produkcija ROB-1 -laktamaze utvr|ena je u 8% -laktamaza pozitivnih sojeva u SAD28 i u 0.6% u Francuskoj29. 5% ampicilin rezistentnih izolata ~ine sojevi koji ne produciraju -laktamazu a ~e{}i su neinkapsuliranim sojevima30,31. -laktamaza produciraju}i izolati su u pravilu osjetljivi na kombinaciju -laktama i inhibitora -laktamaza kao i na novije cefalosporine dok su ampicilin rezistentni sojevi koji ne produciraju -laktamazu u pravilu slabije osjetljivi na kombinaciju -laktama i inhibitora -laktamaza i na novije cefalosporine25,27,30,31. Rezistencija na ampicilin kod -laktamaza negativnih sojeva je obi~no posljedica alteracija PBP molekula32 ili promjena permeabilnosti17.

Postotak sojeva rezistentnih na ampicilin kod H. influenzae kretao po~etkom 90 tih izme|u 1 i 64%24,26-27,30-31. Prevalencija rezistencije na ampicilin se pove}avala zna~ajno izme|u 1970. i 1980. a nakon toga znatno sporije ili je ~ak pokazivala tendenciju smanjivanja u nekim podru~jima u kasnim osamdesetim i ranim devedesetim. Kao i kod gonokoka prevalencija rezistencije na ampicilin ovisila je o geografskom podru~ju i imala najvi{e stope u [panjolskoj, Gr~koj, Taiwanu i Africi10,33,34,35. U istra`ivanju provedenom 1993. u SAD u pet razli~itih geografskih podru~ja, utvr|eno je da je prevalencija -laktamaza produciraju}ih sojeva iznosila 33% s rasponom od 22 do 40% u pojedinim dr`avama (181).

Moraxella catarrhalis. Moraxella catarrhalis dobiva sve ve}e zna~enje kao uzro~nik respiratornih infekcija, posebno pneumonija, bronhitisa, laringitisa, sinusitisa i upala srednjeg uha, a opisani i slu~ajevi meningitisa i sepse uzrokovanih tom vrstom bakterije. Rezistencija M. catarrhalis na -laktamske antibiotike je posljedica produkcije -laktamaza. -laktamaza pozitivni sojevi su rezistentni na benzilpenicilin, ampicilin, kao i na neke vrste cefalosporina. Produkcija -laktamaza u izolatima M. catarrhalis je prvi puta zapa`ena 1977. kada je samo 4% izolata bilo -laktamaza pozitivno. Po~etkom 90 tih se u~estalost pozitivnih sojeva kretala izme|u 38 i 87% ovisno o podru~ju39. Incidencijske rate su iznosile 25% u [vedskoj u 1982., 50% na Novom Zelandu u 1985., 75% u Sjedinjenim dr`avama izme|u 1982. i 1983., 90% u Japanu u 1984. i 83% u Kini u 1988.40.Danas se postotak -laktamaza pozitivnih sojeva popeo na vi{e od 90%. Usprkos tome jo{ uvijek postoji veliki broj oralnih antibiotika koji su jo{ uvijek djelotvorni kao {to su amoksicilin/klavulanska kiselina i oralni cefalosporini: cefaklor, cefuroksim, cefotiam i cefiksim kao i noviji oralni cefalosporini (ceftibuten, cefetamet, cefprozil)36. M. catarrhalis proizvodi kromosomalne i plazmidne -laktamaze. I jedne i druge su konstitutivne i proizvode se u malim koli~inama. Sve su tipa penicilinaze i sna`no su inhibirane klavulanskom kiselinom41. Na temelju izoelektri~nog fokusiranja utvr|ena su dva osnovna tipa -laktamaza. To su BRO-1 i BRO-2 (prije nazvani Ravasio i 1908)42 a u novije vrijeme je opisana i BRO-3 -laktamaza43.

REZISTENCIJA NA BETA-LAKTAMSKE ANTIBOTIKE KOD ENTEROBACTERIACEAE

Klebsiella pneumoniae. Klebsiella spp. su gram-negativni {tapi}i, oportunisti~ki patogeni, ~esti uzro~nici hospitalnih infekcija45. Proizvode kromosomalne i plazmidne -laktamaze. Kromosomalne -laktamaze uzrokuju rezistenciju na peniciline46,47. Dobro hidroliziraju amino i ureidopeniciline a vrlo slabo cefaloridin, cefalotin i cefoperazon dok ne djeluju uop}e na cefalosporine tre}e generacije i monobaktame48. Me|utim neki izolati Klebsiella spp. pokazuju smanjenu osjetljivost na prvu i drugu generaciju cefalosporina uslijed produkcije plazmidnih TEM ili SHV -laktamaza kodiranih R plazmidima. Hidroliziraju karboksi, amino, ureidopeniciline i starije cefalosporine49,50. TEM-1 i TEM-2 su najrasprostranjenije plazmidne -laktamaze me|u enterobakterijama op}enito a SHV-1 dominira me|u klebsijelama. SHV-1 je kod klebsijela kodirana kromosomalno, a uzrokuje rezistenciju na ampicilin i karbenicilin dok su TEM-1 i TEM-2 povezani s visokim stupnjem rezistencije na peniciline, osim izoksazolil penicilina, i starije cefalosporine. Ti enzimi ne djeluju na cefalosporine tre}e generacije51,52. Od sredine 80 tih godina zapa`ena je rezistencija izolata Klebsiella spp. na cefalosporine tre}e generacije uvjetovana produkcijom plazmidnih -laktamaza pro{irenog spektra. Ti enzimi se dijele na derivate TEM i SHV- -laktamaza i na one koji vuku porijeklo od ampC kromosomalnih -laktamaza (tablica 1 i 2)53. Ti enzimi nastaju od parenteralnih TEM-1 i TEM-2 -laktamaza mutacijama koje mijenjaju strukturu aktivnog sredi{ta i {ire spektar njihove aktivnosti. Karakteristika -laktamaza pro{irenog spektra je da je njihova hidroliti~ka aktivnost znatno suprimirana suicidalnim inhibitorima kao {to su sulbaktam i klavulanska kiselina. Tako|er je utvr|eno da neki -laktamski antibiotici kao {to su cefamicini koji su karakterizirani -metoksi supstituentom na polo`aju C7 i penemi odolijevaju hidrolizi tim enzimima53. Nedavno su opisane nove plazmidne -laktamaze koje potje~u od ampC -laktamaza i koje mogu uzrokovati rezistenciju na cefamicine a neke nisu inhibirane klavulanatom. One nastaju od molekularne grupe C kromosomalnih -laktamaza vrsta Enterobacter spp, Citrobacter freundii ili Pseudomonas aeruginosa53,82. Tu spadaju DJP-173, BIL-183, FOX-184 i FOX-285, CMY-187 i CMY -253, MIR-188 i MOX89 a stalno se otkrivaju novi tipovi koji se razlikuju od dosada opisanih tipova u jednoj ili vi{e aminokiselina. Rezistentne klebsijele uzrokuju ~esto epidemije nozokomijalnih infekcija na bolni~kim odjelima90. Opisana je i istovremena pojava razli~itih mehanizama rezistencije na -laktame u istom izolatu npr. produkcija -laktamaza pro{irenog spektra i promjene u porinima. Pojava -laktamaza pro{irenog spektra je prvi puta zabilje`ena u Njema~koj 1983.91, zatim u Francuskoj 1984.54 i Velikoj Britaniji 1987.60, u ^ileu 1989.79 a kasnije i u drugim zemljama. U~estalost -laktamaza pro{irenog spektra ovisi o geografskom podru~ju. Zabrinjava ~injenica da je opisana pojava izolata K. pneumoniae u SAD rezistentnih na imipenem uslijed produkcije nove -laktamaze pro{irenog spektra ACT-1 koja spada u plazmidne ampC -laktamaze i gubitka proteina vanjske membrane96.

Escherichia coli. Escherichia coli je ~est uzro~nik nozokomijalnih infekcija. Prevalencija rezistencije na ampicilin me|u klini~kim izolatima E. coli je indikator pojave rezistencije koje potje~e od antibiotske selekcije rezistentnih klonova me|u prirodno osjetljivom populacijom. Ta vrsta je zna~ajan dio flore probavnog trakta i u~estali patogen kod vanjskih i bolni~kih pacijenata. Postoje mnogobrojna ista`ivanja prevalencije rezistencije na ampicilin me|u klini~kim izolatima E. coli. U Sjedinjenim ameri~kim dr`avama je utvr|eno da je prevalencija rezistencije na ampicilin iznosila u periodu izme|u 1971.-1982. oko 26% i nije se zna~ajno mijenjala u toku 12 godina istra`ivanja98 a u Centralnoj Evropi oko 22% u periodu izme|u 1975. i 1984.99. Istra`ivanja provedena u evropskim zemljama izme|u 1984.-1987/1988, zabilje`ila su porast prevalencije ampicilin rezistentnih izolata E. coli100,101. Postotak ampicilin rezistentnih sojeva u 1984. iznosio je 8% za sjevernu, 18% za srednju i ju`nu, dok u 1987.-1988. se prevalencija popela na 28% za sjevernu i centralnu i 46% za ju`nu Evropu100,101. Prevalencija rezistencije na ampicilin u Sjedinjenim dr`avama danas iznosi 78% 102. U ju`noj Indiji je utvr|ena prevalencija rezistencije na ampicilin kod bolni~kih izolata E. coli od 77% u toku 1984.107. Rezistencija na ampicilin mo`e biti uzrokovana produkcijom plazmidnih TEM-1 i TEM-2 -laktamaza ili hiperprodukcijom kromosomalnih cefalosporinaza. U jednom istra`ivanju je utvr|eno da 1 do 24% ampicilin rezistentnih E. coli duguje svoju rezistenciju hiperprodukciji kromosomalnih -laktamaza104,108-109. Ta hiperprodukcija nastaje zbog amplifikacije gena ili mutacija koje pove}avaju transkripciju gena u E. coli. Takvi izolati su ~esto rezistentni na kombinacije -laktama i inhibitora -laktamaza, kao i na veliki broj cefalosporina, cefamicina i monobaktama109.

Od plazmidnih -laktamaza koje producira E. coli TEM-1 je daleko naj~e{}a. U 1984. TEM-1 -laktamaza je bila odgovorna za >60% ampicilin rezistentnih izolata E. coli a danas je utvr|ena u 80% ampicilin rezistentnih izolata1,108. Velika predominacija TEM-1 -laktamaza nad ostalim plazmidnim -laktamaza je potvr|ena i u kasnijim istra`ivanjima104,106,109-110. Me|u ampicilin rezistentnim izolatima E. coli prevalencija TEM-1 i TEM-2 -laktamaza samih ili u kombinaciji s ostalim -laktamazama iznosti 61 do 98%. Osim TEM-1 i TEM-2 -laktamaze sve se u~estalije pojavljuju i SHV-1 i OXA-1 plazmidne -laktamaze a mogu}a je i multipla pojava dvije ili vi{e plazmidne -laktamaze u jednom izolatu (naj~e{}a je kombinacija TEM-1 ili TEM-2 plus SHV-1). Vrlo rijetko su opisana tri enzima u jednom izolatu109-114. U 1986, zapa`ena je pojava rezistencije na amoksicilin/klavulanat me|u izolatima E. coli koji produciraju vlro veliku koli~inu -laktamaze {to zna~i da je pored tipa enzima i koli~ina va`an ~inilac rezistencije115. Hiperproducenti mogu biti rezistentni ne samo na amoksicilin/klavulanat i ampicilin/sulbaktam nego i na tikarcilin/tazobaktam116, ali obi~no ostaju osjetljivi prema cefaleksinu, cefuroksimu, ceftazidimu, cefotaksimu i imipenemu budu}i da te komponente odolijevaju hidrolizi TEM-1 -laktamazom117. U kasnijim eksperimentima je utvr|eno da je hiperprodukcija bila uzrokovana pove}anjem broja plazmidnih kopija i postojanjem efikasnijeg promotora118 . Rezistencija na amoksicilin/klavulanat mo`e biti uzorokovana i hiperprodukcijom kromosomalnih cefalosporinaza i OXA-1 -laktamaze kao i defektima u porinima119.

E. coli tako|er proizvode plazmidne -laktamaze pro{irenog spektra koje dovode do rezistencije na oksimino -laktame, kao i izolati K. pneumoniae. E. coli ~e{}e proizvodi -laktamaze pro{irenog spektra TEM tipa dok klebsijele ~e{}e proizvode SHV -laktamaze pro{irenog spektra.

Enterobacter spp. Rastu}a va`nost Enterobacter spp kao nozokomijalnog patogena je posljedica nepo`eljnih u~inaka masovne upotrebe novijih cefalosporina. Prema podacima iz 1986. do 1989. Enterobacter spp. je bio na tre}em mjestu me|u gram-negativnim nozokomijalnim uzro~nicima u Sjedinjenim ameri~kim dr`avama123. Taj organizam sa~injava 11% bakterijskih izolata u slu~ajevima nozokomijalnih pneumonija123.

Epidemije infekcija uzorkovanih s Enterobacter spp. se pojavljuju prete`no u onkolo{kim jedinicama i neonatalnim, kardiolo{kim i kirur{kim internzivnim jedinicama gdje se masovno primjenjuju noviji cefalosporini124,125. Nozokomijalne epidemije infekcija uzrokovanih enterobakterom mogu rezultirati iz horizontalne transmisije unutar odjela ili iz upotrebe vode, brizgalica i sli~nih predmeta kontaminiranih tim organizmom126,127. Mnogobrojne epidemije obuhva}aju multiple sojeve koji potje~u od crijevne flore samog pacijenta124,128. Selekcija Enterobacter spp. iz crijevne flore bolesnika koji je na terapiji cefalosporinima je potvr|ena {to zna~i da pod selektivnim pritiskom antibiotika Enterobacter spp. postaje ~e{}i u crijevnoj flori i mo`e uzrokovati infekcije kod mnogih bolesnika128,129.

Za Enterobacter spp. je tipi~na inducibilna ekspresija kromosomalne -laktamaze. Za razliku od E. coli i K. pneumoniae on posjeduje ampR gen koji regulira indukciju -laktamaze130-132. Po~etkom osamdesetih godina klini~ko zna~enje tih organizama se pove}alo kako su se po~eli koristiti noviji cefalosporini.. Ti enzimi su jo{ uvijek najve}im djelom odgovorni za pojavu rezistencije na novije generacije cefalosporina i monobaktama. Do porasta produkcije enzima mo`e do}i na dva na~ina: indukcijom ili derepresijom sinteze enzima. Derepresija je rezultat genetske mutacije. Istra`ivanja su pokazala da je taj fenomen uzrokovan selekcijom mutanata tokom terapije koji produciraju visoke razine kromosomalne -laktamaze konstitutivno. Takvi mutanti se javljaju u jednoj od 10 stanica divljeg tipa soja koji posjeduje inducibilnu ekspresiju -laktamaze {to zna~i da posjeduje ampR i ampD gen koji reguliraju biosintezu -laktamaza. Takvim mutantima nedostaje represorski mehanizma. Zbog toga proizvode velike koli~ine enzima neovisno o prisustvu induktora u mediju, koji uzrokuje rezistenciju prakti~ki na sve -laktamske antibiotike osim imipenema. Selekciji dereprimiranih mutanata pogoduju antibiotici koji nisu jaki induktori i koji nisu visoko stabilni prema enzimu kao {to su cefotaksim i tikarcilin. Pod takvim uvjetima dereprimirani mutanti imaju selektivnu prednost. Pojava rezistencije u klini~kim uvjetima je ~e{}e rezultat selekcije dereprimiranih mutanata a ne indukcije. Za razliku od derepresije indukcija je prolazni fenomen koji nema dugoro~ne posljedice u smislu izazivanja rezistencije i nestaje kada se ukloni induktor iz medija. Kao potentni induktori djeluju cefoksitin i imipenem. Oni u pravilu ne dovode do selekcije dereprimiranih mutanata zbog toga {to oni ne bi imali prednost pred ve}inom stanica u kojima je -laktamaza inducirana133-136.

Zbog inducibilne ekspresije -laktamaza kod navedenih vrsta mo`e do}i do razvoja rezistencije tokom terapije. Rizik pojave rezistencije ovisi o mjestu infekcije, prisustvu neutropenije i vrsti upotrebljenog antibiotika148,149. Stope pojave rezistencije su ve}e kod infekcija respiratornog trakta a manje kod infekcija urinarnog trakta. Pojava rezistencije je izrazitija kod upotrebe cefalosporina tre}e generacije nego kod upotrebe starijih -laktamskih antibiotika i monobaktama. Kombinacija razli~itih antibiotika ne prevenira pojavu rezistencije148,150.

U novije vrijeme zabrinjava pojava rezistencije na imipenem kod enterobakterija. U principu je rezistencija na imipenem je vrlo rijetka me|u klini~kim izolatima enterobakterija. Nedavna istra`ivanja su pokazala da je >95% klini~kih izolata enterobakterija osjetljivo na imipenem101,153. Utvr|eno je da rezistencija mo`e biti uzrokovana ili produkcijom -laktamaza koje hidroliziraju imipenem ili promjenom permeabilnosti za tu supstancu154-156.

REZISTENCIJA NA BETA-LAKTAMSKE ANTIBIOTIKE KOD NEFERMENTATIVNIH GRAM-NEGATIVNIH BAKTERIJA

Pseudomonas aeruginosa je oportunisti~ka bakterija koja postaje sve zna~ajnija kao uzro~nik hospitalnih infekcija zahvaljuju}i svojoj rezistenciji na antibiotike i kemoterapeutike (191). Prevalencija rezistencije na -laktamske antibiotike me|u klini~kim izolatima P. aeruginosa je varijabilna. Infekcije uzrokovane vrstom P. aeruginosa se rijetko de{avaju kod zdravih osoba i obi~no se pojavljuju kod oslabljenog doma}ina ili kod bolesnika pod antibiotskom terapijom kao supstitucija za normalnu floru. Zna~ajni faktori koji utje~u na prevalenciju pojave rezistencije su geografska lokacija, tip bolnice ili odjela koji se prou~ava i specifi~na antipseudomonasna komponenta102,157,158. Postotak rezistencije na karbencilin se kre}e izme|u 5% i 70% a najve}i je na odjelima za intenzivnu skrb i cisti~nu fibrozu i to posebno u bolnicama u ju`noj Evropi102,159,160. Rezistencija na piperacilin se kre}e izme|u 5% i 30% s tim da najve}i broj istra`ivanja pokazuje prevalenciju od < 20%157-158,161. Rezistencija na ceftazidim varira izme|u 0.3% i 19% i stalno je u porastu157-158. Rezistencija na ostale cefalosporine tre}e generacije mo`e biti i ve}a sa stopama od >30% u nekim istra`ivanjima123,162.

Mehanizam odgovoran za rezistenciju na -laktamske antibiotike u klini~kim izolatima P. aeruginosa uklju~uje proizvodnju -laktamaza ili promjena permeabilnosti za -laktamske antibiotike. One mogu biti plazmidne ili kromosomalne. Me|u plazmidnim -laktamazama dosada je opisano 17 razli~itih enzima od kojih jedan hidrolizira imipenem. Prevalencija plazmidnih -laktamaza me|u klini~kim izolatima P. aeruginosa je op}enito ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download