UE7 : Gynécologie-Endocrinologie



UE7 : Gynécologie-Endocrinologie

Dr Fabien Guimiot

Cours du 14/10/2019 (16h30 -17h30)

Ronéotypeur : Yannis FERRON / Marie DUFOUR

Ronéoficheur : Marie DUFOUR / Yannis FERRON

COURS 6 : LA FOLLICULOGENESE

Mail du prof :fabien.guimiot@aphp.fr

Le prof a accepté de relire la ronéo.

Lexique : E2= estradiol P4=progestérone CG=cellules de la granulosa

Sommaire :

I) Description morphologie des follicules

A) Les différents types de follicules

1. Follicule primordial

2. Follicule primaire

3. Follicule secondaire

4. Follicule tertiaire (antral)

5. Follicule pré-ovulatoire (follicule de De Graaf)

B) Le corps jaune

II) Évolution du stock folliculaire en fonction de l’âge

III) Dynamique de la croissance folliculaire

A) Initiation

B) Croissance folliculaire basale

C) Croissance folliculaire terminale

1. Recrutement

2. Sélection

3. Maturation

IV) Régulation hormonale du cycle ovarien

1. FSH

2. LH

3. Progestérone/Estrogène

4. EGF/IGF-1

5. Inhibine/Activine

Introduction :

La folliculogénèse est la succession des différentes étapes du développement du follicule primordial depuis le moment où il sort de sa réserve jusqu’à sa rupture (ovulation 0,1% des follicules) ou son involution/ atrésie folliculaire (devenir de 99,9% des follicules).

Il s’agit d’un phénomène continu (contrairement à l’ovogénèse) de la puberté à la ménopause qui a lieu dans le cortex ovarien.

La folliculogénèse a une double fonction :

- C’est un support de croissance, maturation et expulsion de l’ovocyte,

- Et en même temps, elle permet la production de stéroïdes qui participent au déroulement du cycle menstruel chez la femme.

Rappel d’embryo :

L’ovogénèse est un processus discontinu qui se déroule depuis la vie fœtale jusqu’à la ménopause. Pendant la vie fœtale, les ovogonies se multiplient pour former un stock limité et se différencient en ovocytes I qui entrent en méiose. On assiste au premier arrêt de la méiose au stade de la vésicule germinale (stade diplotène de prophase I).

Après la naissance, l’ovocyte entre dans une phase de croissance.

A partir de la puberté, en réponse au pic pré-ovulatoire de LH, l’ovocyte reprend et achève sa 1ère division de méiose. Il démarre sa 2ème division de méiose et se retrouve bloqué en métaphase II, on parle d’ovocyte II.

I) Description morphologique des follicules :

(Partie très importante ! Les grandes caractéristiques morphologiques des différents follicules sont les points les plus susceptibles de tomber à l'examen car relativement simples et faciles à transposer sous forme de questions.)

A) Les différents types de follicules

Au court de la vie foetale, il se constitue un pool de follicules primordiaux, il s’agit d’un pool de réserve car le stock ne fera que décroitre jusqu’à la ménopause. La folliculogénèse a lieu dans le cortex ovarien qui correspond à la périphérie de l’ovaire, alors que le centre représente la médullaire. Ce centre est fibreux et richement vascularisé à l’inverse du cortex qui lui est dense en follicules.

1. Follicule primordial

Le follicule primordial a un diamètre de 60µm. Il comporte un ovocyte I (25 à 40µm) avec un nucléole visible, un cytoplasme finement granuleux et une polarisation des organites (noyau vitellin de Balbiani).

L’ovocyte est entouré d’une couche de 2 à 3 cellules folliculeuses aplaties, elles-mêmes entourées par une fine membrane de Slavjansky qui séparera ultérieurement les cellules folliculeuses des cellules de la thèque.

Ce follicule primordial est situé en périphérie de l’ovaire et constitue un stock.

Au 7ème mois on a 1 million de follicules primordiaux, à la naissance on en a plus que 700 000 et pendant toute la petite enfance jusqu’à la puberté ce chiffre décroit à 400 000 follicules primordiaux.

2. Follicule primaireLe follicule primaire a un diamètre de 60 à 70 µm.

La zone pellucide (membrane hyaline visible en coloration histologique PAS) se forme autour de l’ovocyte I.

Une couche de cellules folliculeuses s’agence de manière homogène autour du follicule primaire, ce sont les cellules de la granulosa cubique entourées par la membrane de Slavjansky.

3. Follicule secondaire

Le follicule secondaire a un diamètre de 0.2mm (200 µm).

Il est composé d’un ovocyte central, qui entre en croissance, entouré de sa zone pellucide.

Autour, on retrouve la granulosa constituée de cellules folliculaires qui prolifèrent au fil des mitoses. Elles sont disposées en couches concentriques.

Les cellules de la granulosa établissent des communications entre elles et avec l’ovocyte par les jonctions communicantes ou GAP.

Le follicule secondaire est le stade de début de formation de thèque interne (un tissu conjonctif de voisinage formé de cellules épithélioïdes différenciées à partir des fibroblastes du stroma et richement vascularisé)

Une fois la thèque interne mise en place, on parle de follicule pré-antral.

Les cellules de la thèque interne expriment des récepteurs à la LH et les cellules de la granulosa des récepteurs à la FSH. Donc la thèque interne et la granulosa sont sensibles aux gonadotrophines (LH et FSH), elles sont capables de répondre à une stimulation gonadotrope.

4. Follicule tertiaire (antral)

Le follicule tertiaire ou antral a un diamètre de 0.2 à 0.5 mm.

On a toujours l’ovocyte I entouré de sa zone pellucide. Les pieds des cellules de la granulosa traversent cette zone pellucide pour être en contact avec l’ovocyte.

A ce stade la granulosa est épaisse.

Il y a une grande cavité : l’antrum.

L’ensemble ovocyte I + cellules de la granulosa s’appelle le cumulus oophorus.

On a les cellules de la thèque interne et de la thèque externe. La thèque externe est une couche fibreuse (fibres de collagène) autour de la thèque interne.

Il y a une communication entre thèque (en particulier thèque interne) et granulosa par l’intermédiaire de jonctions communicantes (GAP).

5. Follicule pré-ovulatoire (De Graaf)

Au terme du développement du follicule tertiaire, on a un follicule pré-ovulatoire qui a un diamètre de 16 à 20 mm.

L’ovocyte a un diamètre de 120 µm, il est riche en organites intracellulaires (mitochondries) et présente des granules corticaux (Golgi).

Le follicule présente une cavité centrale (antrum) plus importante qu’au stade antral.

Ce follicule est entouré de la granulosa (récepteur à la FSH), puis de la thèque interne (récepteur à la LH) et externe.

On a production d’estradiol (E2), d’androgène (And), d’œstrogène (E1, E2 et E3) et de progestérone (P4) en quantité élevée au niveau du follicule de De Graaf.

Il y a une coopération entre les cellules de la granulosa et les cellules de la thèque.

Les cellules de la thèque interne possèdent des récepteurs à la LH. Elles peuvent donc être stimulées par la LH pour produire de la progestérone à partir du cholestérol puis l’androstènedione.

Ensuite 2 voies sont possibles pour l’androstènedione :

• L’androstènedione peut induire la production de testostérone par les cellules de la thèque interne qui passe ensuite dans les cellules de la granulosa pour donner de la dihydrotestostérone.

• L’androstènedione peut aussi passer directement dans les cellules de la granulosa par les jonctions communicantes et va être aromatisé par l’aromatase en œstrone puis transformé en œstradiol par la 17βHSD = 17β-Hydroxysteroid déshydrogénase présente dans les cellules de la granulosa.

B) Corps jaune

Le corps jaune est le produit de la transformation du follicule déhiscent après l’ovulation.

On observe la disparition de la membrane de Slavjansky et la pénétration des capillaires de thèque dans le reste des cellules de la granulosa.

On a une lutéinisation des cellules de la granulosa : elles augmentent de volume, sécrètent du lipochrome et s’enrichissement en graisse. On obtient des grandes cellules lutéales à l’origine de la synthèse de progestérone (stéroïdogenèse).

Les cellules de la thèque se transforment en cellules para-lutéales, petites cellules regroupées en amas en périphérie impliquées dans la synthèse d’estradiol.

Donc avant l’ovulation, les cellules de la granulosa fabriquent plutôt de l’estradiol et les cellules de la thèque interne plutôt de la progestérone. Alors qu’après l’ovulation, dans le corps jaune, ce sont les grandes cellules lutéales qui produisent la progestérone et les petites cellules para-lutéales dérivant de la thèque interne qui produisent des œstrogènes.

Au milieu de ce corps jaune se trouve un caillot sanguin qu’on appelle le coagulum central. S’il n’y a pas fécondation, le corps jaune dégénère.

Il existe 2 types de corps jaune :

- Le corps jaune périodique qui dégénère en fin de cycle par lutéolyse s’il n’y a pas eu fécondation

- Le corps jaune gestatif qui persiste s’il y a eu fécondation de l’ovocyte expulsé au moment de l’ovulation

le corpus Albicans est la cicatrice fibreuse des corps jaunes (tissu conjonctif dense).

II) Evolution du stock folliculaire en fonction de l’âge

A la naissance, on a entre 260 000 et 475 000 follicules.

Avec l’âge la réserve folliculaire diminue, la ménopause correspond donc, entre autre, à un trop petit nombre de follicules pour assurer le maintient du cycle menstruel ( environ 1000).

Atrésie folliculaire :

Il s’agit du phénomène de dégénérescence des follicules qui n’atteignent pas le stade de De Graff. Elle concerne plus de 99.9% des follicules.

On distingue deux cas :

-Si l’atrésie a lieu avant la formation de l’antrum, les follicules vont dégénérer d’abord par dégénérescence de l’ovocyte puis des cellules de la Granulosa.

-Si l’atrésie a lieu après formation antrum, les follicules qui sont arrivés au stade antral vont dégénérer d’abord par dégénérescence des cellules de la granulosa puis de l’ovocyte.

Les facteurs de l’apoptose ont un rôle primordial dans la folliculogénèse :

- Si KO de Bcl-2 (facteur anti-apoptotique) il y a une diminution du stock de follicule primordiaux par apoptose.

-Si KO de Bax ou diminution de l’expression de Fas/Recepteur TNF-a (facteurs pro-apoptotiques) il y a une augmentation du nombre de follicules primordiaux, par baisse de l’apoptose.

III) Dynamique de la croissance folliculaire

Phase d’initiation dure au moins 120 jours et est donc a cheval sur plusieurs cycles.

Croissance folliculaire basale dure entre 65 et 70 jours. Elle débute au stade où le follicule commence à devenir antral (début de l’apparition de l’antrum). On parle de follicules pré-antraux de classe 1, 2, 3, et 4.

3) Croissance folliculaire terminale dure entre 10 et 15 jours, elle concerne la sélection d’un certain nombre de follicules pour devenir le follicule pré-ovulatoire de De Graaf. Concernant les follicules pré-ovulatoires de De Graaf qui arrivent à un cycle menstruel donné, leur croissance initiale a débuté 2 ou 3 cycles menstruels avant. Le follicule pré-antral de classe 5 est le follicule sélectionné, qui passe ensuite par les stades 6, 7 et 8.

1) Phase d’initiation

La phase d’initiation est le phénomène par lequel un follicule primordial quitte le pool de follicules quiescents et débute son développement suivi par la transformation des follicules secondaires en follicules pré-antraux de classe I.

Sa durée est non déterminée (>120 jours jusqu’au stade pré-antral).

Il y a des entrées permanentes de la vie fœtale jusqu'à la ménopause. C’est-à-dire que la phase d’initiation s’effectue même pendant la petite enfance, mais on ne parle de folliculogénèse qu’à partir de la puberté.

L’initiation est due à :

- Facteur inhibiteur, lié à taille du stock folliculaire ?

- Rôle des gonadotrophines ? (FSH LH)

- Rôle de certains gènes ? (TSH, oncogène erbA, stell codant pour kit ligand, protéine myc, prB)

(on ne sait pas précisément à quoi est due l’initiation, il n’est donc pas nécessaire de retenir les exemples, juste l’idée selon laquelle elle est induite par différents facteurs)

2) Croissance folliculaire basale

La croissance folliculaire basale est la transformation d’un pool de follicules pré-antraux en follicules recrutables (pour devenir des follicules de De Graaf pré-ovulatoires), c’est à dire pouvant être ovulés.

La durée est de 65 à 70 jours pour passer du follicule de classe 1 jusqu’à la classe 4. Elle débute en début de phase lutéale, période de formation du corps jaune (après J14), qu’il y ait eu fécondation ou non.

Le follicule pré-antral de classe 1 va mettre 25 jours pour se transformer en follicule antral débutant de classe 2. Ce dernier va mettre 20 jours pour donner le follicule de classe 3, puis 15 jours pour donner le classe 4. Le follicule de stade 4 est sélectionné, puis met 10 jours pour former un follicule antral de classe 5 (en réalité plusieurs follicules de stade 4 sont sélectionnés mais 1 seul arrivera au stade de classe 8 à chaque cycle, autrement dit au follicule de De Graaf pré-ovulatoire).

Cette transformation est marquée par :

- La multiplication des cellules de la granulosa et thèque interne. On va définir un index mitotique pour identifier les cellules qui sont en division : en fonction du nombre de cellules en division, on peut définir à quel stade on se situe entre la classe 1 et la classe 4.

- La vitesse de croissance faible a pour conséquence d’augmenter la taille des follicules.

- L’apparition et augmentation du nombre de récepteurs à LH sur cellules de thèque (pas de variation des récepteurs à FSH sur granulosa).

- Faible activité stéroïdogénique.

- Pas d’activité aromatase dans cellules de la granulosa des follicules qui sont inférieurs à 2mm.

Jusqu’au stade de follicule antral de classe 2, la croissance est peu dépendante des gonadotrophines mais dépendante surtout des facteurs de croissance à action paracrine (EGF, TGF-α et IGF-1).

3) Croissance folliculaire terminale

La croissance folliculaire devient dépendante des gonadotrophines à partir du recrutement des follicules, c’est-à-dire à partir du follicule de stade 4.

Déroulement de la phase de croissance folliculaire terminale : d’abord on a le recrutement d’un certain nombre de follicules de classe 4, ensuite la sélection du follicule dominant parmi ces follicules et enfin la maturation de ce follicule dominant pour qu’il puisse être expulsé au moment de l’ovulation.

a. Recrutement : entrée en croissance terminale d’un groupe de follicules gonadodépendants

Le recrutement se fait en fonction de la taille folliculaire. La taille maximale est atteinte par les follicules antraux de classe 4 (jusque-là la croissance était non dépendante des gonadotrophines). Ceux qui vont être recrutés sont ceux qui ont une taille supérieure à 2 mm.

Le recrutement se fait en fin de phase lutéale.

Les caractéristiques du recrutement : (moins important)

- Ce sont des follicules sensibles à la FSH exogène.

- Ils ont une activité aromatase faiblement exprimée par les cellules de la granulosa.

- Pas de modification du nombre de récepteurs à la FSH pendant développement antral.

b. Sélection : émergence du follicule ovulatoire

Le follicule émergent fait entre 5 et 8 mm.

Les cellules de la granulosa du follicule émergeant possèdent une activité aromatase importante et un nombre élevé de récepteurs à la LH, ce qui entraine l’augmentation de la production d’œstradiol. De plus, la production d’IGF-2 augmente, or IGF2 a une action inhibitrice sur IGF BP-2 et -4, d’où une faibles concentrations en IGF BP-2 et -4.

Mécanisme de la sélection :

Les follicules recrutés réalisent une synthèse importante d’œstradiol (E2) et d’inhibine. L’augmentation de la production d’œstradiol et d’inhibine entraine une chute du taux de FSH à cause des rétrocontrôles négatifs.

Seul un follicule sera capable de survivre à cette baisse de FSH : c'est le follicule dominant. (Les follicules non sélectionnés vont être atrésiés.

c. Maturation : transformations morphologiques et fonctionnelles

Les transformations morphologiques :

- L’augmentation du diamètre du follicule pré-ovulatoire

- Des modifications des cellules de la granulosa avec le passage d’un état prolifératif à différencié (absence de mitose après décharge ovulante)

-L’augmentation de la vascularisation thécale grâce à des facteurs angiogéniques : angiotensine II, βFGF, VEGF.

Les transformations fonctionnelles:

- L’augmentation de l’activité aromatase dans les cellules de la granulosa entrainant la formation œstradiol

- L’acquisition de récepteur à LH par les cellules de la granulosa sous l’action de la FSH

- L’existence de récepteur à l’œstradiol dans les follicules pré-ovulation chez la femme.

Tout ceci aboutit à une dominance folliculaire. Le phénomène de dominance entraîne la régression des autres follicules qui vont s'atrésier et un blocage au recrutement de nouveaux follicules

En résumé :

* Le passage d’un follicule pré-antral à petit follicule à antrum entraine une multiplication cellulaire, une dépendance à l’EGF et une stéroïdogenèse

*Le passage d’un follicule moyen à un follicule à antrum entraine une dépendance à la FSH, une différenciation cellulaire importante, et une amplification de l’action de la FSH par E2 et IGF1.

*Le passage d’un gros follicule à antrum à un follicule pré-ovulatoire est sous la dépendance surtout de l’estradiol et LH.

IV) Régulation hormonale de la folliculogénèse :

Il y a une action au-delà du follicule pré-antral :

La GnRH, hormone hypothalamique va aller se fixer sur son récepteur hypophysaire grâce au système porte hypothalamo-hypophysaire. Vont alors être sécrétés en post-hypophyse la LH et la FSH.

Les ovaires vont quand à eux produire oestrogène et progestérone.

1) La FSH :

Elle agit principalement sur les cellules de la granulosa, en augmentant :

- L’activité aromatase

- La production E2 (estradiol) et P4 (progestérone)

- La production d’inhibine

- L’expression des récepteurs à LH (cellules de la Granulosa)

- La production d’IGF1

La FSH a une action sur la croissance et la différenciation des cellules de la granulosa.

2) La LH :

Elle va agir sur les cellules de la thèque interne et sur les cellules de la granulosa :

-Au niveau des cellules de la thèque interne, on a une augmentation de la production d’androgènes.

-Au niveau des cellules de la granulosa, la LH a environ le même rôle que FSH.

La LH a un rôle atrésiant.

3) La Progestérone (P4) et l'Estradiol (E2):

La Progestérone diminue la fréquence des pulses de LH pendant la phase lutéale. Il y a un effet myorelaxant pour éviter de superovuler (plusieurs ovulations pendant un même cycle menstruel) et relâcher le myomètre pour le préparer à une potentielle fécondation.

L'estradiol Diminue la sécrétion de FSH (via GnRH)

4) L'EGF et l'IGF-1

L'EGF active une modulation négative de la FSH (action paracrine)

L'IGF1 est sécrétée par les cellules de la granulosa, elle augmente l'activité aromatase et module positivement la FSH.

5) L'Inhibine et l'Activine :

L’inhibine a un effet positif sur la différenciation de la thèque et un effet négatif sur la FSH quand elle agit de manière auto ou paracrine, alors que son action endocrine diminue directement la secrétion de FSH.

A l’inverse, l’activine va avoir un effet positif sur l’action de la FSH mais négatif sur la différenciation de la thèque ( quand elle agit de manière auto ou paracrine)

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Les cellules de la granulosa possèdent des récepteurs à la FSH. Elles vont synthétiser d’autres molécules comme l’inhibine (qui inhibe la FSH mais stimule la production de testostérone par la theque interne) et IGF(notamment IGF1: insuline growth factor 1).

Courbe de l’évolution du nombre de follicules en fonction de l’âge.

Le point inflexion au alentour de 40 ans signal une augmentation de l’atrésie folliculaire.

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