مركبات ثيينوبيريميدين وبيرازولوبيريميدين واستخدامها ...



مركبات ثيينوبيريميدين وبيرازولوبيريميدين واستخدامها

كمثبطات كيناز mTOR وكيناز PI3

الوصف التفصيلي

المجال التقني

[001] يتعلق الطلب بمركبات ثينيوبيريميدين وبيرازولو بيريميدين، تركيبات تتضمن مركب ثينيوبيريميدين أو بيرازولوبيريميدين، وطرق علاج أمراض مرتبطة بـ m-TOR تتضمن تناول كمية فعالة من مركب ثينيوبيريميدين أو بيرازولوبيريميدين. يتعلق الاختراع أيضاً بطرق علاج أمراض مرتبطة بـ PI3K تتضمن تناول كمية فعالة من مركب ثينيوبيريميدين أو بيرازولوبيريميدين.

الخلفية التقنية

[002] يعتبر الهدف الثديي للراباميسين، m-TOR، عبارة عن بروتين بث الإشارة للخلية ينظم استجابة خلايا الورم إلى المغذيات وعوامل النمو، بالإضافة إلى التحكم في إمداد الدم للورم من خلال تأثيرات على عامل نمو طبقة البطانة الوعائية، VEGF. تحرم مثبطات m-TOR خلايا السرطان من الغذاء وتعمل على تقليل حجم الأورام بتثبيط تأثير m-TOR. ترتبط كل مثبطات m-TOR بكيناز m-TOR. ويكون له اثنين على الأقل من التأثيرات الهامة. أولاً، m-TOR عبارة عن وسيط في نفس الاتجاه لمسار PI3K. يعتقد أن مسار AKT/ PI3K يتم تنشيطه بشكل زائد في سرطانات عديدة وقد يفسر للاستجابة المنتشرة من سرطانات مختلفة إلى مثبطات m-TOR. يسبب التنشيط الزائد للمسار في عكس اتجاه التيار بشكل طبيعي جعل كيناز m-TOR منشط بشكل فائق أيضاً. بالرغم من ذلك، في وجود مثبطات m-TOR، تتم إعاقة هذه العملية. يمنع تأثير الإعاقة m-TOR من بث الإشارة إلى مسارات في نفس الاتجاه تسيطر على نمو الخلية. يرتبط التنشيط الفائق لكيناز AKT/ PI3K بشكل متكرر بالتحورات في جين PTEN، والتي تعتبر شائعة في كثير من السرطانات وقد تساعد في توقع أي من الأورام قد تستجيب لمثبطات m-TOR. التأثير الرئيسي الثاني لمثبط m-TOR هو تضاد تكوين الأوعية الحديثة، عن طريق خفض مستويات VEGF.

[003] في الاختبارات المعملية، وجد أن بعض عوامل العلاج الكيميائي تكون أكثر فاعلية في وجود مثبطات m-TOR. George, J.N., et al., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. أوضحت النتائج المعملية الإضافية أن بعض خلايا الورو العضلي المخطط السركومي تموت في وجود مثبطات m-TOR. لا يتم فهم الوظائف الكاملة لكيناز m-TOR وتأثيرات تثبيط m-TOR تماماً

[004] يعتبر الفوسفاتيديل انوسيتول (المختصر فيما سبق بـ "PI") هو أحد الدهون الفوسفورية في أغشية الخلية. في السنوات الأخيرة أصبح من الواضح أن PI يلعب دور هام في الانتقال العارض للإشارة داخل الخلية. من المعروف جيداً في المجال في المجال أن ثنائي الفوسفات PI (4، 5) (PI(4,5)P2) بشكل خاص يتحلل إلى ثاني اسيل جليسرول وثلاثي فوسفات انوسيتول (1، 4، 5) بواسطة فوسفوليباز C لاستحثاث تنشيط كيناز البيروتين C وحركة الكالسيوم داخل الخلية، على الترتيب [M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].

[005] في أواخر الثمانينات، وجد أن كيناز فوسفاتيديل انوسيتول – 3 ("PI3K") عبارة عن انزيم يقوم بفسفرة الموقع 3 لحلقة الانوسيتول للفوسفاتيديل انوسيتول [D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)].

[006] عندما اكتشف PI3K، اعتبر بشكل أساسي انزيم مفرد. مؤخراً بالرغم من ذلك، تم توضيح وجود مجموعة من الأنواع الفرعية في PI3K تم الآن تعيين ثلاث مجموعات رئيسية لـ PI3Ks على أساس تخصصها للمادة التحتية معملياً [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].

[007] تعتبر المواد التحتية للمجموعة I من PI3Ks هي PI، PI(4)P و PI(4,5)P2. في هذه المواد التحتية، يعتبر PI(4,5)P2 المادة التحتية الأكثر تميزاً في الخلايا. يتم تقسيم المجموعة I من PI3Ks إلى مجموعتين، المجموعة Ia والمجموعة Ib، من ناحية آلية التنشيط الخاصة بها. يتم تنشيط المجموعة Ia من PI3Ks، والتي تشتمل على الأنواع الفرعية PI3K p110(، p110(، و p110(في نظام كيناز التيتروسين. المجموعة Ib من PI3K عبارة عن النوع الفرعي P110( المنشط بواسطة مستقبل مزدوج مع البروتين G.

[008] يعرف PI و PI(4)P بمواد تحتية للمجموعة II من PI3Ks ولكن لا يعتبر PI(4,5)P2 مادة تحتية لانزيمات هذه المجموعة. تشتمل المجموعة II من PI3Ks على الأنواع الفرعية PI3KC2(، C2( و C2(، التي تتميز بأنها تحتوي على الأجزاء الرئيسية C2 عند النهاية C، مع تضمين أن نشاطها سيتم تنظيمه بواسطة ايونات الكالسيوم.

[009] المادة التحتية للمجموعة III من PI3Ks هي PI فقط. لم يتم توضيح آلية تنشيط المجموعة III من PI3Ks أيضاً. بسبب أن كل نوع فرعي له آليته الخاصة لتنظيم النشاط، فيعتبر أن الأنواع الفرعية المحددة يتم تنشيطها اعتمادا على المنبهات المحددة لكل منهم.

[0010] في الأنواع الفرعية لـ PI3K، تم فحص النوع الفرعي للمجموعة Ia بشكل أشمل حتى الآن. الثلاث أنواع فرعية من المجموعة Ia تكون عبارة عن دايمرات غير متجانسة للوحدة الفرعية الحفزية 110 كيلودالتون والوحدات الفرعية التنظيمية 85 ك دالتون و55 ك دالتون. تحتوي الوحدات الفرعية التنظيمية على الأجزاء الرئيسة SH2 وترتبط مع متبقيات لاتيروسين التي تمت فسفرتها بواسطة مستقبلات عامل النمو التي لها نشاط كيناز تيروسين أو نواتج مكون الأورام، وبالتالي استحثاث نشاط PI3K للوحدة الفرعية الحفزية P110. هكذا، تعتبر المجموعة Ia من الأنواع الفرعية مرتبطة بتكاثر الخلية وحدوث السرطان علاوة على ذلك، ترتبط الأنواع الفرعية للمجموعة Ia من PI3K يكون الورم ras المنشط. لتمثيل نشاطه الانزيمي. تم تأكيد أن مكون الورم ras المنشط يوجد في سرطانات كثيرة، مما يوصي بدور PI3Ks المجموعة Ia في حدوث السرطان.

[0011] يوجد ثلاث مثبطات m-TOR، والتي تقدمت في المحاولات الإكلينيكية. هذه المركبات تكون s Torisel’Wyeth، المعروفة أيضاً بـ 2- ميثيل بروبانوات 42 – (3 – هيدروكسي –2- (هيدروكسي ميثيل) – راباميسين، CCI-779 أو تيمسيروليمس، Novartis Everolimus، المعروف أيضاً بـ 42 – O – (2- هيدروكسي إيثيل) – راباميسين، أو RAD 001؛ و s AP23573’Ariad المعروف أيضاً بـ 42 – (ثاني ميثيل فوسفينويل) – رباميسين. FDA استحسنت Torisel لمعالجة سرطان خلية كلوية متقدم. بالإضافة إلى ذلك، يكون Torisel نشط في نموذج فأر لرقعة مغايرة NOS/SCID للوكيميا ليمفية لاخلية حادة [Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. يوجد الاليفيروليمس في الطور II من الدراسة الإكلينيكية لمرضى تعاني من ورم ميلانين خبيث المرحلة IV (المرحلة الرابعة). أعطى AP23573 عقار أورفان وحالة سريعة الأثر بواسطة FDA لمعالجة النسيج الرخو والسركوما العظمية.

[0012] كان لمثبطات m-TOR الثلاثة مخططات حركية دوائية غير خطية، برغم أنه يمكن الحصول عليها. تزيد المساحة تحت المنحنى (AUC) لهذه العقاقير بطريقة مرتبطة بأقل من الجرعة. تكون الثلاث مركبات عبارة عن مشتقات نصف مخلقة للراباميسين المضاد الحيوي الطبيعي للماكروليد. يكون من المرغوب، إيجاد مركبات مخلقة بشكل تام تثبط m-TOR أكثر فاعلية وتظهر سلوكيات حركية دوائية محسنة.

[0013] كما وضح سابقاً، من المتوقع أن تكون مثبطات m-TOR و PI3Kأنواع جديدة من الأدوية المفيدة ضد اضطرابات تكاثر الخلية، بشكل خاص كعوامل موقفة للسرطان. هكذا، من المميز أن يكون هناك مثبطات m-TOR جديدة ومثبطات PI3K كأنظمة معالجة قوية للأمراض المرتبطة بـ m-TOR و PI3K. يختص الاختراع الحالي بهذه النتائج ونتائج هامة أخرى.

الكشف عن الاختراع

[0014] في أحد الجوانب، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (Ia):

Ia

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرف لاحقاً.

[0015] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (IIa):

IIa

أو ملحها المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرف لاحقاً.

[0016] في أحد الجوانب، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (Ib):

Ib

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث المتغيرات الأساسية هي كما عرفت لاحقاً

[0017] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (IIb):

IIb

أو ملحها المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفت لاحقاً.

[0018] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (I):

[pic]

(I)

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرف لاحقاً.

[0019] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (II):

[pic]

(II)

أو ملحها المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات الأساسية هي كما عرفت لاحقاً.

[0020] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (VIII):

[pic]

(VIII)

أو ملحه المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفت لاحقاً.

[0021] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (IX):

[pic]

(IX)

أو ملحها المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفت لاحقاً.

[0022] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (X).

[pic]

(X)

أو ملحها المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفت لاحقاً.

[0023] في جانب آخر، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (XI):

[pic]

(XI)

أو ملحها المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفة لاحقاً.

[0024] في جوانب أخرى، يقدم الاختراع تركيبات صيدلانية تتضمن مركبات أو أملاح مقبولة صيدلانياً للصيغة (I)، الصيغة (II)، الصيغة (Ia)، الصيغة (IIa)، الصيغة (Ib)، الصيغة (IIb)، الصيغة (VIII)، الصيغة (IX)، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI) وحامل مقبول صيدلانياً.

[0025] في جوانب أخرى، يقدم الاختراع مركبات أو أملاح مقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة (I)، الصيغة (II)، الصيغة (Ia)، الصيغة (IIa)، الصيغة (Ib)، الصيغة (IIb)، الصيغة (VIII)، الصيغة (IX)، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI) التي تعتبر مفيدة كمثبطات m-TOR، وطرق تثبيط m-TOR باستخدام المركبات أو أملاحها المقبولة صيدلانياً.

[0026] في جوانب أخري، يقدم الاختراع مركبات أو أملاحها المقبولة. صيدلانياً لمركبات الصيغة (I)، الصيغة (II)، الصيغة (Ia)، الصيغة (IIa)، الصيغة (Ib)، الصيغة (IIb)، الصيغة (VIII)، الصيغة (IX)، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI) المفيدة كمثبطات PI3K، وطرق تثبيط PI3K باستخدام المركبات أو أملاحها المقبولة صيدلانياً.

[0027] في أحد النماذج يقدم الاختراع طرق لعلاج اضطراب مرتبط بـ m-TOR، تتضمن تناول الثديي الذي في حاجة لها، مركبات أو أملاح مقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة (I)، الصيغة (II)، الصيغة (Ia)، الصيغة (IIa)، الصيغة (Ib)، الصيغة (IIb)، الصيغة (VIII)، الصيغة (IX)، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI)، في كمية فعالة لعلاج اضطراب مرتبط بـ m-TOR.

[0028] في أحد النماذج، يقدم الاختراع طرق لعلاج اضطراب مرتبط بـ PI3K، تتضمن تناول الثديي الذي في حاجة لها مركبات أو أملاح مقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة (I)، الصيغة (II)، الصيغة (Ia)، الصيغة (IIa)، الصيغة (Ib)، الصيغة (IIb)، الصيغة (VIII)، الصيغة (IX)، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI) في كمية فعالة لعلاج اضطراب مرتبط بـ PI3K.

[0029] في جوانب أخرى، يقدم الاختراع طرق تخليق مركبات أو أملاح مقبول صيدلانياً لمركبات الصيغة (I)، الصيغة (II)، الصيغة (Ia)، الصيغة (IIa)، الصيغة (Ib)، الصيغة (IIb)، الصيغة (VIII)، الصيغة (IX)، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI).

وسائل تنفيذ الاختراع

[0030] في أحد الجوانب، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (Ia) أو الصيغة (IIa):

Ia

IIa

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث:

het عبارة عن مجموعة ثنائي سيكليل غير متجانس مقنطرة ذات 5 – 10 أضلاع تحتوي على ذرة أكسجين واحدة على الأقل، ذرة نيتروجين واحدة على الأقل، واختيارياً ذرات غير متجانسة إضافية مختارة من أكسجين، كبريت ونيتروجين، وتتصل بمجموعة ثينو بيريميدينيل وبيرازولو بيريميدينيل من خلال إحدى ذرات النيتروجين؛

R20 تختار من هالوجين، هيدروكسيل، C1-C2 الكوكسي، NH2، NH (C1-C2 الكيل)، N (C1-C2 الكيل) (C1-C2 الكيل)، C NH(O)(C1-C2 الكيل)، N (C1-C2 الكيل) C (O)(C1-C2 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C (O)HN(C1-C2 الكيل)، N(O) C(C1-C2 الكيل) (C1-C2 الكيل)، CN، C(O)OH، و C1-C4 الكوكسي كربونيل؛

t عبارة عن صفر – 16

كل R1 بصورة مستقلة عبارة عن هالوجين، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2 -، - الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(OH)، -C(O)NH2، NH(O)C (C1-C6 الكيل)، C(O)N(C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، -NH2، الكيل امينو، - ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة – بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N(C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، N(O)C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 2 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N(C1-C3 الكيل) (O)C (C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، C1-C8 اسيل، C1-C8 الكوكسي كربونيل؛ C1-C8 الكيل كربوكسي؛ - N - (C1-C6) الكيل اميدو، هيدروكسيل، NR4R5، NHC(O)NR4R5، NHC(O)NHNR4R5؛ NHC(O)OR6؛ NH(SO2)NH - C1-C6 الكيل؛ NH(SO2)NH - C6-C14 اريل؛ NHC(S) - NR4R5، NHC(=N-CN)- NR4R5 -، -NHC(=NR4)- NR4R5، N = C(S- C1-C6 الكيل) (NH - C1-C6 الكيل)؛ أو N (H) – C((CN)-N=) – (O – C6-C14 اريل)،

m: عبارة عن صفرة 1، 2، 3 أو 4؛

r: عبارة عن صفر أو 1

كل R4 و R5 بصورة مستقلة عبارة عن H، حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، C7-C24 اريل الكيل، C1-C8 اسيل، C1-C8 الكوكس كربونيل، C1-C8 الكيل كربوكسي، هالو، C1-C8 هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C8 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو وNO2 -، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ - N – (C1-C6) الكيل اميدو مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، حلقة غير متجانسة مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، - S(O)2، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، حلقة غير متجانسة، أو هيدروكسيل،، C(O)NH-NH2، C(O)NH – HN(C1-C6 الكيل)، C(O)NH – N(C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، C(O)NH – حلقة غير متجانسة، SO2(C1-C6 الكيل)، CN -، NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو، حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، - S(O)2، سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، حلقة غير متجانسة، مستبدلة بواسطة C1-C6 الكيل، أو هيدروكسيل C(O)NH - NH2، C(O)NH – NH (C1-C6 الكيل)، C(O)NH – N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، C(O)NH – حلقة غير متجانسة، S(O)2 (C1-C6 الكيل)، CN، وNO2 -، C3-C8 حلقة كربونية، مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكسي اميدو، و NO2، حيث يمكن استبدال ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون الحلقة الكربونية بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (O=)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون للحلقة الحلقية الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين، سيكليل غير متجانس الكيل، مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C6-C10 حلقة كربونية، حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقية، أو C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل)، C (O)(C1-C6 الكيل)، (O)NHC (C1-C6 الكيل)، H(O)NHC -، C(O)NH2 -، C(O)NH، (C1-C6 الكيل)، C (O) N (C1-C6 الكيل)(C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة NH2، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، الكيل كربوكساميدو مستبدل اختيارياً بواسطة NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، C(O)، حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، و C3-C8 حلقة كربونية؛ أو عندما يتم أخذ R4R5 معاً مع النيتروجين الذي يتصلا به يمكن أن تكون حلقة غير متجانسة ذات 3 إلى 7 أضلاع حيث يمكن استبدال اثنين على الأكثر من ذرات الكربون للحلقة الغير متجانسة بصورة مستقلة من - N(R7) -، - O -، - C(O)، S(=O)s -؛

كل s بصورة مستقلة عبارة عن 1 أو 2؛

R6 عبارة عن C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(o)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O) NH2، C(O) NH(C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي، (C1-C6 الكيل)، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، و C3-C8 حلقة كربونية؛ سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C6-C10 حلقة كربونية؛ حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة؛ أو C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛

R7 عبارة عن هيدروجين، C1-C8 اسيل، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C3-C8 حلقة كربونية، مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة مختارة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي، NH2، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، و NO2، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2 -، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو و NO2-، الكيل امينو، أو اريل امينو مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (O) C (C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية؛

بشرط أنه عندما m > 1، يمكن أخذ مجموعتين R1 متصلتين بذرتين كربون متجاورتين معاً مع ذرتي كربون يتصلا بها لتكوين حلقة اروماتية ذات 5 إلى 7 أضلاع مدمجة حيث يمكن استبدال اثنين على الأكثر من ذرات الكربون للحلقة المدمجة بواسطة = N -، - N(R7) -، - O -، أو S(=O)s -؛

R2 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، حلقة غير متجانس، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو و NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، امينو الكيل، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛

R3 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، حلقة غير متجانس، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، 1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C2-C6 الكاينيل، مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة مختارة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، 1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C1-C8 اسيل C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛ اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكس اميدو و NO2، C7-C24 اريل الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C1-C6 هيدروكسي الكيل، الكيل كربوكسي؛ الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 فوق فلورو الكيل؛ S(O)2 - C1-C6 الكيل حيث يستبدل C1-C6 الكيل لـ S(O)2 - C1-C6 الكيل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، و NO2، S(O)S – اريل حيث يستبدل الاريل في S(O)S – اريل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، و NO2، C3-C8 حلقة كربونية مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، مستبدل اختيارياً بواسطة هيدروكسيل، ثاني الكيل امينو، حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، - NH – N (C1-C6 الكيل)2، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكسي اميدو، و NO2؛ حيث يمكن استبدال ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون حلقة C3-C8 حلقة كربونية بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، حيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة C3-C8 الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلينوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلينوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون ليتصلا بها حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع مدمجة مع سبيرو تحتوي على ذرة أكسجين، وحيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة C3-C8 حلقة كربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي يتصلا بها حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين حيث تستبدل الحلقة الغير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع المحتوية على ذرتين أكسجين اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل C1-C6 الكيل حلقة كربونية ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، امينو الكيل، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكسي اميدو، و NO2؛ حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون من حلقات الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون من حلقات الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي يتصلا بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي هيدروجين، حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدلة اختياريا بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، اريل الكيل، (C1-C9 اريل غير متجانس) الكيل، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، S(O)2 - C1-C6 الكيل S(O)S – اريل، الكيل كربوكساميدو، و NO2، أو حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، اريل الكيل، C1-C9 اريل غير متجانس) الكيل -، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-؛

R8 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، C1-C6 الكيل، C2-C6 الكينيل، C2-C6 الكاينيل، C6-C14 اريل، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، S(O)2 - C1-C6 الكيل، و C3-C8 حلقة كربونية، أو اريل غير متجانس؛

Ar عبارة عن فينيل، نفثيل، أو نظام حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة له من 5 إلى 14 ضلع للحلقة ويحتوي على ذرة نيتروجين للحلقة واحدة على الأقل، حيث يستبدل الفينيل، النفثيل، ونظام الحلقة الأحادية الحلقة أو الثنائية الحلقة اختيارياُ بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2=،

[0031] في أخذ الجوانب، يقدم الاختراع مركب الصيغة (Ib) أو الصيغة (IIb).

Ib

IIb

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث:

يتم اختيار كل من R30، R31، R32، R33 بصورة مستقلة من هيدروجين، هالوجين، هيدروكسيل، C1-C2 الكوكسي، C(O)NH2، C(O)NH (C1-C2 الكيل)، C(O)N(C1-C2 الكيل) (C1-C2 الكيل)،، CN، C(O)OH، C1-C4 الكوكسي كربونيل؛

بشرط أن تكون واحدة من R30 و R32، R30 و R33، R31 و R32 عبارة عن –CH2-، -CH2CH2-، -CH2CH2CH2-، –CH2-O-، -CH2CH2-O-، -CH2OCH2-، –CH2-NH-، -CH2CH2-NH-، -CH2NHCH2-، –CH2-N(CH3)-، -CH2CH2-N(CH3)-، أو -CH2N(CH3)CH2-، ومع ذرتي الكربون المتصلين به، حلقة مقنطرة.

حيثما تستبدل الحلقة المقنطرة المتكونة بواسطة R32 و R30، R33، أو R31 و R32 اختيارياً بواسطة هالوجين، هيدروكسيل، ميثيل، أو إيثيل أو مجموعة CH2 واحدة تستبدل اختيارياً بواسطة - C(O) -،

كل R1 بصورة مستقلة عبارة عن هالوجيني، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2 -، - الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(OH)، -C(O)NH2، NH(O)C (C1-C6 الكيل)، C(O)N(C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، -NH2، الكيل امينو، - ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة – بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N(C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، N(O)C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 2 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N(C1-C3 الكيل) (O)C (C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، C1-C8 اسيل، C1-C8 الكوكسي كربونيل؛ C1-C8 الكيل كربوكسي؛ - N - (C1-C6) الكيل اميدو، هيدروكسيل، NR4R5، NHC(O)NR4R5، NHC(O)NHNR4R5؛ NHC(O)OR6؛ NH(SO2)NH - C1-C6 الكيل؛ NH(SO2)NH - C6-C14 اريل؛ NHC(S) - NR4R5، NHC(=N-CN)- NR4R5 -، -NHC(=NR4)- NR4R5، N = C(S- C1-C6 الكيل) (NH - C1-C6 الكيل)؛ أو N (H) – C((CN)-N=) – (O – C6-C14 اريل)،

m: عبارة عن صفرة 1، 2، 3 أو 4؛

r: عبارة عن صفر أو 1

كل R4 و R5 بصورة مستقلة عبارة عن H، حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، C7-C24 اريل الكيل، C1-C8 اسيل، C1-C8 الكوكس كربونيل، C1-C8 الكيل كربوكسي، هالو، C1-C8 هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C8 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو وNO2 -، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ - N – (C1-C6) الكيل اميدو مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، حلقة غير متجانسة مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، - S(O)2، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، حلقة غير متجانسة، أو هيدروكسيل،، C(O)NH-NH2، C(O)NH – HN(C1-C6 الكيل)، C(O)NH – N(C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، C(O)NH – حلقة غير متجانسة، SO2(C1-C6 الكيل)، CN -، NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو، حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، - S(O)2، سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، حلقة غير متجانسة، مستبدلة بواسطة C1-C6 الكيل، أو هيدروكسيل C(O)NH - NH2، C(O)NH – NH (C1-C6 الكيل)، C(O)NH – N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، C(O)NH – حلقة غير متجانسة، S(O)2 (C1-C6 الكيل)، CN، وNO2 -، C3-C8 حلقة كربونية، مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكسي اميدو، و NO2، حيث يمكن استبدال ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون الحلقة الكربونية بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (O=)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون للحلقة الحلقية الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين، سيكليل غير متجانس الكيل، مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C6-C10 حلقة كربونية، حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقية، أو C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل)، C (O)(C1-C6 الكيل)، (O)NHC (C1-C6 الكيل)، H(O)NHC -، C(O)NH2 -، C(O)NH، (C1-C6 الكيل)، C (O) N (C1-C6 الكيل)(C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي مستبدل اختيارياً بواسطة NH2، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، الكيل كربوكساميدو مستبدل اختيارياً بواسطة NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، C(O)، حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، و C3-C8 حلقة كربونية؛ أو عندما يتم أخذ R4R5 معاً مع النيتروجين الذي يتصلا به يمكن أن تكون حلقة غير متجانسة ذات 3 إلى 7 أضلاع حيث يمكن استبدال اثنين على الأكثر من ذرات الكربون للحلقة الغير متجانسة بصورة مستقلة من - N(R7) -، - O -، - C(O)، S(=O)s -؛

كل s بصورة مستقلة عبارة عن 1 أو 2؛

R6 عبارة عن C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(o)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O) NH2، C(O) NH(C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي، (C1-C6 الكيل)، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، و C3-C8 حلقة كربونية؛ سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، C6-C10 حلقة كربونية؛ حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة؛ أو C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛

R7 عبارة عن هيدروجين، C1-C8 اسيل، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C3-C8 حلقة كربونية، مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة مختارة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي، NH2، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، و NO2، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2 -، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو و NO2-، الكيل امينو، أو اريل امينو مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (O) C (C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية؛

بشرط أنه عندما m > 1، يمكن أخذ مجموعتين R1 متصلتين بذرتين كربون متجاورتين معاً مع ذرتي كربون يتصلا بها لتكوين حلقة اروماتية ذات 5 إلى 7 أضلاع مدمجة حيث يمكن استبدال اثنين على الأكثر من ذرات الكربون للحلقة المدمجة بواسطة = N -، - N(R7) -، - O -، أو S(=O)s -،

R2 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، حلقة غير متجانس، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو و NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، امينو الكيل، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛

R3 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، حلقة غير متجانس، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، 1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C2-C6 الكاينيل، مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة مختارة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، 1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛ اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكس اميدو و NO2، C7-C24 اريل الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، أو ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C1-C6 هيدروكسي الكيل، الكيل كربوكسي؛ الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 فوق فلورو الكيل؛ S(O)2 - C1-C6 الكيل حيث يستبدل C1-C6 الكيل لـ S(O)2 - C1-C6 الكيل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، و NO2، S(O)S – اريل حيث يستبدل الاريل في S(O)S – اريل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، و NO2، C3-C8 حلقة كربونية مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، مستبدل اختيارياً بواسطة هيدروكسيل، ثاني الكيل امينو، حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، - NH – N (C1-C6 الكيل)2، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكسي اميدو، و NO2؛ حيث يمكن استبدال ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون حلقة C3-C8 حلقة كربونية بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، حيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة C3-C8 الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلينوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلينوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون ليتصلا بها حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع مدمجة مع سبيرو تحتوي على ذرة أكسجين، وحيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة C3-C8 حلقة كربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي يتصلا بها حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين حيث تستبدل الحلقة الغير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع المحتوية على ذرتين أكسجين اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل C1-C6 الكيل حلقة كربونية ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، امينو الكيل، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكسي اميدو، و NO2؛ حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون من حلقات الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون من حلقات الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي يتصلا بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي هيدروجين، حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدلة اختياريا بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، اريل الكيل، (C1-C9 اريل غير متجانس) الكيل، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، S(O)2 - C1-C6 الكيل S(O)S – اريل، الكيل كربوكساميدو، و NO2، أو حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، اريل الكيل، C1-C9 اريل غير متجانس) الكيل -، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-؛

R8 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، C1-C6 الكيل، C2-C6 الكينيل، C2-C6 الكاينيل، C6-C14 اريل، سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، S(O)2 - C1-C6 الكيل، و C3-C8 حلقة كربونية، أو اريل غير متجانس؛

Ar عبارة عن فينيل، نفثيل، أو نظام حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة له من 5 إلى 14 ضلع للحلقة ويحتوي على ذرة نيتروجين للحلقة واحدة على الأقل، حيث يستبدل الفينيل، النفثيل، ونظام الحلقة الأحادية الحلقة أو الثنائية الحلقة اختيارياُ بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2=؛

[0032] في أحد الجوانب، يقدم الاختراع مركبات الصيغة (I) أو الصيغة (II):

[pic]

(I)

[pic]

(II)

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث:

كل R1 بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N(O)C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C(O)(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، و C2-C6 الكينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، (O) C NH(C1-C6 الكيل)، H(O)NHC، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسي، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C(O)(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C (O) (C1-C6 الكيل)، H(O)NHC، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C(O) - C1-C6 الكيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C6-C14 اريل مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسي،، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛ اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، C1-C8 اسيل، C1-C8 الكوكسي كربونيل، C1-C8 الكيل كربوكسي؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، هيدروكسيل، NR4R5، NHC(O)NR4R5، NHC(O)OR6؛ NH(SO2)NH - C1-C6 الكيل؛ NH(SO2)NH - C6-C14 اريل؛ NHC(S) – NH - C1-C6 الكيل؛ N = C(S- C1-C6 الكيل) (NH - C1-C6 الكيل)؛ أو (H) N – C((CN)-N=) – (O – C6-C14 اريل)،

m عبارة عن صفر، 1أو 2؛

n عبارة عن 1 أو 2،

صفر عبارة عن 1، 2؛

كل من p و q بصورة مستقلة عبارة عن صفر، 1، 2، بشرط أن واحدة على الأقل من n و o يجب أن تكون 1؛ ومجموع P و q يجب أن يكون أكبر من الصفر،

r عبارة عن صفر أو 1؛

يتم اختيار كل R20 و R21بصورة مستقلة من هالوجين، هيدروكسيل، C1-C2 الكوكسي، NH2، NH(C1-C6 الكيل)، N (C1-C2 الكيل) (C1-C2 الكيل)، NH C (O) (C1-C2 الكيل)، N (C1-C2 الكيل) C (O) (C1-C2 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C2 الكيل)، C(O)N (C1-C2 الكيل) (C1-C2 الكيل)، CN، C(O)OH، و O(O)C - C1-C2 الكيل؛

كل R4 و R5 بصورة مستقلة عبارة عن H، حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، C7-C24 اريل الكيل، C1-C8 اسيل، C1-C8 الكوكسي كربونيل، C1-C8 الكيل كربوكسي، هالو، C1-C8 هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6) الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو وNO2 -، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربونيل؛ (C1-C6) الكيل كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو، حلقة كربونية مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، - S(O)2، سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، NO2، حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون الحلقة الكربونية بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (O=)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون للحلقة الحلقية الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين، أو C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C (O) (C1-C6 الكيل)، (O)NHC (C1-C6 الكيل)، H(O)NHC -، C(O)NH2 -، C(O)NH - (C1-C6 الكيل)، C (O) N (C1-C6 الكيل)(C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C (O)C1-C6 الكيل، و C6-C14 اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية؛ أو

يمكن أن تكونR4 و R5 عند أخذهم معاً مع النيتروجين الذي يتصلا به حلقة غير متجانسة ذات 3 إلى 7 أضلاع حيث يمكن استبدال اثنين على الأكثر من ذرات الكربون للحلقة الغير متجانسة بواسطة - N(R7) -، - O -، أو، S(=O)s -؛

كل s بصورة مستقلة عبارة عن 1 أو 2؛

R6 عبارة عن C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) CO (C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O)NH (C1-C6 الكيل)، N (O)C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، (C1-C6 الكيل)، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C (O) C1-C6 الكيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية؛ أو C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛

R7 عبارة عن هيدروجين، C1-C8 اسيل، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C (O)(C1-C6 الكيل)، C(O)NHC(O)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O)NH (C1-C6 الكيل)، N (O)C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، (C1-C6 الكيل)، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C (O) C1-C6 الكيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية؛ C3-C8 حلقة كربونية مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، و NO2؛ C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2 -، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2 -، الكيل كربوكساميدو و NO2-، الكيل امينو، أو امينو اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C (O)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)(C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، HN (O)C (C1-C6 الكيل)، C (O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، (C1-C6 الكيل)، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C (O) C1-C6 الكيل، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، بشرط أنه عندما m = 2، يمكن أخذ مجموعتين R1 متجاورتين معاً مع ذرتين كربون يتصلا بها لتكوين حلقة اروماتية ذات 5 إلى 7 أضلاع حيث يمكن استبدال اثنين على الأكثر من ذرات الكربون للحلقة المدمجة بواسطة = N -، - N(R7) -، - O -، أو S(=O)s -؛

R2 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C8 اسيل، C1-C6 الكيل مستبدل إختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH(C1-C6 الكيل)، N- (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، C (O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (O) C (C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية،، C2-C6 الكينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة – بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل) -، N(C1 - C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (O)C(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 2 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C (O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، C(O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل،، (O)C(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛

R3 عبارة عن هيدروجين، هالوجين، C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2-، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N (C1-C3 الكيل) C(O)(C1-C6 الكيل)، NH C(O) (C1-C6 الكيل)، NH C(O)H، C(O)NH2، C(O)NH(C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، 1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C(O)(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة – بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH(C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N(C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (O)C(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، C2-C6 الكاينيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH(C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N(C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (O)C(C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس و C3-C8 حلقة كربونية، C1-C8 اسيل، C6-C14 اريل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، اريل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2، C7-C24 اريل الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N(C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، C (O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C (O) (C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية؛ سيكليل غير متجانس الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، NH2، NH (C1-C6 الكيل)، N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، N(C1-C3 الكيل) (O)C(C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O) NH (C1-C6 الكيل)، N (O) C (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C (O) (C1-C6 الكيل)، C6-C14 اريل، اريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة غير متجانسة؛ هيدروكسيل، C1-C6 الكيل، الكيل الكوكسي، الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 فوق فلورو الكيل؛ S(O)2 - C1-C6 الكيل حيث يستبدل C1-C6 الكيل الخاص بـ S(O)2 - C1-C6 الكيل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، و NO2، S(O)S – اريل حيث يستبدل الاريل الخاص بـ S(O)S – اريل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، و NO2، C3-C8 حلقة كربونية مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C6 الكيل كربوكسيل، N (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، و NO2، حيث يمكن استبدال ذرتين هيدروجين عند نفس ذرة كربون لحلقة ++ الحلقة الكربونية بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، حيث يمكن استبدال أي ذرتين هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين، حلقة كربونية ثنائية الحلقة لها 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، امينو الكيل، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، و NO2؛ حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي أكسجين، حلقة كربونية ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، امينو الكيل، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C6 الكيل كربوكسيل، N - (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، و NO2،

حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقات الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (O=)، وحيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقات الحلقة الحلقية الكربونية ثنائية الحلقة بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي أكسجين، حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، اريل الكيل، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – C1-C6 الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2؛ أو حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، أريل الكيل، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2 -، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ C1-C6 الكيل كربوكسيل؛ N – C1-C6 الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو، وNO2؛ أو حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 6 إلى 10 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، اريل الكيل، C1-C8 اسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH -، C1-C6 الكوكسي كربونيل؛ (C1-C6 الكيل) كربوكسيل؛ N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-؛ و

Ar عبارة عن فينيل، نفثيل، أو نظام حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة له من 5 إلى 14 ضلع للحلقة ويحتوي على ذرة نيتروجين للحلقة واحدة على الأقل، حيث يستبدل الفينيل، النفثيل، ونظام الحلقة الأحادية الحلقة أو الثنائية الحلقة اختيارياُ بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل امينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C1-C6 الكيل كربوكسيل، - N – (C1-C6) الكيل اميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2=.

[0033] في أحد النماذج، مركبات البيرازولو بيريميدين للاختراع لها الصيغة (I)، لاحقاً:

[pic]

(I)

أو أملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفت سابقاً.

[0034] في بعض النماذج لمركبات الصيغة (Ia) سابقاً، Ar عبارة عن فينيل.

[0035] في بعض النماذج، m عبارة عن 1.

[0036] في بعض النماذج لمركبات الصيغة (Ia) و (IIa)، R1 عبارة عن NHC(O)NR4R5، NHC(O)OR6، NH(SO2)NH، (C1-C6 الكيل) أو NH(SO2)NH – C6-C14 آريل.

[0037] في بعض النماذج، R1 عبارة عن NHC(O)NR4R5.

[0038] في نموذج آخر، R5 عبارة عن H.

[0039] في نموذج آخر، تتصل مجموعة NHC(O)NR4R5 بـ C4 لحلقة الفينيل.

[0040] في بعض النماذج الأخرى، R3 عبارة عن هيدروجين.

[0041] في لعض النماذج الأخرى، R3 عبارة عن C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 الى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، -NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، N –(C1-C3 الكيل(C (O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)H، C(O)NH2، C(O)NH (C1-C6 الكيل)، C(O)N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، -CN، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، C1-C6 الكيل، C(O)OH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، C(O) C1-C6 الكيل، C6-C14 آريل، آريل غير متجانس، و C3-C8 حلقة كربونية.

[0042] في بعض النماذج الأخرى، R3 عبارة عن C1-C6 الكيل مستبدل اختيارياً بواسطة من 1 الى 3 بدائل مختارة من هالوجينات.

[0043] في بعض النماذج الأخرى، R3 عبارة عن 2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل.

[0044] في يعض النماذج الأخرى، R3 عبارة عن حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، آريل الكيل، (C1-C9 آريل غير متجانس) الكيل، C1-C8 آسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2، S(O)2- C1-C6 الكيل، S(O)2 –آريل، الكيل كربوكساميدو، و NO2.

[0045] في بعض النماذج الأخرى، الحلقة الغير متجانسة الأحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع هي بيبريدينيل مستبدل اختيارياً.

[0046] في بعض النماذج، R3 عبارة عن بيبريدين-4-يل مستبدل اختيارياً.

[0047] في بعض النماذج الأخرى، الحلقة الغير متجانسة الأحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع عبارة عن بيبريدينيل مستبدل اختيارياً حيث يستبدل نيتروجين البيبريدينيل بواسطة C1-C6 الكيل، سيكليل غير متجانس الكيل، آريل الكيل، (C1-C9 آريل غير متجانس) الكيل، C1-C8 آسيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2، S(O)2- C1-C6 الكيل، S(O)2 –آريل أو الكيل كربوكساميدو.

[0048] في بعض النماذج الأخرى، المركبات لها الصيغة (Ia)، و R3 عبارة عن C7-C14 آريل الكيل.

[0049] في بعض النماذج الأخرى، المركب له الصيغة (Ia)، و R3 عبارة عن الحلقة الغير متجانسة الأحادية الحلقة ذات 4 إلى 7 أضلاع هي بيبريدينيل مستبدل اختيارياً.

[0050] في بعض النماذج الأخرى، المركب له الصيغة (Ia)، و R3 عبارة عن C3-C8 حلقة كربونية مستبدلة اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالو الكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكوكسي، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2 و NO2-، حيث يمكن استبدال أي ذرات هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية بذرة أكسجين لتكوين بديل أوكسو (=O)، و حيث يمكن استبدال أي ذرتب هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية بمجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الألكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي يتصلا بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي أكسجين.

[0051] في بعض النماذج، يتم اختيار het من 8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل، 3- أوكسا –8- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –8-يل، و 2- أوكسا –5- أزا ثنائي سيكلو [2.2.1] أوكت –5-يل.

[0052] في بعض النماذج، t عبارة عن صفر.

[0053] في بعض النماذج، المركب له الصيغة (II):

[pic]

(II)

أو ملحه المقبول صيدلانياً، حيث المتغيرات المكونة هي كما عرفت سابقاً.

[0054] في بعض النماذج، المركب له الصيغة (II)، حيث Ar عبارة عن فينيل، و R1 تختار بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالوالكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-.

[0055] في بعض النماذج الأخرى، R1 عبارة عن NHC(O)NR4R5.

[0056] في بعض النماذج الأخرى، R1 عبارة عن NHC(O)OR6.

[0057] في بعض النماذج الأخرى، R6 عبارة عن 2- هيدروكسي إيثيل.

[0058] في بعض النماذج الأخرى، Ar عبارة عن اندوليل، m عبارة عن صفر، 1 أو 2، و R1 تختار بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالوالكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-.

[0059] في بعض النماذج الأخرى، Ar عبارة عن بيريدينيل، m عبارة عن صفر، 1 أو 2، و R1 تختار بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالوالكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-.

[0060] في بعض النماذج الأخرى، Ar عبارة عن بيريميدينيل، m عبارة عن صفر، 1 أو 2، و R1 تختار بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالوالكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2، الكيل كربوكساميدو و NO2-.

[0061] في بعض النماذج الأخرى، Ar عبارة عن فينيل.

[0062] في نموذج آخر، R1 عبارة عن NHC(O)NR4R5.

[0063] في نموذج آخر، R5 عبارة عن H.

[0064] في نموذج آخر، تتصل مجموعة NHC(O)NR4R5 بـ C4 الخاصة بحلقة الفينيل.

[0065] في نموذج آخر،، R1 عبارة عن NHC(O)OR6.

[0066] في بعض تلك النماذج، تتصل مجموعة NHC(O)OR6 بـ C4 الخاصة بحلقة الفينيل.

[0067] في بعض نماذج مركبات الصيغة (I) و (II)، كل من n، o، p، و q عبارة عن 1.

[0068] في بعض نماذج مركبات الصيغة (I) و (II)، R3 عبارة عن C3-C8 حلقة كربونية، أو C5-C7 حلقة كربونية، كل واحدة قد تستبدل اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالوالكيل، هيدروكسيل، C1-C6 هيدروكسي الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2 و NO2-، حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية اختيارياً بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل الأوكسو (=O)، و حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون حلقة الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الألكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين.

[0069] في بعض تلك النماذج، R3 عبارة عن C6 حلقة كربونية، حيث استبدلت ذرتين هيدروجين على إحدى ذرات كربون الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الألكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي أكسجين.

[0070] في بعض نماذج مركبات الصيغة (I) و (II)، كل من n، o، p، و q عبارة عن 1، r عبارة عن صفر، R3 عبارة عن C5-C7 حلقة كربونية يمكن استبدالها اختيارياً بواسطة من 1 إلى 3 بدائل مختارة بصورة مستقلة من C1-C6 الكيل، هالو، هالوالكيل، هيدروكسيل، C1-C6 الكيل، NH2، الكيل أمينو، ثاني الكيل أمينو، COOH، C1-C6 الكوكسي كربونيل، (C1-C6 الكيل) كربوكسيل، -N –(C1-C6) الكيل أميدو، C(O)NH2 و NO2-، حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقة الحلقة الكربونية اختيارياً بواسطة ذرة أكسجين لتكوين بديل الأوكسو (=O)، و حيث يمكن استبدال أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة كربون حلقة الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الألكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتين أكسجين؛ R1 عبارة عن -NHC(O)NR4R5، -NHC(O)OR6، -NH(SO2)NH C1-C6 الكيل، أو -NH(SO2)NH C6-C14 آريل، و Ar عبارة عن فينيل.

[0071] في بعض نماذج مركبات الصيغة (I) و (II)، كل من n، o، p، و q عبارة عن 1، r عبارة عن صفر، R3 عبارة عن C6 حلقة كربونية، حيث استبدلت ذرتين هيدروجين على إحدى ذرات كربون الحلقة الكربونية بواسطة مجموعة الكيلين ثاني أوكسي لذلك تكون مجموعة الألكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها تشكل حلقة غير متجانسة ذات 5 إلى 7 أضلاع تحتوي على ذرتي أكسجين؛ R1 عبارة عن NHC(O)NR4R5 و Ar عبارة عن فينيل.

[0072] قدمت أمثلة للمركبات التوضيحية للصيغة (I) بالمركبات التالية:

3-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-فينيل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينول

1- ميثيل –3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

ميثيل {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1- إيثيل –3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2-ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2-ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2-ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا

1- (2-فلورو إيثيل)–3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

ميثيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ترت بيوتيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل)أمينو]فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل كربامويل)أمينو]فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل)أمينو]فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

1-إيثيل-3-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)يوريا

1-(2-فلورو إيثيل)-3-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)يوريا

1-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-فينيل يوريا

1-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-4-يل يوريا

ترت-بيوتيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ترت-بيوتيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل) كربامويل]أمينو}فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ترت-بيوتيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ترت-بيوتيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل) أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

ترت-بيوتيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-3- يل كربامويل) أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

ترت-بيوتيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-4- يل كربامويل) أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

1- ميثيل –3- (4- {4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(2، 2، 2-ثالث فلور إيثيل)بيبريدين-4-يل]- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1- ميثيل –3- (4- {4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1- إيثيل –3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- بيبريدين-4-يل-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-بيبريدين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-فينيل يوريا

4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] أنيلين

4-{[1-(1-بنزيل بيبريدين-4-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]أمينو)فينول

إيثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل) كربامويل]أمينو}فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل) أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل كربامويل) أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل) أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-[6-(4-{[(1-ميثيل بيبريدين-4-يل)كربامويل]أمينو} فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-{6-[4-({[1-(ترت-بيوتوكسي كربونيل)-بيبريدين-4-يل] كربامويل}أمينو) فينيل]-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل} بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-{6-[4-({[3-(ميثيل أمينو)بروبيل] كربامويل}أمينو) فينيل]-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل} بيبريدين-1- كربوكسيلات

إيثيل4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(1H-بيرازول–5-يل كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو -[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3ميثيل يوريا

1-إيثيل-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-(2-فلورو إيثيل) يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-(2-هيدروكسي إيثيل)يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-فينيل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين –3-يل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين –4-يل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-[3-(ميثيل أمينو)بروبيل] يوريا

1- ميثيل –3- {4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-إيثيل –3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(2-فلورو إيثيل)–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(2-هيدروكسي إيثيل)–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-فينيل يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-3- يل يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-4- يل يوريا

1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[3-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

ميثيل{4-[1-يثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات

3-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينول

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-ميثيل يوريا

1-ميثيل –3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1-(4-أوكسو سيكلوهكسيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-(4-هيدروكسي سيكلو هكسيل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-ميثيل يوريا

إيثيل4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(بيبريدين-4-يل كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-(4-أمينو فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

1-[4-(1-{1-[(6-بروموبيريدين-3-يل)ميثيل]بيبريدين-4-يل}-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل) فينيل]-3-ميثيل يوريا

1-ميثيل-3-(4-{4-مورفولين-4-يل-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1-ميثيل-3-[4-(1-{1-[(2-ميثيل بيريدين-3-يل)كربونيل]بيبريدين-4-يل}-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل) فينيل] يوريا

1-ميثيل-3-[4-(1-{1-[(4-ميثيل بيريدين-3-يل)كربونيل]بيبريدين-4-يل}-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل) فينيل] يوريا

1-ميثيل-3-(4-{4-مورفولين-4-يل-1-[1-(بيريدين-2-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1-(4-{1-[1-(2-ميثوكسي بنزويل)بيبريدين-4-يل]-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-ميثيل يوريا

1-(4-{1-[1-(3-أسيتيل بنزويل)بيبريدين-4-يل]-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-ميثيل يوريا

1-(2-فلورو-4-{4-مورفولين-4-يل-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا

2-[4-(6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–1-يل) بيبريدين-1-يل] أسيتاميد

ميثيل 4-(6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-مورفولين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل) بيبريدين-1-كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثيل)كربامويل]أمينو} فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(فينيل كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(بيريدين-3-يل كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(ميثوكسي كربونيل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

3-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينول

1- إيثيل-6-(1H- إندول-5-يل) -4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين

1-{4-[1-بنزيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} -3- ميثيل يوريا

1-{4-[1-بنزيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} -3- إيثيل يوريا

1-{4-[1-بنزيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} -3- بيريدين-4- يل يوريا

4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] أنيلين

1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-إيثيل-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا

1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا

1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا

1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-فينيل يوريا

1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-(رابع هيدرو- 2H-بيران –2-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديكان-8-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-ميثيل يوريا

1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-(4-أوكسو سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا

1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-(4-هيدروكسي سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا

1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-((1r,4r)-4-هيدروكسي سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا

1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-((1s,4s)-4-هيدروكسي سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

[0073] قدمت أمثلة للمركبات التوضيحية للصيغة (Ia) بالمركبات التالية:

ميثيل4-[6-{4-[(إيثوكسي كربونيل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-ميثوكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-أمينو إيثوكسي)كربونيل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي]كربونيل}أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل}بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-(4-{[(2-بيروليدين-1-يل إيثوكسي)كربونيل]أمينو}فينيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-مورفولين-4-يل إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل إيثوكسي] كربونيل} أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[(ميثوكسي كربونيل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-أمينوفينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} كربامات

3-هيدروكسي بروبيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} كربامات

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-إيثيل يوريا

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-(2-فلوروإيثيل) يوريا

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-(2-هيدروكسيإيثيل) يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل} يوريا

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-فينيل يوريا

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا

2، 2، 2-ثالث فلوروإيثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}كربامات

2-فلوروإيثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}كربامات

3-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-1، 3-أوكسازوليدين-2-اون

2-({4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}أمينو) إيثانول

1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-3-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) إيثيل] يوريا

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل] يوريا

ميثيل {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (4-أوكسو سيكلو هكسيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

ميثيل {4- [1- (4-هيدروكسي سيكلو هكسيل)- 4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

ميثيل {4-[1-أيزوبروبيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل- يوريا

1-إيثيل-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا

1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا

1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات

3-هيدروكسي بروبيل{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات

2، 3-ثاني هيدروكسي بروبيل{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات

1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-فينيل يوريا

1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[1-(4، 4-ثاني ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(1، 5-ثاني أوكسا سبيرو[5.5] آنديس-9-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(3، 3-ثاني ميثيل-1، 5-ثاني أوكسا سبيرو[5.5] آنديس-9-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-ميثيل يوريا

ميثيل(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]يوريا

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-فينيل يوريا

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا

2-هيدروكسي إيثيل(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-إيثيل يوريا

1-بروبيل حلقي –3-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-4-يل يوريا

1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] يوريا

ميثيل4-{6-[4-({[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]كربامويل}أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل}بيبريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]كربامويل}أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل}بيبريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]كربامويل} أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزاثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل}ببريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل] كربامويل}أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل}ببريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-أمينو إيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]كربامويل}أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)إيثيل] كربامويل} أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل} ببريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]كربامويل}أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[2-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]كربامويل}أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات

1-(2-أمينو إيثيل)–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[2-(ميثيل أمينو)إيثيل] يوريا

1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(3-أمينو بروبيل)–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[3-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)إيثيل] يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(2مورفولين-4-يل إيثيل)يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)إيثيل] يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(4مورفولين-4-يل إيثيل)يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل] يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(6مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل]يوريا

1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(4-ميثوكسي فينيل)يوريا

1-(4-كلوروفينيل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(4-ميثيل فينيل)يوريا

1-(4-سيانوفينيل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

2-هيدروكسي بروبيل{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات

ميثيل{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-ميثيل يوريا

1-إيثيل-3-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات

1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-فينيل يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-[4-(هيدروكسي إيثيل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-(4-مورفولين-4-يل فينيل)يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل} –3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين-3-يل] يوريا

1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا

2-[6-(4-أمينو فينيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1-يل] إيثانول

إيثيل{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات

2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) كربامات

2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل)بيبريدين-4-يل]- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) كربامات

2-هيدروكسي إيثيل{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (4-أوكسو سيكلو هكسيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(4-هيدروكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بروبيل حلقي يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-مورفولين-4-يل فينيل)يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا

1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}يوريا

1-[2-(2-أمينوإيثوكسي)إيثيل]-3- {4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[(1-ميثيل ببريدين-4-يل)ميثيل]يوريا

1-هكسيل حلقي-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(1-ميثيل ببريدين-4-يل)يوريا

1-(سيس-4-أمينو هكسيل حلقي)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(ترانس-4-أمينو هكسيل حلقي)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(2-هيدروكسي إيثيل) فينيل]-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(ثاني ميثيل أمينو) فينيل]-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(4-أمينو فينيل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل]يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}–3-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(ميثيل سلفونيل)فينيل]يوريا

1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-{4-[(2-بيبريدين-1-يل إيثيل)سلفونيل]فينيل}يوريا

1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-ميثيل يوريا

1-[4-(ثاني ميثيل أمينو)فينيل]-3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}–3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-مورفولين-4-يل فينيل)يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا

1-إيثيل-3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]يوريا

1-(4-مورفولين-4-يل فينيل)-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-(6-مورفولين-4-يل فينيل)-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

3-أمينو بنزيل {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

3-(ثاني ميثيل أمينو)فينيل{4- [4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-[3-(ثاني ميثيل أمينو)فينيل]-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

N~2~، N~2~-ثاني ميثيل–N-{4-[({4-[1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6- يل] فينيل}كربامويل)أمينو]فينيل}جليسيناميد

N-{4-[({4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6- يل] فينيل} كربامويل)أمينو]فينيل}أسيتاميد

1-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين-3-يل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(2-هيدروكسي إيثوكسي)فينيل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(1-بنزيل ببريدين-4-يل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)- بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[4-(3-أوكسا-8- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8- يل) –1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-ميثيل-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل]-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(4-مورفولين-4-يل فينيل)-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8- يل)–1-(2، 2، 2 - ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي] فينيل)-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)-2-أوكسو إيثيل]يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)-2-أوكسو بروبيل]يوريا

N-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–N~2~-({4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)جليسيناميد

N-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–N~3~-({4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)-بيتا-ألانيناميد

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-بيروليدين-1-يل فينيل)يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(2-هيدروكسي إيثوكسي) فينيل] يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(2-هيدروكسي إيثوكسي) بيريدين-3-يل] يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(2-يل إيثوكسي) بيريدين-3-يل] يوريا

1-[6-(ثاني ميثيل أمينو) بيريدين-3-يل]-3-{4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

4-[({4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل) أمينو] بنزاميد

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}–3-[6-(ميثيل أمينو)بيريدين-3-يل]يوريا

1-(6-أمينوبيريدين-3-يل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}–3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا

1-{4-[(2، 2-ثاني ميثيل هيدرازينو) كربونيل] فينيل}-3-{4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

4-[({4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامويل) أمينو]-N- بيروليدين-1-يل بنزاميد

2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1] هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) كربامات

1-ميثيل-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-[4-(هيدروكسي ميثيل) فينيل]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل]-3- (4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1-بروبيل حلقي-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-[4-(هيدروكسي إيثيل) فينيل]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-(4-مورفولين-4-يل فينيل)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا

1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي] فينيل}-3-(4-{4-[(1S,4S) -2-أوكسا-5-أزاثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]–1-[1-(2، 2، 2 -ثالث فلورإيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل) يوريا

1-إيثيل-3-{4-[1(4- ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1(4- ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[1-(4- ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[4-(4-(ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا

1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(4- ببرازين-1-يل فينيل) يوريا

4-[({4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)أمينو]بنزاميد

4-[({4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامويل) أمينو] -N-بيروليدين-1-يل بنزاميد

1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[6-(4-(ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين-3-يل] يوريا

1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}-3-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)- 4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)- 4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات

1-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1]أوكت-3-يل) -1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل)–3-بيريدين-4-يل يوريا

1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو [4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل) يوريا

1-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1]أوكت-3-يل) -1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل)–3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا

2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات

1-بروبيل حلقي-3-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو [4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل) يوريا

1-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا

1-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا

1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)يوريا

1-إيثيل-3-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل}فينيل)يوريا

1-بروبيل حلقي-3-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل}فينيل)يوريا

1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل}فينيل)يوريا

2-هيدروكسي إيثيل(4-{1-[2-ميثوكسي–1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]- 4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات

1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-فينيل يوريا

1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-4-يل يوريا

1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل يوريا

ميثيل(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)كربامات

1-ميثيل-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) سيكلوهكسيل] -4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل) يوريا

1-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل] -4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بييريدين-3-يل يوريا

1-ميثيل-3-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1-(4-بيروليدين-1-يل سيكلوهكسيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا

1-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(4-بيروليدين-1-يل سيكلوهكسيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-3-يل يوريا

1-(4-{1-[4-(2، 2-ثاني ميثيل هيدرازينو)سيكلوهكسيل] -4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-{4-[(2-هيدروكسي إيثيل) أمينو] سيكلوهكسيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-ميثيل يوريا

1-(4-{1-[2-ميثوكسي-1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-(4-ببرازين-1-يل فينيل)يوريا

1-{4-[(2، 2-ثاني ميثيل هيدرازينو) كربونيل] فينيل}-3-(4-{1-[2 -ميثوكسي-1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل) يوريا

1-{4-[4-(9-أوكسا-3، 7-ثاني أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]نون-3-يل)– 1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[4-(7-فورميل-9-أوكسا-3، 7-ثاني أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] نون-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[4-(7-أسيتيل-9-أوكسا-3، 7-ثاني أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] نون-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا

ترت-بيوتيل7-[6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل)أمينو]فينيل}-1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–4- يل]-9-أوكسا-3، 7-ثاني أزاثنائي سيكلو[3.3.1]نونان-3-كربوكسيلات

1-ميثيل-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2، 2، 2-ثالث فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)يوريا

1-بروبيل حلقي-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2، 2، 2-ثالث فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)يوريا

2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2، 2، 2-ثالث فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)كربامات

1-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2، 2، 2-ثالث فلوروإيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2، 2، 2-ثالث فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-بيروليدين-1-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-بيروليدين-1-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-3-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-بيريدين-3-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-فاينايل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[3-(1، 2-ثاني هيدروكسي إيثيل)-1-إيثيل-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-3-فورميل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-(4-{1-إيثيل-3-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-(بيروليدين-1-يل ميثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

ميثيل4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل) كربامويل] أمينو} فينيل)-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]كربامويل}-أمينو)فينيل]-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-(4-{[(4-ببرازين-1-يل فينيل)كربامويل]أمينو}فينيل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-{6-[4-({[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل] كربامويل}-أمينو)فينيل]-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[({4-[(ثاني ميثيل أمينو)ميثيل]فينيل}كربامويل) أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[({4-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]فينيل} كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

ميثيل4-[6-{4-[({4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)ايثوكسي]فينيل} كربامويل) أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

2-هيدروكسي إيثيل(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلو هكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) -1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات

1-إيثيل-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-(2-فلوروإيثيل)-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) سيكلوهكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-بروبيل حلقي-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلو هكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا

1-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-فينيل يوريا

4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل]أنيلين

ميثيل{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} كربامات

1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-3-يل يوريا

ميثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) –1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل كربامات

3-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1-فينيل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينول

2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-[(6R)-6-هيدروكسي-8-أوكسا-3-أزاثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)–1-(2، 2، 2-ثالث فلور إيثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات

1-{4-[1-(ترانس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(سيس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

3-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-فينيل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينول

1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[1-(1، 3-ثاني اوكسان-5-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(ترانس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[1-(سيس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-6-(1H-إندول-5-يل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) –1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين

1-ميثيل-3-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) -1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل) يوريا

1-{4-[4-(6-هيدروكسي-3-أوكسا-8- أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1-(2، 2، 2-ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6- يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-{4-[4-(6، 8-ثاني أوكسا-3- أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-ميثيل-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6- يل]فينيل} -3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[4-(6، 8-ثاني أوكسا-3- أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-ميثيل-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6- يل]فينيل} -3-ميثيل يوريا

1-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزاثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]–1-(2، 2، 2 -ثالث فلورإيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-(4-ببرازين-1-يل فينيل)يوريا

6-(1H-إندول-5-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل) بيبريدين-4-يل]–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين

1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) –1-(2، 2، 2 -ثالث فلورإيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا

1-{4-[1-(ترانس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل] يوريا

1-{4-[3-برومو-1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(سيس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(ترانس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا

1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-(4-أوكسوسيكلوهكسيل) -1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) -1-(4-أوكسوسيكلوهكسيل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل] فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(سيس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(ترانس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا

1-{4-[1-(ترانس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا

1-{4-[1-(سيس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا

[0074] قدمت أمثلة للمركبات التوضيحية للصيغة (II) بالمركبات التالية:

1-ميثيل-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-إيثيل-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل}-3-فينيل يوريا

1-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] أنيلين

N-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل}أسيتاميد

ميثيل{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل}كربامات

3-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينول

4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينول

2-(1H-إندول-5-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين

5-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] بيريدين-2-أمين

5-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] بيريميدين-2-أمين

4-{[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو [3، 2-d] بيريميدين–2-يل]أمينو} فينول

[0075] قدمت أمثلة للمركبات التوضيحية للصيغة (IIa) بالمركبات التالية:

1-ميثيل-3-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) يوريا

1-بروبيل حلقي-3-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) يوريا

2، 2-ثاني ميثيل-N-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) هيدرازين كربوكساميد

1-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) -3-بيريدين-3-يل يوريا

1-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) -3-بيريدين-4-يل يوريا

4-{[(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) كربامويل] أمينو} بنزاميد

1-ميثيل-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-إيثيل-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-بروبيل حلقي-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل] ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-فينيل يوريا

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

[0076] قدمت أمثلة للمركبات التوضيحية للاختراع بالمركبات التالية:

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

1-{4-[1- ايثيل-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-د]بيريميدين-6- يل] فينيل}-3-{4-[(4-ميثيل بيبرازين-1-يل)ميثيل]فينيل}يوريا؛

1-[4-(امينو ميثيل) فينيل]-3- {4- [1- ايثيل-4- (8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1-{4-[1- ايثيل-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3- [4- (بيروليدين-1- يل ميثيل) فينيل] يوريا؛

1-{4-[(ثاني ميثيل امينو) ميثيل] فينيل}-3- {4- [1- ايثيل-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل يوريا؛

1-بروبيل حلقي-3- {4- [1- (4- ايثوكسي هكسيل حلقي)-4- (8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1-بروبيل حلقي-3- {4- [4- (8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1- (4- بروبوكسي هكسيل حلقي)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- [4-(4- ميثيل بيبرازين-1-يل) فينيل]-3- {4- [4- (8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1- (4- بروبوكسي هكسيل حلقي)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- {4-[1- (4- ايثوكسي هكسيل حلقي)-4- (8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} -3- [4- (4- ميثيل بيبرازين-1-يل) فينيل] يوريا؛

1- بنتيل حلقي-3- {4- [1- ايثيل-4- (8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1-{4-[1- ايثيل-4- (3- أوكسا- 8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3- ميثيل يوريا؛

1- بنتيل حلقي-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- ايثيل-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1-{4-[1- ايثيل-4- (3- أوكسا- 8 -أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3- فينيل يوريا؛

9- (6- (4- ((2- هيدروكسي ايثوكسي) كربونيل امينو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

4- (4- (3- أوكسا- 7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل) - 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل كربامات 2- هيدروكسي ايثيل؛

1- (4- {[2- (ثاني ميثيل امينو) ايثيل] (ميثيل) امينو} فينيل)-3- {4- [1- ايثيل-4- (8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

{4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا- 8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)-1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل كربامات 2- هيدروكسي ايثيل؛

1-{4-[1-ايثيل-4-(3-أوكسا- 8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3-{4- [(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) ميثيل] فينيل} يوريا؛

1-(4- (4- (3، 7- ثاني أوكسا- 9-أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان-9- يل) - 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا؛

1-{4-[1- (سيس-4- ميثوكسي هكسيل حلقي)-4- (8- أوكسا- 3 -أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3-[4- (4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فينيل يوريا؛

1- بنتيل حلقي-3- {4- [1- ايثيل-4- (8- أوكسا- 3 -أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل يوريا؛

1-(4- (4- (3- أوكسا- 7، 9- ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان-9- يل) - 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (2- (ثاني ميثيل أمينو) ايثوكسي) فينيل) يوريا؛

1-(4- (4- (3- أوكسا- 7، 9- ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان-9- يل) - 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا؛

1-{4-[1- ايثيل-4- (3- أوكسا- 8 -أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3- [4- (بيروليدين-1- يل ميثيل) فينيل] يوريا؛

1-(4- (4- (3- أوكسا- 9- ازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان-9- يل) - 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا؛

1-{4-[1- ايثيل-4- (3- أوكسا- 8 -أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل}-3- [4- بيريدين-3- يل يوريا؛

1- {4- [2- (ثاني ميثيل امينو) ايثوكسي] فينيل}-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- {4- [2- (ثاني ميثيل امينو) ايثيل] (ميثيل) امينو} فينيل)-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- {4- [1- ايثيل- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} -3- [6- (4- ميثيل بيبرازين-1- يل) بيريدين-3- يل] يوريا؛

4- (4- (2- أوكسا- 5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل كربامات 2- هيدروكسي ايثيل؛

4- (4- (3- أوكسا- 9- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل كربامات 2- هيدروكسي ايثيل؛

1- (4- {[2- (ثاني ميثيل امينو) ايثيل] فينيل)-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- {4- [(ثاني ميثيل امينو) ميثيل] فينيل}-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- بروبيل حلقي-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

4- (4- (3، 7- ثاني أوكسا- 9- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] نونان-9- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل كربامات 2- هيدروكسي ايثيل؛

9- (6- (4- (3- ميثيل يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

91- (4- (4- (2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا؛

1- (4- {[2- (ثاني ميثيل امينو) ايثيل] امينو} فينيل)-3- {4- [1- ايثيل-4- (8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- {4- [1- ايثيل- 4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} -3- [4- (2- بيروليدين-1- يل ايثوكسي) – فينيل] يوريا؛

1- {4- [1- ايثيل- 4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} -3- [4- (4- ميثيل بيبرازين -1- يل) فينيل] يوريا؛

1- بيوتيل حلقي-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- [4- (امينو ميثيل) فينيل]-3- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا؛

1- {4- [1- ايثيل-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-8- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل] فينيل} -3- بيريدين-4- يل يوريا؛

1- (4- (4- (3- أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (2- (ثاني ميثيل امينو) ايثوكسي) فينيل) يوريا؛

1- (4- (4- (2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (2- (ثاني ميثيل امينو) ايثوكسي) فينيل) يوريا؛

1- (4- (4- (3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)-1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (2- (ثاني ميثيل امينو) ايثوكسي) فينيل) يوريا؛

9- (6- (4- (2- (ثاني ميثيل امينو) ايثوكسي)- فينيل) يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[0077] يشتمل الاختراع ايضاً على تركيبات صيدلانية تتضمن كمية فعالة من مركب (Ia) أو (IIa) وحامل مقبول صيدلانياً.

[0078] في أحد النماذج، يتم تقديم طرق لتخليق مركب الصيغة (Ia) أو الصيغة (IIa) تتضمن:

أ) تفاعل مركب الصيغة (R20)t-het-H حيث het، R20، و t هم كما تم تعريفهم للصيغ (Ia) و(IIa) مع مركب الصيغة (IV) أو الصيغة (XII):

(IV)

(XII)

حيث Z1، Z2 بصورة مستقلة عبارة عن هالوجين، R2، R3، R8 هم كما تم تعريفهم للصيغ (Ia)، (IIa)، وبالتالي تقديم مركب له الصيغة (XIII) أو الصيغة (XIV):

(XIII)

(XIV)

و إما:

ب) تفاعل مركب الصيغة (XIII) أو مركب الصيغة (XIV)، مع حمض بورونيك له التركيب ِAr(OH)2- (R1)m، مع استر بيناكول بورونيك له التركيب (R1)m-Ar(OC(CH3)-2)2 أو مع أستر بيناكول بورونيك له التركيب (O-C1-C6الكيل)2.

حيث كل R1، m، r كما عرف للصيغ (Ia) و (IIa)؛

وبالتالي تقديم مركب الصيغة(XV) أو الصيغة (XVI):

(XV)

(XVI)

أو:

(ج) تفاعل مركب الصيغة (XIII) أو الصيغة (IIV) مع أمين الصيغة Ar-NH2- (R1) m، وبالتالي تقديم مركب الصيغة(XVII) أو الصيغة (XVIII):

(XVII)

[0079] (XVIII)

أو أملاحه المقبولة صيدلانياً.

[0080] يقدم الاختراع أيضاً طرق لتحضير المركبات الموصوفة هنا.

في أحد النماذج، يتم تقديم طرق لتخليق مركب الصيغة VIII))، الصيغة IX))، الصيغة (X)، أو الصيغة (XI) تتضمن:

(أ) تفاعل مركب الصيغة (III):

[pic]

(III)

حيث n، o، p، q، R20، R21 هم كما تم تعريفهم سابقاً للصيغة (I) أو الصيغة (II)، مع مركب الصيغة (IV) أو الصيغة (V):

[pic]

(IV)

[pic]

(V)

حيث Z1، Z2 بصورة مستقلة عبارة عن هالوجين، R2، R3 هم كما تم تعريفهم سابقاً للصيغة(I) أو الصيغة (II)؛

وبالتالي تقديم مركب الصيغة (VI) او الصيغة (VII):

[pic]

(VI)

[pic]

(VII)

وإما:

ب) تفاعل مركب الصيغة (VI) او الصيغة (VII) مع حمض بورونيك له التركيب (R1)m-Ar(OH)2، مع أستر بيناكول بورونيك له التركيب (R1)m-Ar(OC(CH3)-2)2 أو مع أستر بيناكول بورونيك له التركيب(OH)2 (R1)-mAr O)-C1-C6الكيل 2(؛

حيث كل R1، m، Ar كما تم تعريفهم سابقاً للصيغة(I) أو الصيغة (II)؛

وبالتالي تقديم مركب الصيغة (VIII) أو الصيغة (IX):

[pic]

(VIII)

[pic]

(IX)

أو:

(ج) تفاعل مركب الصيغة (VI) او الصيغة(VII) مع أمين الصيغة: (R1)m-Ar-NH2،

وبالتالي تقديم مركب الصيغة (X) أو الصيغة(XI):

[pic]

(X)

[pic]

[0081]

[0082] (XI)

أو املاحه المقبولة صيدلانياً.

[8300] يشتمل الاختراع أيضاً علي تركيبات صيدلانية تتضمن كمية فعالة من مركب بيرازولو بيريميدين أو ثينيوبيريميدين وحامل مقبول صيدلانياً. يشتمل الاختراع علي مركب بيرازولو بيريميدين أو ثينيوبيريميدين عند التقديم علي هيئة عقار اولي مقبول صيدلانياً، ملح تمت هيدرته علي سبيل المثال ملح مقبول صيدلانياً او مخاليط منه

[8400] تشتمل أملاح مقبولة صيدلانياً ثقيلة ولكنها غير قاصرة علي علي سبيل المثال أملاح قابلة للذوبان في الماء وغير قابلة للذوبان في الماء، علي سيبل المثال أستيات، (4، 4- امينوستلبين - 2، 2- ثاني سلفونات، أمسونات، بنزين سلفونات، بنزوات، بيكربونات، ثنائي كبريتات، ثنائي طرطرات، بورات، بروميد، بيوتيرات، إديتات كالسيوم، كامسيلات، كربونات، كلوريد |، سترات، كالفيولاريات، ثاني كلوريد، إديتات، إريسلات، إيستولات، إيسيلات، فيومارات، جلوسبتات، جلوكونات، جلوتامات، جليكوليل، اراسانيلات، سداسي فلورو فوسفات، هكسيل ريسورسينات، هيدرابامين، هيدروبروميد، هيدروكلوريد، هيدروكسي نفثوات، يوديد، ايزوثيونات، لاكتات، لاكتو بيونات، لورات، مالات، ماليات، مانديلات، ميسيلات، ميثيل بروميد، ميثيل نيترات، ميثيل كبريتات، ميوكات، نابسيلات، نترات، ملح أمو نيوم N – ميثيل جلوكامين، 3- هيدروكسي -2- نفثوات، أوليات، أوكسالات، بالميتات، باموات (1، 1– ميثين –ثنائي -2- هيدروكسي -3- نفثوات، إيمبونات، بانتوثينات، فوسفات/ ثناني فوسفات، بيكرات، بولي جالاكتورونات، بروبيونات، أ- طولوينسلفونات، سلسيلات، ستيارات، تحت استيات، سكسينات، كبريتات، سلفو سلكيولات، سيورامات، تانات، طرطرات، تيوكلات، توسيلات، ثلاثي إيثيوديد، و أملاح فاليرات.

[8500] الكمية الفعالة عند استخدامها اتحاداً لمركب بيرازولو بيريميدين أو ثينيوبيريميدين لهذا الاختراع هي الكمية الفعالة لعلاج أو منع مرض مرتبط بـmTOR.

[8600] تستخدم الاختصارت التالية هنا ويكون لها التعريفات المشار اليها ACN عبارة عن أسيتونيتريل، ACOH عبارة عن حمض استيك، ATP عبارة عن ثلاثي فوسفات ادينوسين. CeliteTm عبارة عن تراب دياتومي محمص التدفق، CeliteTm هي العلامة التجارية المسجلة World Mineral strict، CHAPS عبارة عن حمض 3- [(3- كولاميدوبروبيل) ثاني ميثيل أمونيو] بروبان سلفونيك DEAD عبارة عن أزوثاتي كربوكسيلات ثاني إيثيل، DIAD عبارة عن ثاني إيزوبوبيل أزوثاني كربوكسيلات، DMAP عبارة N، N – ثاني ميثل فورماميد، DMSO عبارة عن ثاني ميثل سلفوكسيد، DPBS عبارة صياغة محلول ملحي مشبع منظم للفوسفات لـ Dulbecco، EDTA عبارة عن حمض إيثلين أمين رباعي أسيتيك، ESI: عبارة عن تأين رش كهربي، EtOAc: عبارة عن اسيتات إيثيل، EtOH: عبارة عن ايثانول، HEPES: عبارة عن حمض 4- (2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونيل، GMF: عبارة عن زجاج، قاعدة هونج عبارة عن ثاني إيزوبروبيل إيثيل أمين، HPIC: عبارة عن كروماتوجراف سائل منخفض الضغط، LPS: عبارة عن سكريات عديدة دهنية، MagrolTM: عبارة عن سيليكات ماغنسيوم تمت هيدرتها مغلقة غير متبلرة، MagrolTM هو العلامة التجارية المسجلة لـ Dallas Group Of America Into، MeOH: عبارة عن ميثانول، MS: عبارة عن قياس طيف الكتلة، NEt3: عبارة عن ثلاثي إيثيل امين، NMR: عبارة رنين مغناطيسي نووي، PBS: عبارة عن محلول ملحي منظم للفوسفات (7.4 pH)،: RPMI 1640عبارة محلول منظم (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA)، SDS: عبارة عن كبريتات دوديسيل (ملح صوديوم)، SRB: عبارة عن سلفورودامين B، TCA: عبارة عن حمض ثلاثي كلوروأستيك، TFA: عبارة عن حمض ثلاثي فلورو اسيتيك، THF: عبارة عن رباعي هيدروفيورات، TLC: عبارة عن كروماتوجراف طبقة رقيقة، TRIS: عبارة عن ثلاثي هيدروكسي ميثيل امينو ميثان.

[0087] تستخدم التعريفات التالية ارتباطاً بمركبات البيرازولو بيريميدن وثينو بيريمدين للاختراع الحالي. عموماً يتم تحديد عدد ذرات الكربونات الموجودة في المجموعة المعطاة "Cx-Cy"، حيث x، y هما الحد الادني و الاقصي علي الترتيب، علي سبيل المثال تحتوي المجموعة المشار اليها بـ "C1-C6" علي 1 إلي 6 ذرات كربون.

[0088] يشير المصطلح "اسيل " الى مجموعات الصيغة –C(=O)-X حيث X عبارة عن الكيل مستقيم، ومتفرع أو حلقي، الكينيل مستقيم، متفرع أو حلقي الكينيل مستقيم، متفرع أو حلقي، C6-C14 أريل، – (=O) C - (C1-C8الكيل)، حلقة غير متجانسة اروماتية أو غير أروماتية ذرات 5 إلي 7 أضلاع او C(=O)-H، حيث كل مما سبق باستثناء C (=o)-H يستبدل بواسطة من واحد إلي ثلاث بدائل مختارة بصورة مستقلة من هالوجين، هيدروكسيل، C1-C3 الكوكسي، NH2، CN، (C1-C6) أحادي – الكيل أمينو (C1-C6) ثاني – الكيل امينو يمكن ان يكون عدد ذرات الكربون في مجموعة الاسيل من 1 إلي 12 "C1- C12)"، من 1 إلي 8 (""C1-C6 اسيل) أو من 1 إلي 4 (C1-C4 أسيل "). تشتمل أمثلة مجموعات الاسيل ولكنها غير قاصرة علي أستيل، بنزويل، بروبيونيل، أيزو بيوتيريل، أوكساليل، موروفولينل كربونيل، وما شابه.

[0089] يشير المصطلح " الكوكسي " الى مجموعة لها الصيغة –O – (الكيل) يمكن ان يكون عدد ذرات الكربون في مجموعة الالكوكسي من 1 إلي 12 (C1-C12 " االكوكسي") من 1 إلي 8 (" C1- C8 الكوكسي ")، من 1 إلي 6 ("C1-C6 الكوكسي "). تشتمل أمثلة مجموعات الالكوكسي، بدون القصر علي ميثوكسي، إيثوكسي، n-بروبوكسي، 1- بروبوكسي، n – بيوتوكسي و t - بيوتوكسي.

[0090] يشير المصطلح " الكوكسي كربونيل "إلي مجموعة لها الصيغة C- (O=)- (الكوكسي) يمكن ان يكون عدد ذرات الكربون في مجموعة الالكوكس كربونيل من 1 إلي 12 (C1-C12 " الكوكسي كربونيل")، من 1 إلي 8 (C1- C8""الكوكسي كربونيل ")، من 1 إلي 6 (" C 1-C 6الكوكسي كربونيل") أو منة 1 إلي 4 (" C 1-C 4الكوكسي كربونيل") تشتمل أمثلة مجموعات الالكوكسي كربونيل، بدون القصر علي t- بيوتوكسي كربونيل – (TBOC) و بنزيلوكس كربونيل (Boc).

[0091] يقصد بالمصطلحات " الكيلين"، الكينيلين" و "الكاينيلين" ان تعني نفس المتبيقيات مثلاً الكيل، الكينيل، والالكاينيل، ولكن لها نقطتين للاتصال داخل التركيب الكيميائي. تشتمل أمثلة مجمو عات الالكيلين، ولكنها غير قاصرة علي إيثيلين (-CH2CH2-)، بروبيلين (- CH CH2CH2-) وثاني ميثيل بروبيلين (CH3)CH2-) CH2C). أيضاً تشتمل أمثلة مجموعات الالكينيلين، ولكنها غير قاصرة علي، إيثيلين (CH=CH--)، و بروبابنيلين ((-CH=CH-CH..

[0092] يشير المصطلح الكيل علي سلسلة هيدروكربون قد تكون مستقيمة او متفرعة تحتوي علي العدد المشار إليه من ذرات الكربون. علي سبيل المثال تشير C1-C10 إلي ان المجموعة يمكن أن يكون لها من 1 إلي 10 ذرات الكربون (شاملة) في غياب أي تحديد رقمي " الكيل" عبارة سلسلة مستقيمة او متفرقة لها 1 الي 6 (شاملة) ذرات كربون. عموماً يمكة ان تكون مجموعات الالكيل لها من 1-3 ذرات كرون (C1-C3 الكيل) من 1-5 ذرات كربون(C1-C5 الكيل)، من 1-6 ذرات كربون C 1-C 6) الكيل)، من 1-8 ذرات كربون (C1-C8الكيل) أو من 1-12 ذرة كربون (C1-C12 الكيل). تشتمل امثلة مجموعات الالكيل، بدون القصر علي، ميثيل، إيثيل، بوبيل، بيوتيل، نترات، بيوتيل، أيزوبنتيل، نيوبنتيل |، وايزوهكسيل.

[0093] يشير المصطلح "الكيل كربوكسي" الى مجموعات الصيغة –O- C (=O)- (الكيل) لها العدد المشار اليه من ذرات الكربون، على سبيل المثال C1-C6 الكيل كربوكسي. تشتمل أمثلة مجموعات الالكيل كربوكسي ولكنها غير قاصرة على اسيتوكسي، ايثيل كربوكسي، بروبيل كربوكسي، و ايزوبنيل كربوكسي.

[0094] يشير المصطلح "الكينيل" الى مجموعة الكيل كما عرف سابقاً تحتوي علي عدد محدد من ذرات الكربون، ورابطة مزدوجة كربون – كربون واحدة علي الاقل. علي سبيل المثال يشير C2-C6" الكينيل" إلي مجموعات الكيل لها من 2 الي 6 ذرات كربون، ورابطة مزدوجة واحدة علي الاقل وتشتمل أمثلة مجموعات الالكينيل، بدون القصر علي إيثيلين، بروبيلين، 1- بيوتايلين، 2- بيوتايلين، 1—بنتين، 2- بنتين، أيزوبنيتن، 1- هكسين، 2-هكسين، 3-هكسين، أيزو هكسين، 1-هبتين، 2- هبتين، 3- هبتين، 1- أوكتين، 2-أوكتين، 3- اوكتين، 4- أوكتين، 1- نونين، 2- نونين، 3- نونين، 4- نونين، 1- ديسين، 2- ديسين، 3- ديسين، |4- ديسين، 5- ديسين.

[0095] يشير المصطلح "الكاينيل" علي مجموعة الكيل كما عرف سابقاً تحتوي علي رابطة ثلاثية كربون – كربون واحدة علي الأقل. علي سبيل المثال يشير C2-C10" الكينيل " و C2-C6" الكاينيل "إلي مجموعات الكيل لها من 2 إلي 10، ومن 2 إلي 6 ذرات كربون علي الترتيب، ورابطة ثلاثية واحدة علي الاقل تشتمل أمثلة مجموعات الالكينيل، بدون القصر علي استيلين، بروباين، 1- بيوتاين، 2-بيوتاين، أيزوبيوتاين، سيك بيوتاين، 1- بنتاين، 2- بنتاين، أيزو بنتاين، 1-هكسايسن، 2- هكساين، 3- هكساين، أيزو هكساين، 1- هبتاين، هبتاين، 3- هبتاين، 1- اوكتاين، 2-أوكتاين، 3- اوكتاين، 4- أوكتاين، 1- نوناين، 2-نوناين، 3-نوناين، 4-نوناين، 1- ديكاين، 2-ديكاين، 3-ديكاين، 4-ديكاين أيزو أ

أيزو سبيبييي، 5-ديكاين.

[0096] يشير المصطلح "هالو الكيل" الي مجموعة الكيل كما عرف سابقاً، حيث استبدل 1، 2، 3، 4، 5، 6 من ذرات الهيدروجين لمجموعة الالكيل بصورة مستقلة بواسطة -F، -Cl، -Br or -I.. تشتمل الأمثلة التمثيلية لمجموعات الهالو الكيل ولكنها غير قاصرة على -CH2F، -CCl3، -CF3، -CH2CF3، -CH2Cl، -CH2CH2Br، -CH2CH2I، -CH2CH2CH2F، -CH2CH2CH2Cl، -CH2CH2CH2CH2Br، -CH2CH2CH2CH2-I، -CH2CH2CH2CH2CH2Br، -CH2CH2CH2CH2CH2I، -CH2CH(Br)CH3، -CH2 CH(Cl)CH2CH3، -CH(F)CH2CH3 و -C(CH3)2(CH2Cl).

[0097] يشير "الكيل أمينو" إلي مجموعة لها الصيغة NH- (الكيل) حيث الالكيل هو كما عرف سابقاً. تشتمل الامثلة التمثيلية لمجموعة الامينو الكيل ولكنها قاصرة علي NHCH3، -NHCH2CH3، -NHCH2CH2CH3، -NHCH2CH2CH2CH3، -NHCH(CH3)2، -NHCH2CH(CH3)2، -NHCH(CH3)CH2CH3 و -NH-C(CH3)3.

[0098] يشير "أريل أمينو" إلي مجموعة الصيغة NH- أريل، حيث " الاريل" هو كما عرف لاحقا. في بعض النماذج، مجموعات الاريل أمينو لها من 6 إلي 14 ذرة كربون. تشتمل أمثلة مجموعات الاريل أمينو، لكنها غير قاصرة علي فينيل أمينو (أنيلينو)، نفث -1- أريل – أمينو، نفث -1- أريل – امينو، نفث -2- يل – أمينو وما شابه.

[0099] يشير "ثاني الكيل أمينو" إلي مجموعة لها الصيغة –N (الكيل) (الكيل)، حيث يتم اختيار كل مجموعة الكيل بصورة مستقلة وتكون كما عرف سابقا.ً تشتمل أمثلة مجموعات ثاني الكيل أمينو التمثيلية، ولكنها غير قاصرة علي، -N(CH3)2، -N(CH2CH3)(CH3)، -N(CH2CH3)2، -N(CH2CH2CH3)2، -N(CH2CH2CH2CH3)2، -N(CH(CH3) 2) 2، -N(CH(CH3)2)(CH3)، -N(CH2CH(CH3)2) 2، -NH(CH(CH3)CH2CH3) 2، -N(C(CH3) 3) 2، -N(C(CH3) 3)(CH3)، و -N(CH3)(CH2CH3).

[00100] يشير "أريل" إلي نظام حقلة هيدروكربون له عدد محدد من ذرات الكربون، يحتوي علي حلقة أروماتية واحدة علي الاقل. علي سبيل المثال، يشير "C6-C14" "أريل"علي سبيل المثال نظام من 6 الى 14 ذرة كربون للحلقة. تشتمل امثلة مجموعات الأريل، ولكنها غير قاصرة علي مجموعات فنيل، نفثيل، ثنائي فينيل، أنثريل، رباعي هيدرو نفثيل، فلور ينيل، أندانيل، ثنائي فينيلين، واسينافثينيل. كما استخدم هنا. يقصد بالمصطلح " أريل" أن يشتمل علي أنظمة الحلقة تلك حيث تتصل حلقتين أو أكثر بواسطة رابطة مفردة، علي سبيل المثال ثنائي فينيل.

[00101] يشير "أريل الكيل" إلي مجموعة لها الصيغة (الكيل) أريل، حيث الاريل والالكيل هم كما تم تعريفهم سابقاً. في بعض النماذج مجموعات الاريل الكيل من 7 إلي 20 ذرة كربون تشتمل امثلة مجموعات الاريل الكيل علي بنزيل، 1- فينيل ايثيل، 2- فينيل إيثيل، 3- فينيل بروبيل، 2- فينيل بروبيل، 1-نفثيل ميثيل، 2-نفثيل ميثيل وما شابه.

[00102] يشير "N- الكيل أميدو" إلي مجموعة لها الصيغة NHC(O)-(الكيل) حيث الالكيل هو كما عرف سابقاً يشير المصطلح –N –(C1-C6) الكيل اميدو إلي مجموعة التي لها 1-6 ذرات كربون في جزء الالكيل منها يشتمل الامثلة التمثيلة لمجموعات –N –(C1-C6) الكيل أميدو ولكنها غير قاصرة علي، -NHC(O)CH3، -NHC(O)CH2CH3، -NHC(O)CH2CH2CH3، -NHC(O)CH2CH2CH2CH3، -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3، -NHC(O)CH(CH3)2، -NHC(O)CH2CH(CH3)2، -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3، -NHC(O)-C(CH3)3 و -NHC(O)CH2C(CH3)3.

[00103] يشير "الكيل كربوساميدو" ولكنها لمجموعات –C(O)NH (الكيل) حيث الالكيل كما عرف سابقاً. تشتمل الامثلة التمثيلية لتلك المجموعة ولكنها غير قاصرة علي -C(O)NHCH3، -C(O)NHCH2CH3، -C(O)NHCH2CH2CH3، -C(O)NHCH2CH2CH2CH3، -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3، -C(O)NHCH(CH3)2، -C(O)NHCH2CH(CH3)2، C(O)NHCH(CH3)CH2CH3، -C(O)NH-C(CH3)3 و -C(O)NHCH2C(CH3)3.

[00104] يقصد بالمصطلح "هالو" أو "هالوجين" أن يشير إلي F، Cl، Br، أو I.

[00105] يشير المصطلح "أريل غير متجانس " الي مجموعات اروماتية أحادية وثنائية الحلقة لها 5 إلي 10 ذرات تحتوي علي 1-6 ذرات غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من أكسجين، كبريت، ونيتروجين. تشتمل أمثلة شقوق الاريل غير متجانس الاحادي الحلقة ولكنها غير قاصرة علي أوكسازيتيل، ثيازينيل، ديازينيل، تريازينيل، تترازينيل، إيميازوليل، فيورازانيل، أةكسازوليل، ثيازوليل، ثيوفينيل، بيرازوليل، تريازوليل، بيريميدينيل، N- بيريديل، 2- بيريديل، 3- بيريديل و4-بيريديل. تشتمل أمثلة شقوق الاريل الغير متجانس ثنائي الحلقة ولكنها قاصرة علي بنزايمدازوليل أندوليل، أيزوكينولينيل، انذازوليل، كينولينيل، كينازولينيل، بيورينيل، بنزايزوكسازوليل، بنزوكسازوليل، بنزيثازوليل، بنزوديازوليل، بنزوتريازوليل، ايزواندوليل و اندازوليل.

[00106] يشير المصطلح "ذرة غير متجانسة " كما تستخدم هنا علي ذرة كبريت، نيتروجين، أوكسجين.

[00107] كما استخدم هنا، يقصد بالمصطلح "هيدروكسي الكيل" أو "هيدروكسي الكيل" أن يعيني مجموعة الكيل كما عرف هنا، حيث استبدلت ذرة واحدة ذرتين أو ثلاث ذرات هيدروجين بمجموعة هيدروكسيل (OH) يقصد بالمصطلح " "C1-C6 هيدروكسي الكيل " أن يشير إلي مجموعة لها 1 إلي 6 ذرات كربون تشتمل امثلة مجموعات الهيدروكسي الكيل، علي سبيل المثال علي، -CH2OH، -CH2CH2OH، -CH2CH2CH2OH، - CH2CH(OH)CH2OH، -CH2CH(OH)CH3، -CH(CH3)CH2OH ومماثلات عليا.

[00108] " الحالة" عبارة عن ثديي علي سبيل المثال إنسان، فأر، خنزير غنينا، كلب، قطة، حصان، بقرة، خنزير، أو حيوان من الرئيسيات غير آدمي، علي سبيل المثال قرد، شمبانزي، قرد البابون أو الريص.

[00109] يشير المصطلح " الكيل كربوكسيل " إلي مجموعة الكيل، معرفة سابقاً متصلة بالتركيب الاساسي من خلال ذرة أكسجين من خلال لمجموعة الوظيفية للكربوكسيل (C(O)-O. تشتمل أمثلة C1-C6)الكيل(كربوكسيل علي اسيتوكسي، بروبيونوكسي، بروبيل كربوكسيل، وايزوبينيتل كربوكسيل.

[00110] يشير مصطلح "حلقة كربونية" إلي حلقة هيدروكربون غير أروماتية. بالاضافة إلي ذلك، قد تستبدل أي ذرتين هيدروجين علي نفس ذرة الكربون للحلقة الحلقية الكربونية بذرة أكسجين لتكوين بديل اوكسو (=O)، أو قد تستبدل ذرتي هيدروجين بواسطة مجموعة الكليين ثاني اوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلي 7 أضلاع تحتوي علي ذرتي أكسجين. تشتمل الامثلة التمثيلية لــC3-C8 الحلقات الكربونية، ولكنها غير قاصرة علي، بروبيل حلقي، بيوتيل حلقي، بنتيل حلقي، هكسيل حلقي، هبتيل حلقي، و اوكتيل حلقي.

[00111] "الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة" عبارة عن نظام حلقة هيدروكربون غير اروماتي يحتوي علي حلقتين. بالاضافة الي ذلك، قد تستبدل أي ذرتي هيدروجين على نفس ذرة الكربون لحلقات الحلقة الكربونية ثنائية الحلقة بذرة أكسجين لتكوين بديل اوكسو (=O)، أو قد تستبدل ذرتي هيدروجين بواسطة مجموعة الكليين ثاني اوكسي لذلك تكون مجموعة الالكيلين ثاني أوكسي، عند أخذها معاً مع ذرة الكربون التي تتصل بها، حلقة غير متجانسة ذات 5 إلي 7 أضلاع تحتوي علي ذرتي أكسجين. تشتمل الامثلة التمثيلية لــC6-C10 الحلقات الكربونية، ولكنها غير قاصرة علي، سيس -1- ديكالينيل، ترانس 2- ديكالينيل، سيس -4- فوق هيدرواندانيل، 2، 3 ثاني هيدرو –H 1- اندين-1- يل، 1، 2، 3، 4 – رباعي هيدرو نفثالين -1- يل، وترانس -7- فوق هيدرو اندانيل.

[00112] يشير "(أريل غير متجانس) الكيل " إلي مجموعة الكيل، كما عرف سابقاً حيث استبدل واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين لمجموعة الالكيل بواسطة مجموعة اريل غير متجانس كما عرف سابقا. تشتمل أمثلة شقوق (C1-C9 أريل غير متجانس) الكيل علي 2- بيريديل ميثيل، 2- ثيوفينيل إيثيل، 3- بيريديل بروبيل، 2- كينولينيل ميثيل، 2- اندوليل ميثيل، وما شابه يمكن أن تكون مجموعة (اريل غير متجانس) الكيل غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات التالية هلاوجين، H2N هيدروكسيل C1-C6) الكيل(أمينو ن ثاني C1-C6) الكيل(أمينو، C1-C6) الكيل(C (O) N (C1-C3)، C1-C6) الكيل(كربوساميدو، Hc(o)NH-، o)-)H2N، C1-C6) الكيل(Nc-، هيدروكسيل، C1-C6) الكوكسي(، C1-C6) الكيل(، HO2C، C1-C6) الكوكس(كربونيل، C1-C6) الكيل(C (o)-، C6 -C14 –اريل، C1-C9 أريل غير متجانس، C1-C8 االكيل حلقي، C1-C6) هالوالكيل(، C1-C6 أمينوالكيل، C1-C6)الكيل) كربوكسيل، C1-C6) كربوكس أميدوالكيل – أو O2N.

[00113] يشير حلقة غير متجانسة أو سيكليل غير متجانس إلي مجموعات احادية الحلقة، ثنائية الحلقة مدمجة او ثنائية الحلقة مقنطرة، تحتوي علي ذرة غير متجانسة واحدة علي الاقل مختارة من اكسجين و كبريت ونتروجين. قد تكون الحلقة الغير متجانسة مشبعة أو مشبعة جزئياً تشتمل أمثلة مجموعات C1-C9 سكليل غير متجانس ولكنها غير قاصرة علي ازيريرين، أوكسيران، أوكسيدين ن نترات، بيرولين، بيروليدين، ثاني هيدرو فيورات، رباعي هيدرو فيورانيل، ثاني هيدروثيوفين، رباعي هيدروثيوفين، رباعي هييدرو فيورانيل، ثاني هيدروثيوفين، رباعي هيدروثيوفين، ثاني ثيولات، بديرين، 1، 2، 3، 6 رباعي هيدرو بيريدين -1- يل ن رباعي هيدروبيريدين -1- يل رباعي رباعي هيدروبيرات، بيران، ثيان، ثيين، بيبرازين، اوكسازين، -2-يل، ديازا ثنائي سكلو [2، 2، 1] هبتان، 2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 7- اوكسا-2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] أوكتان 2، 7- ثاني أوكسا –O - أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] أوكتان، 3، 6 – ثاني اوكسي – 6 -ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] هبتان، 3 أوكسا – 8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان -8- يل، 5، 7 – ثاني أوكسي -2- أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان، 6، 8 – ثاني أوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان 6- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] هبتان، 8- أوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان-3- يل، 8- اوكسي ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1]اوكتان -3-يل ن2- ميثيل، -2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5- يل، [1، 3، 3] ثلاثي ميثيل -6- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكسي -6- يل، 3- هيدروكسي -8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1]اوكتان – 8- يلي، 7- ميثيل -3- أوكسي -7، 9- ديازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان -3- يل، 3 – أوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان -9- يل، 9-اوكسي-3- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان 9- يل، 4- ميثيل -3، 4 – ثاني هيدرو – 2H – 1، 4 بنزوكسازين -7- يل، ثيازين، ثاني ثيان وثاني أوكسان حلقات الحلقة الغير متجانسة او أنظمة الحلقة المتوقعة لها 3 أضلاع بحد أدني لذلك. علي سبيل المثال، تشتمل شقوق C1 سيكليل غير متجانس وكنها غير قاصر علي أوكسازيرانيل، ثاني ازيريدنيل، وثاني أزيرينيل. تشتمل شقوق C2 سيكليل غير متجانس ولكنها قاصرة علي ازيكانيل، رباعي هيدرو كينولينيل، وفوق هيدرو ايزو كينولينيل.

[00114] يشير مجموعة ثنائي سيكليل غير متجانس مقنطرة تحتوي علي ذرة اكسجين واحدة علي الاقل، ذرة نتروجين واحدة علي الاقل وذرات غير متجانسة إضافية اختيارياً مختارة من اكسجين ن كبريت ونتروجين والمتصلة بمجموعة ثينو بيريمدينيل او بيرازولوبيريميدينيل من خلال واحدة من ذرات النتروجين الي مجموعات ثنائية الحلقة مقنطرة ذات 5 إلي 10 أضلاع تحتوي علي ذرة نتروجين واحدة علي الاقل، ذرة أكسجين واحدة، ذرة غير متجانسة إضافية اختيارياً مختارة من أكسجين، كبريت ونتروجين قد تكون مجموعة ثنائي سيكليل غير متجانس مقنطرة تحتوي من ذرة أكسجين واحدة علي الاقل، ذرة نتروجين واحدة علي الاقل واختيارياً ذرات غير متجانسة إضافية مختارة من أكسجين، كبريت ونتروجين ن وتتصل بمجموعة ثينو بيريمدنيل أو بيرازولوبيريمدنيل من خلال احدي ذرات النتروجين، مشبعة أو مشبعة جزئياً يشتمل ثنائي السيكليل الغير متجانس المقنطر التمثيلي المحتوي علي ذرة اكسجين واحدة علي الاقل، ذرة نتروجين واحدة علي الاقل والمتصل عن طريق احدي ذرات النتروجين ولكنه غيرقاصر علي 2- اوكسا -5- أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان، 7- أوكسا -2، 5- ديازا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان، 2، 7- ثاني اوكسا – 5- أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان ن 3- اوكسا 6- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] هبتان، 6- اوكسا -3- أزا ثنائي سيكلو[3، 1، 1] هبتان، 6- اوكسا -3، 8 - ديازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان، 3، 6- ثاني اوكسي -8 أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان ن3- اوكسا -8- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان -8- يل، 6، 8 ثاني اوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان، 6، 8 ثاني اوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 8- اوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان-3 اوكسي 7، ديازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان، 7- ميثيل -3- اوكسي – 7، 9 ديازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان -9- يل، 9-اوكسي -3، ديازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان -3- يل، 9- اوكسي -3، 7- ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -3- يل،، 9- اوكسي -3، 7- ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -3- يل، 3-اوكسي 9- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9-يل و 3، 7- ثاني اوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9-يل حلقات الحلقة لها 3 أضلاع بحد أدني لذلك علي سبيل المثال، تشتمل شقوق C5 ثنائي سيكليل غير متجانس ولكنها غير قاصرة علي 2-أوكسي –5 - أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] هبتان -–5 – يل و 6، 8 ثاني أوكسي -3-أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان -3- يل. تشتمل شقوق C6 ثنائي سيكليل غير متجانس ولكنها غير قاصرة علي 2- أوكسي –5 - أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان -–5 – يل، 3- اوكسي -8- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان -8- يل، 8- أوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان -3- يل، 9- أوكسي -3، 7 ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -3- يل، 7- ميثيل -3- أوكسي -7، 9 ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9-يل، 3- اوكسي-3- أوكسي -7، 9 ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -7- يل، -3- أوكسي -7، 9 ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان، 9 –يل، 3، 7 - ثاني أوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان -9- يل تشتمل شقوق C7 ثنائي سيكليل ولكنها غير قاصرة علي 9- أوكسي - أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] نونان-3-يل و3 أوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9-يل.

[00115] يشير "سيكيل غير متجانس (الكيل) " إلي مجموعة الكيل كما عرف سابقاً حيث استبدلت واحدة أواكثر من ذرات الهيدروجين لمجموعة الالكيل بواسطة مجموعة حلقة غير متجانسة كما عرف سابقاً تشتمل شقوق سيكليل غير متجانسة كما عرف سابقاً تشتمل شقوق سيكليل غير متجانس (C1 –C6 الكيل) علي 1 - بيرازينيل إيثيل، 4- موروفولينيل بوربيل، 6- بيرازينيل هكسيل وما شابه يمكن أن تكون مجموعة السيكليل الغير متجانس (الكيل) غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة واحدة او أكثر من المجموعات التالية: هالوجين H2N- (C1 –C6 الكيل) أمينو ثاني (C1 –C6 الكيل) امينو، (C1 –C6 الكيل) N(O)c (C3 –C1 الكيل)، (C1 –C6 الكيل)كربوكسي أميدو، NH HC(O)، ثاني (C1 –C6 الكيل) –(o)CN، NC، هيدروكسيل، (C1 –C6 الكوكس، (C1 –C6 الكيل)HO2C-، (C1 –C6 الكوكس كربويتات -، (C1 –C6 الكيل) –(O)C، حلقة غير متجانسة أحادية الحقلة ذات 4 إلي 7 أضلاع، C6-C14 أريل، C1-C9 أريل غير متجانس أو C3-C8 الكيل حلقي.

[00116] يشير المصطلح "حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة" الي هيدروكربون حلقي غير اروماتي أحادي الحلقة، حيث استبدلت 1-4 ذرات كربون للحلقة بصورة مستقلة بواسطة ذرة N، O، أوS يمكن أن تتصل الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة عن طريق ذرة نتروجين، كبريت، كربون. في بعض النماذج يمكن أن تكون الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة 3-7 ذرات للحلقة (أي حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 3 الي 7 أضلاع) أو 4-7 ذرة للحلقة (أي حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 3 الي 7 أضلاع) تشتمل الامثلة التمثيلية لمجموعات الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة ذات 3 الي 7 أضلاع ولكنها غير قاصرة علي ازيريدين، أوكسيدات، أوكسيدين، ثييرات، بيريدنيل، بيبرازينيل ن مورفولينيل، أوكسازبينل، وبيروليدينيل. تشتمل الامثلة التمثيلة لمجموعات الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة ذات 4 إلي 7 أضلاع ولكنها غير قاصرة علي بيرولين، ثاني هيدروفيورات، رباعي هيدروفيورات ن ثاني هيدروثيوفين، رباعي هيدروثيوفين، ثاني ثيولات 1، 2، 3، 6 رباعي هيدروبيريدين -1- يل، رباعي هيدروبيرات –بيران – ثيان -، ثييين، بيرازين، أوكسازين، 5، 6 ثاني هيدرو 4H- -1، 3 أوكسازين -2- يل، بيربينيل، بيرازينيل، مورفولينيل، أوكسازينيل، وبيروليدينيل.

[00117] يشير "حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 3 إلي 7 أضلاع إلي حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 3 إلي 7 أَضلاع كما وصف سابقاً تحتوي علي ذرة نتروجين واحدة علي الاقل للحلقة. تشتمل الامثلة التمثيلية للحلقات الحلقية الغير متجانسة الاحادية الحلقة ذات 3 الي7 أضلاع المحتوية علي النتروجين ولكنها غير قاصرة علي بيرولين ن بيرويدينيل، بيبرازينيل، أوكسازينيل 1، 2، 3، 6 رباعي هيدروبيريدين -1- يل، 5، 6 ثاني هيدرو -4H -1- اوكسازين -2- يل بيرولينيل، ومورفولينيل.

[00118] يشير "حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة إلي هيدروكربون حلقي غير اروماتي أحادي الحلقة حيث استبدلت 1-4 ذرات كربون الحلقة بواسطة ذرة N، O، أوS يمكن أن تتصل الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة عن طريق ذرة نتروجين، كبريت، كربون في بعض النماذج يمكن أن تكون الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة 3-7 ذرات للحلقة (أي حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 3 الي 7 أضلاع) أو 4-7 ذرة للحلقة (أي حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات 4 الي 7 أضلاع).

[00119] يشير "حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة" إلي هيدروكربون، حيث استبدلت 1-4 ذرات كربون للحلقة بصورة مستقلة بواسطة ذرة N، O، أوS في بعض النماذج يمكن أن تكون الحلقة الغير متجانسة الاحادية الحلقة 6-10 ذرات للحلقة (أي حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 6 الي 10 أضلاع) أو 7-10 ذرة للحلقة (أي حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 7 الي 10 أضلاع). تشتمل الامثلة التمثيلية لمجموعات الحلقة الغير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 6 الي 10 أضلاع ولكنها غير قاصرة علي، 3- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، صفر] هكسان، 5- أزا ثنائي سيكلو [2، 1، 1] هكسان، 6- أوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، صفر] أوكتان هكسان، اندولين، 2، 3- ثاني هيدرو -1H –اندازول. تشتمل الامثلة التمثيلية لشقوق الحلقة الغير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 7 الي 10 أضلاع ولكنها غير قاصرة علي، 7- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان، 7- أوكسي ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان، 6- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، 1] هبتان3- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، 1] هبتان ديازا ثنائي سكلو [2، 2، 1] هبتان، 2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 3، 6- ديازا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان، 3، 6- ديازا ثنائي سيكلو[3، 1، 1] هبيتان، 3، 8 ديازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 6-أوكسي3، 8 ديازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 7-أوكسي2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] أوكتان 2، 7- ثاني أوكسي -5- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] أوكتان، 2 – اوكسي -5- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان-5-يل2 – اوكسي -5- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] اوكتان، 3، 6 ثاني أوكسي -8- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 3 – اوكسي -8- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 8- يل، 5، 7 –ثاني أوكسي-2- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان، 6، 8 ثاني أوكسي-3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان 6 – اوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] هبتان، اوكتان8 – اوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان -3-يل، 8 - اوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، -3- يل، 2- ميثيل، -2، 5 ديازا ثنائي سكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل، 1، 3، 3-ثلاثي ميثيل 6- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكسي -6- يل، 3- هيدروكسي -8- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان -8- يل، -7- ميثيل، - 3 أوكسي-7، 9 -ديازا ثنائي سكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل، 9-أوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] نونان -3-يل، 3- أوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو [3، 3، 1]نونان -9- يل، 3، 7 – ثاني أوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو [3، 3، 1]نونان -9- يل، 4-ميثيل -3، 4-ثاني هيدرو-2H 1، 4 بنزوكسازين -7- يل، رباعي هيدروكينولينيل، و فوق هيدروايزوكينولينيل.

[00120] يشير "حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 7 إلي 10 أضلاع تحتوي علي النتروجين" إلي حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة ذات 7 إلي 10 أضلاع، تم تعريفها سابقاً، تحتوي علي ذرة نتروجين للحلقة الواحدة علي الأقل أمثلة -7- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان ذو7 إلي 10 أضلاع محتوي علي نتروجين، -6- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، 1] هبتان، 3، -6- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، 1] هبتان، -3- أزا ثنائي سيكلو [3، 1، 1] هبتان، 2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] هبتان، 2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] أوكتان، 3، 6- ديازا ثنائي سيكلو[3، 1، 1] هبيتان، 3، 8 ديازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 6-أوكسي3، 8 ديازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان، 7-أوكسي2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] أوكتان 2، 7- ثاني أوكسي -5- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] أوكتان، 2 – اوكسي -5- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان-5-يل، 2 – اوكسي -5- أزا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] أوكتان، 3، 6- ثاني اوكسي -8 أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان 3- اوكسي-8- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان- اوكسي-6- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] هبتان، -8- يل، 5، 7 – ثاني أوكسي -2- أزا ثنائي سيكلو[2، 2، 1] أوكتان، 6، 8 – ثاني أوكسي -3- أزا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان 6- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 1، 1] هبتان، 8- أوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان-3- يل، 8- اوكسي -3-ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1]اوكتان -3-يل، 2- ميثيل، -2، 5 ديازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5- يل، [3، 3، 1] ثلاثي ميثيل -6- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكسي -6- يل، 3- هيدروكسي -8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1]اوكتان – 8- يلي، 7- ميثيل -3- أوكسي -7، 9- ديازا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9- يل، 9-اوكسي-3- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان-3-يل، 3 أوكسي-9- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9- يل 3، 7- ثاني اوكسي -9- أزا ثنائي سيكلو[3، 3، 1] نونان -9-يل، 4 – ثاني هيدرو – 2H – 1، 4 بنزوكسازين -7- يل رباعي هيدرو كينولينيل، وفوق هيدرو ايزو كينولينيل وما شابه.

[00121] يشير فوق فلوروالكيل الي مجموعة الكيل المعرف سابقاً اه اثنين ـو أكثر من ذرات الفلو تشتمل أمثلة مجموعة C1-C6 فوق فلورو الكيل علي CF3، CH2CF3، CF2CF3 و CH(CF3)2.

[00122] يعني المصطلح S(O)2 – سيكليل غير متجانس الكيل كما استخدم هنا مجموعة سيكليل غير متجانس (الكيل) المعرفة سابقاً، حيث استبدلت واحدة أو كثر من ذرات الهيدروجين لمجموعة الالكيل بواسطة شق ثنائي S(O)2- سيكليل غير متجانس الكيل علي بيبريدين -1- يل ميثيل سلفونيل، 2- (4- ميثيل بيبرازين -1- يل) إيثيل سلفونيل، 3- مورفولينوبرنيل سلفونيل، 6- (بيبرازين -1- يل) هكسيل سلفونيل وما شابه.

[00123] يعني المصطلح " مستبدل اختيارياً ما لم يحدد غير ذلك كما استخدم هنا أن ذرة هيدروجين واحجة علي الاقل للمجموعة المستبدلة اختيارياً قد استبدلت بواسطة البدائل المشار اليها. في حالة عدم ذكر أي من تلك البدائل، يقصد بالبدائل أن تستبدل علي هالوجين، NH2، الكيل امينو، ثاني الكيل أمينو، N- (C1-C3) الكيل C (O) (C1-C6 الكيل)، NHC(O)(C1-C6 االكيل)، NHC(O)، C(O)NH2، NHC(O) (C1-C6 الكيل)، C (O) N (C1-C6 الكيل) (C1-C6 الكيل)، CN هيدروكسيل، (C1-C6 الكوكسي، (C1-C6 الكيل)، C(o)oH -، (C1-C6 الكوكس كربونيل، C1-C8 أسيل، C6-C14 أأريل غير متجانس أو C3-C8 حلقة كربونية.

[00124] تظهر مركبات البيرازولوبيريمدين والثينوبيريمدين للاختراع الحالي نشاط تثبيطي mTOR ولذلك يمكن استخدامها لتثبيط نمو الخلية الغير طبيعية والذي يلعب "TOR m دوراً فيه وهكذا تعتبر مركبات البيرازولوبيريمدين والثينيوبيريمدين فعالة في معالجة الاضطرابات التي يرتبط بها نمو الخلية الغير طبيعي لـ"TOR m، علي سبيل المثال معاودة التضييق، تصلب الشرايين، اضطرابات العظام، التهاب مفصلي، اعتلال شبكي سكري، الصدفية، تضخم البروستاتا الحميدة، التصلب الشرياني، الالتهاب، تكون الأوعية الجديدة، اضطرابات مناعية، التهاب البنكرياس، مرض كلوي، السرطان، الخ. تحديداً يكون لمركبات البيرازولوبيريمدين و الثيينو بيريمدين للاختراع الحالي تأثيرات تثبيط نمو خلية سرطانية ممتازة وتكون فعالة في علاج السرطانات، بشكل مقفل كل أنواع السرطانات الصلبة والأورام اللميفية الخبيثة وبشكل خاص اللوكيميا، سرطان الجلد، سرطان المثانة، سرطان الثدي، سرطان الرحم، سرطان المبيض، سرطان البروستاتا، سرطان الرئة، سرطان القولون، سرطان البنكرياس، سرطان الكلية، سرطان المعدة، ورم المخ، الخ.

[00125] مثلما يكون لبعض مركبات الاختراع الحالي ذرة كربون غير متماثلة، فإن الاختراع الحالي يشتمل علي راسيمات بالاضافة إلي أشكال أنانشيومرية فردية للمركبات كما وصف هنا وفي عناصر الحماية. يمكن فصل مخاليط الايسومرات لمركبات الأمثلة أو المواد المكونة الكيرالية إلي أيسومرات فردية وفقا لطرق معروفة جيدا في حد ذاتها، علي سبيل المثال التبلور الجزئي، المعالجة الكروماتوجرافية للامتصاص أو عمليات فصل مناسبة أخري. يمكن فصل الراسيمات الناتجة إلي انتيبوراتها بالاسلوب المعتاد بعد إدخال مجموعات تكوين الملح المناسبة، علي سبيل المثال بتكوين خليط من الأملاح الدياستريومرية مع عوامل تكوين أملاح نشطة ضوئيا، فصل الخليط إلي أملاح دياستريومرية وتحويل الاملاح المفصولة إلي مركبات حرة. قد يتم فصل الأشكال الايسومرية أيضا عن طريق التجزئة من خلال أعمدة كروماتوجراف سائل عالي الضغط كيرالي وفقا للطرق الموصوفة هنا. حيثما قد تظهر مراكز كيرالية متعددة أو ايسومرات هندسية متعددة أو توتومرات متعددة أو اتحادات من أثنين أو أكثر من تلك السمات في مركبات الاختراع الحالي، فإن الاختراع يشتمل علي كل إتحاد بالإضافة إلي مخالطه. تكون كل الأشكال الكيرالية، الدياستريومرية، الراسيمية وكل الاشكال الايسومرية الهندسية من التركيب مقصورة، ما لم تشير الكيمياء الفراغية المحددة أو الشكل الايسوميري بشكل خاص.

[00126] يمكن أن تظهر بعض مركبات الاختراع الحالي في أشكال غير مذابة بالاضافة إلي أشكال مذابة مشتملة علي أشكال تمت هيدرتها علي سبيل المثال أحادي هيدرات، ثاني هيدرات، ثلاثي هيدرات، نصف هيدرات، رباعي هيدرات، وما شابه. قد تكون المنتجات مذابات حقيقية، بينما في حالات أخري، قد تحتفظ المنتجات فحسب بالمذيب الاضافي أو تكون خليط من مذاب بالاضافة إلي بعض المذيبات الاضافية. يجب التوقع بواسطة هؤلاء الماهرين في المجال أن الاشكال المذابة تكون مكافئة للاشكال الغير مذابة و يقصد أن تكون متضمنة داخل الاختراع الحالي.

التناول العلاجي

[00127] عند التناول للحيوان، يمكن تناول مركبات بيرازولو بيريميدين و ثينيو بيريميدين أو الأملاح المقبولة صيدلانيا لمركبات البيرازولو بيريميدن و الثيينو بيريميدين بفردها أو كمكون لتركيب يتضمن حامل أو ناقل مقبول فسيولوجياً. يمكن تحضير تركيب الاختراع باستخدام طريقة تتضمن خلط مركب البيرازولو بيريميدن و الثينيو بيريميدين وحامل، سواغ، أو مخفف مقبول فسيولوجيا. يمكن تحقيق الخلط باستخدام طرق معروفة جيدا لخلط مركب البيرازولو بيريميدين والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين وحامل، سواغ أو مخفف مقبول فسيولوجيا.

[00128] يمكن تناول التركيبات الحالية التي تتضمن مركبات البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو أملاح مقبولة صيدلانيا لمركبات البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين للاختراع عن طريق الفم. يمكن أيضا تناول مركبات البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو أملاح مقبولة صيدلانيا لمركبات البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين للاختراع الحالي بواسطة أي طريقة تقليدية أخري، علي سبيل المثال عن طريق التنقيط في الوريد أو الحقن الكتلي، عن طريق الامتصاص خلال البطانة الطلائية أو المخاطية للجلد (علي سبيل المثال عن طريق الفم، شرجيا، مهبليا، و عن طريق الطبقة المخاطية للأمعاء، الخ) ويمكن تناولهم معا مع عامل علاجي آخر. يمكن أن يكون التناول جسدي شامل أو موضعي. يمكن استخدام أنظمة نقل معروفة مختلفة، مشتملة علي الكبسلة في ليبوسومات، جزيئات دقيقة، كبسولات دقيقة، وكبسولات.

[00129] تشتمل طرق التناول، ولكنها غير قاصرة علي داخل الجلد، تحت الجلد، داخل الأنف، فوق الأم الجافية، عن طريق الفم، تحت اللسان، داخل المخ، داخل المهبل، عبر الجلد، شرجيا، عن طريق الاستنشاق، أو موضوعيا، تحديدا للأذن، الأنف، العيون أو الجلد. في بعض الحالات، ينتج عن التناول انبعاث مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين إلي تيار الدم. تترك طريقة التناول لحكمة الطبيب.

[00130] في أحد النماذج، يتم تناول مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين عن طريق الفم.

[00131] في نموذج آخر، يتم تناول مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين داخل الوريد

[00132] في نموذج آخر، قد يكون من المرغوب فيه تناول مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا للمركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين موضوعيا. يمكن تحقيق ذلك، علي سبيل المثال عن طريق التنقيط الموضوعي أثناء العملية الجراحية، الاستخدام الموضوعي علي سبيل المثال اتحادا مع ضمادات للجروح بعد الجراحة، عن طريق الحقن، عن طريق قسطرة عن طريق قمع أو استسقاء أو عن طريق مغروز، يكون المغروز المذكور مادة مسامية، غير مسامية، أو جيلاتينية مشتملة علي أغشية، علي سبيل المثال أغشية سيلاستية، أو الياف.

[00133] في بعض النماذج، يمكن أن يكون من المرغوب إدخال مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين في الجهاز العصبي المركزي، الجهاز الدوري أو قناة المعدة و الامعاء بواسطة أي طريقة مناسبة، مشتملة علي حقن داخل البطين، داخل الغمد، بالقرب من القناة الشوكي، حقن فوق الام الجافية، حقنة شرجية، وعن طريق الحقن بجوار العصب الطرفي. يمكن أن تسهل القسطرة داخل البطين، علي سبيل المثال، الحقن داخل البطين المتصل بالمستودع، علي سبيل المثال مستودع Ommaya.

[00134] يمكن استخدام التناول الرئوي أيضاً، باستخدام جهاز استنشاق أو مذرة و الصياغة مع عامل تكوين ايروسول، أو عن طريق التشبع في فلورو كربون أو مادة خافضة للتوتر السطحي رئوية مخلقة. في بعض النماذج، يمكن صياغة مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا لمركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين علي هيئة قمع، مع مواد رابطة و سواغات تجارية علي سبيل المثال ثلاثي جليسريدات

[00135] في نموذج آخر، يمكن نقل مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا لمركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين في ناقل، تحديداً ليبوسوم (أنظر Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer pp. 317-327 and pp. 353-365 (1989)).

[00136] في نموذج آخر أيضا، يمكن نقل مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا لمركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين في نظام انبعاث محكم أو نظام انبعاث مستمر (أنظر، علي سبيل المثال Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). يمكن استخدام أنظمة الانبعاث المحكم أو المستمر الأخرى التي تم شرحها في المراجعة بواسطة Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). في أحد النماذج، يمكن استخدام مضخة (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). في نموذج آخر، يمكن استخدام مواد بوليمرية (انظر Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25: 351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)).

[00137] في نموذج آخر أيضا، يمكن وضع نظام الانبعاث المحكم أو المستمر بالقرب من هدف مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين، علي سبيل المثال أعضاء التكاثر التي تحتاج لجزء من الجرعة الشاملة.

[00138] يمكن أن تتضمن التركيبات الحالية كمية مناسبة من سواغ مقبول صيدلانيا.

[00139] يمكن أن تكون السواغات المقبولة فسيولوجيا تلك عبارة عن سوائل، علي سبيل المثال ماء و زيوت، مشتملة علي الزيت البترولي والتي من منشأ حيواني، نبات، أو مخلقة، علي سبيل المثال زيت الفول السوداني، زيت فول الصويا، زيت معدني، زيت السمسم، وما شابه يمكن أن تكون السواغات المقبولة فسيولوجيا محلول ملحي، الصمغ العربي، الجيلاتين، عجينة النشا، تلك، كيراتين، سيليكا غروية، يوريا وما شابه. بالإضافة إلي ذلك، يمكن استخدام عوامل مساعدة، مثبتة، مزيدة للزوجة، زالقة، وملونة. في أحد النماذج، السواغات المقبولة فسيولوجيا تكون معقمة عند التناول للحيوان يجب أن يكون السواغ المقبول فسيولوجيا ثابت تحت ظروف التصنيع والتخزين ويجب حفظه. ضد تأثير التلوث نتيجة الكائنات الدقيقة. إن الماء هو السواغ المفيد تحديدا عند تناول مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين داخل الوريد. يمكن أيضا استخدام محاليل ملحية ودكستروز مائي ومحاليل جليسرول علي هيئة سواغات سائلة، تحديدا للمحاليل القابلة للحقن. تشتمل السواغات المقبولة فسيولوجيا المناسبة ايضا علي نشاه جلوكوز، لاكتوز سكروز، جيلاتين، ذرة، أرز، دقيق، طباشير، جل سيليكا، ستيارات صوديوم، أحادي ستيارات جليسرول، تلك، كلوريد صوديوم، لبن مقشر جاف، جليسرول، بروبيلين، جليكول، ماء، إيثانول وما شابه. يمكن أن تحتوي التركيبات الحالية، عند الحاجة أيضا علي كميات ثانوية من عوامل الترطيب أو الاستحلاب، أو عوامل تنظيم PH.

[00140] قد تستخدم حاملات سائلة في تحضير محاليل، معلقات، مستحلبات، أشربة و إكسيرات. يمكن إذابة مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين لهذا الاختراع أو تعليقه في حامل سائل مقبول صيدلانيا علي سبيل المثال ماء، مذيب عضوي، خليط من كلاهما، أو زيوت أو دهون مقبولة صيدلانيا. يمكن أن يحتوي الحامل السائل علي مواد إضافية صيدلانية مناسبة أخري مشتملة علي مثبتات، مستحلبات، محاليل منظمة، مواد حافظة، محليات، عوامل منكهة، عوامل تعليق، عوامل زيادة اللزوجة، ملونات، منظمات اللزوجة، مثبتات، أو منظمات الاسموزية. تشتمل الامثلة المناسبة للحاملات السائلة للتناول الفمي والغير معوي علي ماء (تحديدا يحتوي علي مواد إضافية كما سبق، علي سبيل المثال مشتقات سيليلوز، مشتملة علي كحولات أحادية الهيدروكسيل و كحولات عديدة الهيدروكسيل، مثلا جليكولان) و مشتقاتها، وزيوت (علي سبيل المثال زيت جوز الهند المجزأ و زيت الاراكيس). للتناول عن طريق غير معوي يمكن أن يكون الحامل استر زيت علي سبيل المثال أوليات إيثيل و ميريستات أيزوبروبيل. تستخدم حاملات سائلة معقمة في تركيبات الشكل السائل المعقم للتناول الغير معوي يمكن أن يكون الحامل السائل للتركيبات المضغوطة عبارة عن هيدرو كربون مهلجن أو مادة دافعة مقبولة صيدلانيا أخري.

[00141] يمكن أن تأخذ التركيبات الحالية شكل محاليل، معلقات، مستحلب، أقراص، حبوب، كريات، كبسولات، كبسولات تحتوي علي سوائل، مساحيق، صياغات الانبعاث المستمر، أقماع، مستحلبات، ايروسولات، رش، معلقات، أو أي شكل مناسب آخر للاستخدام. في أحد النماذج، يكون التركيب في شكل كبسولة. يتم وصف أمثلة أخري لسواغات مقبولة فسيولوجيا مناسبة في Remington's Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995)

[00142] في أحد النماذج، يتم صياغة مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا لمركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين وفقا لطرق تقليدية علي هيئة تركيب ملائم للتناول الفموي للآدميين. يمكن أن تكون التركيبات للنقل الفموي في شكل أقراص، أقراص استحلاب، أشكال عبر تجويف الفم، أقراص طبية، معلقات أو محاليل مائية أو زيتية، حبيبات، مساحيق، مستحلبات، كبسولات، أشربة، أو إكسيرات علي سبيل المثال. يمكن أن تحتوي التركيبات التي يتم تناولها عن طريق الفم عن طريق واحد أو أكثر من العوامل، علي سبيل المثال عوامل تحلية علي سبيل المثال فركتوز اسبرتام أو سكارين، عوامل منكهة علي سبيل المثال النعناع، زيت الغلطيرة المسطحة، أو الكرز، عوامل ملونة، و عوامل حافظة، لتقديم مستحضر مستساغ صيدلانيا في المساحيق، يمكن أن يكون الحامل عبارة عن مادة صلبة مقسمة علي نحو دقيق، في خليط مع المركب المقسم علي نحو دقيق من البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين. في الأقراص، يتم خلط مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا لمركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين مع حامل له خواص الكبس الضرورية في نسب مناسبة و تم كبسه في الشكل والحجم المرغوب. يمكن أن تحتوي المساحيق و الأقراص علي حوالي 99 % علي الأكثر من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو ملح مقبول صيدلانيا من مركب البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين

[00143] قد تحتوي الكبسولات علي مخاليط من مركبات البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين أو أملاح مقبولة صيدلانيا من مركبات البيرازولو بيريميدن والثيينو بيريميدين مع مواد مالئة خاملة و / أو مخففات علي سبيل المثال نشا مقبول صيدلانيا (علي سبيل المثال نشا الذرة، البطاطس، التابيوكا)، سكريات، عوامل تحلية صناعية، سيليلوزات مسحوقة (علي سبيل المثال سيليلوزات بلورية و دقيقة التبلور)، مساحيق، جيلاتينات، صمغ، الخ.

[00144] يمكن تحضير صياغات القرص بواسطة طرق كبس، تحبب رطب، أو تحبب جاف تقليدية و تستخدم مخففات، عوامل ربط، زالقات، مواد مفككة، عوامل تعديل السطح (مشتملة علي مواد خافضة للتوتر السطحي)، عوامل تعليق أو تثبيت (مشتملة ولكنها غير قاصرة، علي، ستيارات ماغنسيوم، حمض ستياريك، كبريتات لوريل صوديوم، تلك، سكريات، لاكتوز، دكسترين، نشا، جيلاتين، سليلوز، سليلوز ميثيل، سليلوز دقيق التبلر، كربوكسي ميثيل سليلوز الصوديوم، كربوكسي ميثيل سليلوز الكالسيوم، بولي فينيل بيروليدون، حمض الجيننيك، الصمغ العربي، صمغ الزانثان، سترات صوديوم، سيليكات مركبة، كربونات كالسيوم، جليسين، سكروز، سوربيتول، فوسفات ثاني كالسيوم، كبريتات كالسيوم، لاكتوز، كاولين، مانيتول، كلوريد صوديوم، شمع منخفض درجة الانصهار، وراتنجات تبادل أيون مقبولة صيدلانياً. تشتمل عوامل تعديل السطح على عوامل تعديل السطح الغير أنيونية و الأنيوينة. تشتمل الأمثلة التمثيلية لعوامل تعديل السطح، و لكنها غير قاصرة على، بولوكسامير 188، كلوريد بنزالكونيوم، ستيارات كالسيوم، كحول سيتوستياريلي، سيتوماكروجول شمع الاستحلاب، استرات سوربيتان، ثاني أكسيد السليكون الغروى، فوسفاتا، دوديسيل كبريتات صوديوم، سيليكات الومنيوم ماغنسيوم، و ثلاثي إيثانول أمين.

[00145] علاوة على ذلك، عندما يكون في شكل قرص أو حبة، يمكن كسوة التركيبات لتأخير التفكك و الامتصاص في قناة المعدة و الأمعاء، و بالتالي تقديم تأثير مستمر خلال فترة زمنية ممتدة. إن الأغشية المنفذة اختيارياً التي تحيط بالمركب الناقل النشط اسموزياً أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب تكون مناسبة أيضاً للتركيبات التي يتم تناولها عبر الفم. في هذه الطرق الأخيرة، يمكن امتصاص السائل من البيئة المحيطة بالكبسولة بواسطة المركب الناقل، الذي ينتفخ لإزاحة العامل أو تركيب العامل خلال الفتحة. يمكن أن تقدم طرق النقل هذه مخطط نقل من الدرجة صفر بشكل أساسي بالمقارنة للمخططات الملحقة لصياغات الانبعاث الفوري.

يمكن أيضاً استخدام مادة تأخير للزمن على سبيل المثال أحادي ستيارات جليسرول أو ستيارات جليسرول. يمكن أن تشتمل التركيبات الفمية على سواغات قياسية على سبيل المثال مانيتول، لاكتوز، نشل، ستيارات ماغنسيوم، سكارين صوديوم، سيليلوز و كربونات ماغنسيوم. في أحد النكاذج، تكون السواغات من درجة صيدلانية.

[00146] في نموذج آخر، يمكن صياغة مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين للتناول داخل الوريد. بشكل نموذجي، تتضمن تركيبات التناول داخل الوريد على محلول منظم مائي متساوي الأسموزية معقم. عند الضرورة، يمكن أن تشتمل التركيبات للتناول داخل الوريد اختيارياً على مخدر موضعي على سبيل المثال ليجنوكايين لتقليل الألم في موضع الحقن. عموماً، يتم تقديم العناصر إما بشكل منفصل أو مخلوطة معا في شكل جرعة الوحدة، على سبيل المثال مسحوق مجفد جاف أو شكل مركز خالي من الماء في وعاء محكم الغلق بشكل محكم على سبيل المثال أمبولة أو كيس يشير إلى كمية العامل الفعال. حيثما يتم تناول مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين عن طريق التنقيط في الوريد، فإنه يمكن توزيعه، على سبيل المثال بواسطة زجاجة تنقيط تحتوي على ماء أو محلول ملحي من درجة صيدلانية معقم. حيما يتم تناول مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين عن طريق الحقن، فإنه يمكن تقديم أمبول من ماء معقم للحقن أو محلول ملحي بحيث يمكن خلط المكونات قبل التناول.

[00147] في نموذج آخر، يمكن تناول مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين عبر الجلد من خلال استخدام لصقة عبر الجلد. تشتمل التناولات عبر الجلد على تناولات عبر سطح الجسم و البطانات الداخلية للمسسارات داخل الجسم مشتملة على الأنسجة الطلاية و المخاطية. يمكن اجراء تلك التناولات باستخدام مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين الحالية أو أملاح مقبولة صيدلانياً من مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين، في غسولات، كريمات، رغوات، لصقات، معلقات، محاليل، و أقماع (مثلا شرجية أو مهلبية).

[00148] يمكن تحقيق التناول عبر الجلد من خلال استخدام لصقة للجلد تحتوي على مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين تكون خاملة لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين و غير سامة للجلد، و تسمح بنقل العامل للامتصاص الكلي في تيار الدم عن طريق الجلد. قد يأخذ الحامل أي عدد من الأشكال على سبيل المثال كريمات أو مراهم، عجائن، جل أو وسائل إغلاق. قد تكون الكريمات أو المراهم مستحلبات سائلة لزجة أو شيه صلبة لإما النواع زيت في ماء أو ماء في زيت. قد تكون العجائن المكونة من مساحيق ممتصة موزعة في البترول أو البترول المحب للماءالمحتوي على المادة الفعالة مناسبة أيضاً. قد تستخدم مختلف طرق الاغلاق الموضعي لانبعاث مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين في مجرى الدم، على سبيل المثال غشاء شبه منفذ يغطي مستودع يحتوي على مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين مع أو بدون حامل، أو مادة تحتوي على المادة الفعالة.

[00149] قد يتم تناول مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو أملاح مقبولة صيدلانياً للمركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين للاختراع شرجياً أو مهبلياً في شكل قمع تقليدي. قد يتم تحضير صياغات القمح من مواد تجارية، مشتملة على زبدة الكاكاو، مع أو بدون إضافة شمع لتغيير نقطة انصهار القمح، و جليسرين.

[00150] يمكن تناول مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين بواسطة وسائل الانبعاث المحكم أو الانبعاث المستمر أو بواسطة أجهزة نقل معروفة جيداً لهؤلاء الماهرين في المجال. يمكن استخدام أشكال الجرعة تلك لتقديم انبعاث محكم أومستمر لواحدة أو أكثر من المواد الفعالة باستخدام على سبيل المثال هيدروبروبيل ميثيل سيليلوز، مواد بوليمر أخرى، جل، أغشية شبه منفذة، أنظمة أسموزية، كسوات متعددة الطبقات، جزيئات دقيقة، ليبوسومات، كرات دقيقة، أو اتحاد منهم لتحديد مخطط الانبعاث المرغوب بنسب مختلفة. يمكن اختيار صياغات الانبعاث المحكم أو المستمر المناسبة المعروفة لهؤلاء الماهرين في المجال، مشتملة على تلك الموصوفة هنا بسهولة للاستخدام مع المواد الفعالةو للاختراع. يتضمن الاختراع بذلك أشكال جرعة وحدة مفردة للتناول الفمي، على سبيل المثال، و لكنها غير قاصرة على أقراص، كبسولات، كبسولات جيلاتينية و كبسولات في شكل أقراص ملائمة للانبعاث المتحكم أو المستمر. تشتمل مميزات تركيبات الانبعاث المحكم أو المستمر على النشاط الممتد للعقار، مرات تناول الجرعة المقللة، وزيادة المطاوعة للحيوان المعالج. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤثر تركيبات الانبعاث المحكم أو المستمر بشكل مفضل على زمن بداية التأثير أو الخصائص الأخرى، على سبيبل المثال مستويات مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين في الدم أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين، و يمكن أن تقلل حدوث الآثار الجانبية العكسية.

[00151] يمكن أن تعمل تركيبات الانبعاث المحكم أو المستمر بشكل ابتدائي على انبعاث كمية من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين ينتج بشكل فوري التأثير العلاجي أو الوقائي المرغوب، و تعمل على الانبعاث التدريجي و المستمر لكميات أخرى من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين للحفاظ على هذا المستوى من التأثير العلاجي أو الوقائي خلال الفترة الزمنية الممتدة. للحفاظ على المستوى الثابت لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين في الجسم، يمكن أن ينبعث مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين من شكل لجرعة عند معدل يستبدل كمية مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين الذي تم تمثيبه و خروجه من الجسم. يمكن تنبيه الانبعاث المحكم أو المستمر للمادة الفعالة بواسطة ظروف مختلفة، مشتملة على، ولكنها غير قاصرة على، تغيرات في pH، تغيرات في درجة الحرارة، التركيز أو الإتاحية للانزيمات، تركيز أو اتاحية الماء، أو ظروف فسيولوجية أخرى أو مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين.

[00152] في بعض النماذج، يختص الاختراع الحالي بعقاقير أولية لمركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو أملاح مقبولة صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين للاختراع الحالي. إن الأشكال المختلفة للعقاقير الأولية تكون معروفة في المجال، على سبيل المثال كما وضح في Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

[00153] كمية مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين تكون فعالة لعلاج أو منع اضطراب مرتبط بـ mTOR. باإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام اختبارات معملية و داخل الجسم الحي اختيارياً للمساعدة في تعيين معدلات الجرعة النموذجية. يمكن أن تعتمد الجرعة الدقيقة المستخدمة على طريقة التناول، الحالة، شدة الحالة المعالجة، بالإضافة إلى عوامل جسدية فيزيائية مختلفة مرتبطة بالفرد المعالج، و يمكن تحديدها وفقاً لحكمة من يقوم باعناية الصحية. قد يتم تناول الجرعات المكافئة خلال فترات زمنية مختلفة مشتملة و لكنها غير قاصرة على، حوالي كل ساعتين، حوالي كل 6 ساعات، حوالي كل 8 ساعات، حوالي كل 12 ساعة، حوالي كل 24 ساعة، حوالي كل 36 ساعة، حوالي كل 48 ساعة، حوالي كل 72 ساعة، حوالي كل أسبوع، حوالي كل أسبوعين، حوالي كل 3 أسابيع، حوالي كل شهر، حوالي كل شهرين. يتم تعيين عدد و مرات تكرار الجرعات المقابلة للنظام العلاجي المكتمل وفقاً لرأي من يقوم بالعناية بالصحة (الطبيب). تشير كميات الجرعة الفعالة الموصوفة هنا إلى الكميات الكلية التي يتم تناولها، أي يتم تناول أكثر من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين واحد أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين، كميات الجرعة الفعالة المقابل للكمية الكلية التي يتم تناولها.

[00154] تتراوح كمية مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين الفعالة لعلاج أو منع الاضطراب المرتبط بـ mTOR من حوالي 0.001 مجم/ كجم إلى حوالي 250 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم، في أحد النماذج، حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 250 مجم / كجم من وزن الجسم في اليوم، في نموذج آخر، من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 50 مجم / كجم من وزن الجسم في اليوم، و في نموذج آخر، من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 20 مجم / كجم من وزن الجسم في اليوم.

[00155] في أحد النماذج، يكون التركيب الصيدلاني في شكل جرعة الوحدة، على سبيل المثال قرص، كبسولة، مسحوق، محلول معلق، مستحلب، حبيبة، أو قمع في ذلك الشكل، يتم تقسيم التركيب فردياً في جرعة واحدة تحتوي على كميات ملائمة من المادة الفعالة، يمكن أن يكون شكل جرعة الوحدة على هيئة تركيبات معبأة، على سبيل المثال، مساحيق معبأة، زجاجت، أمبولات، محاقن سبق ملؤها أو أكياس تحتوي على سوائل. يمكن أن يكون شكل جرعة الوحدة، على سبيل المثال كبسولة أو قرص، أو يمكن أن يكون عدد ملائم من أي من تلك التركيبات في الشكل المعبأ. قد يحتوي شكل جرعة الوحدة ذلك على من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 250 مجم / كجم، و قد يتم إعطاؤها في جرعة مفردة أو في اثنين أو أكثر من الجرعات المقسمة.

[00156] يمكن اختبار مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين معملياً أو داخل الجسم الحي للنشاط العلاجي أو الوقائي المرغوب قبل الاستخدام في الآدميين. يمكن استخدام أنظمة نموذج حيواني لتعيين الأمان و الكفاءة.

[00157] يمكن أن تتضمنالطرق الحاليو لعلاج أو منع الاضطراب المرتبط بـ mTOR أيضاً تناول عامل علاجي آخر للحيوان المعالج مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين. في أحد النماذج، يتم تناول العامل العلاجي الآخر في كمية فعالة.

[00158] إن الكميات الفعالة من العوامل العلاجية الأخرى تكون معروفة جيداً لهؤلاء الماهرين في المجال. بالرغم من ذلك، يكون داخل نطاق الشخص الماهر، تعيين معدل الكمية الفعالة النموذجية للعامل الفعال الآخر. يمكن أن يعمل مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين و العامل العلاجي الآخر بشكل إضافي، أو في أحد النماذج، بشكل تكاملي. في أحد النماذج، للاختراع حيثما يتم تناول عامل علاجي آخر للحيوان، تكون الكمية الفعالة من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً لمركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أقل من كميتها الفعالة حيث لا يتم تناول العامل العلاجي الآخر. في هذه الحالة، بدون الارتباط بالنظرية، يعتقد أن مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول ضيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين و العامل العلاجي يعملان بشكل متكامل.

[00159] تشتمل العوامل العلاجية الأخرى المناسبة في طرق و تركيبات الاختراع الحالي، ولكنها غير قاصرة على تيمزولوميد، مثبط توبو أيسوميراز I، بروكاربازين، ديكاربازين، جيمستيابين، كابيستيابين، ميثوتريكسات، تاكسول، تاكسوتير، ميركابتوبيورين، ثيوجوانيد، هيدروكسي يوريا، سيتارابين، فوسفاميد حلقي، انيوسفاميد، نيتروزويورياز، سيسبلاتين، كربوبلاتين، ميتوميسين، ديكاربازين، بروكاربازين، إيتوبوسيد، تينيبويبد، كامباثيسيات، بليوميسين، دوكسوريوبيسين، إيداريوبيسين، دانوريوبيسين، داكتينوميسين، بليكاميسين ميتوزانثرون، L – اسباراجيناز، دوكسوريوبيسين، إيبيريوبيسين، 5- فلورو يوراسيل، تاكسانات على سبيل المثال دوسيتاكسيل، و باسليتاكسيل، ليوكوفوريت، ليفميسول، ايرينوتيكان، استراميوستين، ايتوبوسيد، مسطردات نيتروجين، BCNU، نيتروزويوريات، على سبيل المثال، فينبلاستين، فينكريستين، و فينوريلبين، مركبات بلاتينوم على سبيل المثال سيس بلاتين، كربوبلاتين، و أوكساليبلاتين، ميسيلات إيماتينيب، أفاستين (بيناسيزيوماب)، سداسي ميثيل ميلامين توبوتيكان، مثبطات كيناز تيروسين، تيرفوستينات، هيربيميسين A، جينيستين، أربستاتين، لافينديوستين A، هيدروكسي زين، أسيتات جلاتيرامير، انترفيرون بيتا – 1a، انترفيرون بيتا – 1b، وناتازيوماب. وج، على نحو غير متوقع، أن مركبات الاختراع يمكن أن تتحد مع الأفاستين (بيفاسيزيوماب) و يمكن أن ينتج عن هذا الاتحاد اختزال تكاملي في حجم الورم. على سبيل المثال، يوضح شكل 1 تأثير الأفاستين (بيفاسيزيوماب) بشكل فردي، مثال 105، المركب الفردي أو اتحاد الأفاستين (بيفاسيزيوماب) و مركب مثال 105، مع أنظمة تناول الجرعة المحددة، على حجم الورم في نموذج سرطان خلية كلوية A498. يوضح شكل 3 تأثير الأفاستين (بيفاسيزيوماب) بشكل فردي، مركب مثال 110 بشكل فردي، و اتحاد الأفاستين (بيفاسيزيوماب) و مركب مثال 110، مع أنظمة تناول الجرعة المحددة، على حجم الورم في نموذج سرطان خلية كلوية A498.

شكل 1

شكل 2

[00160] تشتمل العوامل العلاجية الأخرى المفيدة في طرق و تركيبات الاختراع الحالي، و لكنها غير قاصرة على، هيدروكسي زين، أسيتات جلاتيرامير، انترفيرون بيتا – 1a، انترفيرون – بيتا – 1b، ميتوزانترون و ناتازيوماب.

[00161] في أحد النماذج، يتم تناول مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين معاً مع عامل علاجي آخر في وقت واحد.

[00162] في أحد النماذج، يمكن تناول تركيب يتضمن كمية فعالة من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين و كمية فعالة من عامل علاجي آخر داخل نفس التركيب.

[00163] في نموذج آخر، يمكن تناول تركيب يتضمن كمية فعالة من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين و تركيب منفصل يتضمن كمية فعالة من عامل علاجي آخر في نفس الوقت. في نموذج آخر، يتم تناول تركيب يتضمن كمية فعالة من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين التي تم تناولها من قبل أو بصورة متتالية لتناول كمية فعالة من عامل علاجي آخر. في هذا النموذج، يتم تناول تركيب يتضمن كمية فعالة من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين التي تم تناولها بينما تعمل الأخرى على أن يخرج العامل العلاجي تأثيره العلاجي أو يتم تناول عامل علاجي آخر بينما يخرج مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين تأثيره المانع أو العلاجي لعلاج أو منع اضطراب مرتبط بـ mTOR.

[00164] في نموذج آخر، الحامل المقبول صيدلانياً يكون مناسب للتناول بالفم و يتضمن التركيب شكل جرعة فمية.

[00165] يتم توضيح طرق تحضير مركبات البيرازولوبيريميدين و الثيينوبيريميدين للاختراع في الأمثلة التالية، والعامة في المخططات 1-47 لاحقاً. يلاحظ أن المخططات توضح متغيرات البديل التمثيلية لمركبات الاختراع (على سبيل المثال هيدروجين لكل R20 و R21)، قد تكون عمليات التخليق الموصوفة في المخططات قابلة للتطبيق تماماً لتحضير مركبات لها أي متغيرات بديلة كما وصف هنا.

مخطط 1

[pic]

مخطط 2

[pic]

مخطط 3

[pic]

مخطط 4

[pic]

مخطط 5

[pic]

مخطط 6

[pic]

مخطط 7

[pic]

مخطط 8

[pic]

مخطط 9

[pic]

مخطط 10

[pic]

مخطط 11

[pic]

مخطط 12

[pic]

مخطط 13

[pic]

مخطط 14

[pic]

مخطط 15

[pic]

مخطط 16

[pic]

[00166] وفقاً للمخطط 16، عولج الأسيتال بواسطة HCl في THF ليعطي الكيتون المقابل. عولج الكيتون بواسطة أمين و NaCNBH3 و ZnCl2 ليعطي الأمين المرغوب. يمكن أيضاً الحصول على منتج اختزال الكحول.

مخطط 17

[pic]

[00167] وفقاً لمخطط 17، استبدل نيتروجين البيرازول بواسطة حلقة رباعي هيدروبيسران في وجود حمض بارا – طولوين سلفونيك. أعطى ازدواج سوزوكي بواسطة حمض آريل بورونيك (مخطط 2) متبوعاً بإزالة رباعي هيدروبيران بالمعالجة بواسطة HCl في ثاني أوكسان مماثل البيرازول الغير مستبدل. تفاعل سوزوكي مع بورونات الأنيلين متبوعاً بثلاثي فوسجين، كحول أو أمين، أعطى الكربامات أو اليوريا، على الترتيب. لقد أعطت إزالة رابع هيدروبيران مع حمض، أعطت البيرازول الغير مستبدل.

المخططات و رسوماتها من ص 122 إلى ص 147

[00168] يدرك أحد الماهرين في المجال أنه يمكن تهيئة المخططات 1- 47 لإنتاج مركبات بيرازولوبيريمين آخرى وثيينوبيريميدين آخرى وأملاح مقبولة صيدلانياً من وفقاً للاختراع الحالي.

طرق تطبيق الاختراع صناعياً

امثلة

طرق عامة

[00169] تحدد الطرق العامة التالية تخليق مركبات الامثلة البيرازولوبيريميدين والثيينوبيريميدين.

تحضير 2، 4، 6 – ثلاثى كلورو – بيريميدين – 5 – كربالدهيد (مخطط 1)

[00170] اضيف ببطء حمض باربتيوريك (30 جم) الى محلول POCl3 (200 مل) فى DMF (42 مل) مبرد الى صفر ْم خلال 1.5 ساعة. ثم سخن الخليط للارتجاع لمدة 16 ساعة ثم تم تبخيره (تحللت مادة التقطير بحذر بواسطة الصب البطىء فى ثلج نصف ذائب من الميثانول مقلب). برد المتبقى الى صفر ْم واضيف ببطء شديد الى محلول ماء مثلج الذى تكون عليه مادة صلبة بيج اللون. رشحت المادة الصلبة، اذيبت فى DCM، غسلت بالماء، غسلت بمحلول NaHCO3 مشبع، جففت (MgSO4)، وركزت فى الفراغ لتعطى بلورات بيضاء (24 جم).

تحضير 4، 6 – ثانى كلورو – 1- ميثيل – H 1 – بيرازولو [3، 4 – 5] بيريميدين (مخطط 1)

[00171] اضيف هيدرازين ميثيل (0.93 مل، 17.5 ملل ج) و TEA (8 مل) الى محلول من 2، 4، 6 – ثلاثى كلورو – بيريميدين -5- كربالدهيد (3.7 جم، 17.5 ملل ج) فى EtoH (50 مل) مبرد الى – 78 ْم. قلب الخليط لمدة 30 دقيقة عند - 78 ْم ثم لمدة 2 ساعة عند صفر ْم. ركز المحلول فى الفراغ بدون تسخين. اضيف الى المحلول المختزل الحجم، EtoAc وغسل المحلول بمحلول NaHCO3 وركز فى الفراغ بدون تسخين. الترشيح فوق سدادة صغيرة سيليكاجيل (2: 1 EtOAc: Hex) واعطى المركز المنتج المطلوب على هيئة مادة صلبة صفراء. يجب ملاحظة انه قد تم التفاعل بواسطة مركبات هيدازين اروماتية عند صفر ْم.

تحضير 4، 6 – ثانى كلورو – 1 – (1- بنزيل – بيبريدين – 4 – يل) – H 1- بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (مخطط 1)

[00172] اضيف ثانى هيدروكلوريد N – بنزيل – 4 – بيبريدينزيل – هيدرازين (3.3 جم، 11.6 ملل ج) و TEA (5 مل) الى محلول 2، 4، 6 – ثلاثى كلورو- بيريميدين – 5 – كربالدهيد (2.5 جم، 11.6 ملل ج) فى EtOH (40 مل) مبرد الى – 78 ْم. قلب الخليط لمدة 30 دقيقة عند – 78 ْم ثم لمدة 2 ساعة عند صفر ْم. ركز المحلول فى الفراغ بدون تسخين. اضيف EtOAc ومحلول NaHcO3 الى المحلول المختزل الحجم ورشح المحلول فوق CeliteTM وتم انفصاله. جففت الطبقة العضوية (MgSo4) وركزت فى الفراغ بدون تسخين. الترشيح فوق سدادة جل سيليكا صغيرة (EtoAc) واعطى المركز المنتج المطلوب على هيئة مادة صلبة صفراء (3 جم).

1 – (1- بنزيل – بيبريدين – 4 – يل) – 6 – كلورو - 4- (8 – اوكسا – 3 – ازا – ثنائي سيكلو [10203] اوكست – 3-يل) – H 1 – بيرازولو – [3، 4 – د] بيريميدين (مخطط 1)

[00173] اضيف 1 مللي ج من 8-اوكسا -3-ازا -ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (Newth, F.H. and Wiggins, L.F. Journal of the Chemical Society. 1948, pages 155-158) محضر من 1، 5-هكساداين بواسطة العملية ذات الاربع خطوات من أكسدة Rucl3 المحفزة بواسطة NaIo4، التحويل الى توسيلات ثنائية، تكوين الحلقة بواسطة امين بنزيل، ونزع الحماية بواسطة كلوروفورمات 1-كلوروايثيل متبوعاً بالميثانول (مخطط 18)الى محلول 1مللي ج 1-(1- بنزيل – بيبريدين -4- يل)-4، 6 – ثانى كلورو-1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدبن مذاب فىEtOH (10مل). قلب التفاعل لمدة 18ساعة. تم تبخير المذيبات وسحق المتبقى بواسطة اثيرثانى ايثيل/ هكسان. رشحت المادة الصلبة وغسلت بواسطة هكسان. أعطى التجفيف على قمع مطلى مادة صلبة.

تخليق ثانى هيدروكلوريد (1-بنزيل- بيبريدين-4-يل)-هيدرازين

[00174] اذيب هيدرازيد بنزويك (27 جم) فى ميثانول (150 مل). اضيف 1- بنزيل - بيبريدين-4- و ن (37.8جم) وشحن المحلول عند 30ْم لمدة ساعة و 60ْ م لمدة ساعتين. برد المحلول الى صفر ْم و اضيف بوروهيدريد صوديوم (6.8جم) فى اجزاء. بعد ساعتين ثم تركيز المحلول فى الفراغ وتمت تجزئة المتبقى بين ثانى كلوروميثان وماء. جفف الطور العضوى بواسطة كبريتات ماغنسيوم لامائية وركز تاركاً زيت (102 جم). اذيب الزيت فى ماء (80 مل) محتوى على حمض هيدروكلوريك (140 مل) (انفصل المذيب الاضافى المنطلق عند هذه المرحلة).ارتجع المحلول المائى لمدة 18 ساعة. برد الى صفر ْم. رشح حمض البنزويك المترسب. تم تبخير الماء فى الفراغ. اضيف ايثانول لا مائى ورشح المترسب وتحت فراغ عالى ليعطى مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء (32.4 جم).

تحضير 4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – فينيل – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل امين (مخطط 1)

[00175] اذيب 6- كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – فينيل – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (2.5 ملل ج) و 4 – (4، 4، 5، 5 – رباعى ميثيل – 1، 3، 2 – ديوكسابورولان – 2- يل) انيلين (3.0 ملل ج) فى الميكروويف بواسطة DME (18 مل). اضيف بكمية كبيرة Na2 Co3 (2.5 مل، 2 ج فى ماء) مع كمية حفاز من بالديوم ثلاثى فينيل فوسفين تتراكس.سخن الخليط فى انبوبة محكمة الغلق تحت شعاع الميكروويف عند 185 م لمدة 40 دقيقة. روق الخليط بواسطة 50 مل EtOAc وغسل بواسطة محلول مشبع من NaHCO3 (2 x 50 مل). استخلصت الطبقات المائية بواسطة EtoAc (50 مل) وجففت الطبقات العضوية المندمجة فوق MgSO4، رشحت وركزت فى الفراغ. اعطت التقنية مركب العنوان.

6 – كلورو – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا – ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1- بيريميدين – 4 – يل – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (مخطط 3)

[00176] اضف بكمية كبيرة 1.9 ملل ج كلوروفورمات الفا – كلوروايثيل (ACE – CL) مع كمية صغيرة من K2CO3. قلب الخليط لمدة 5.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. اوقف التفاعل باضافة MeOH ورشح الخليط وركز الى الجفاف. اذيب الخليط فى MeOH وسخن سريعاً الى الارتجاع. تم الحصول على مركب العنوان فى انتاج كمى بواسطة تبخير. استخدمت المادة بدون التنقية الاضافية فى الخطوة التالية (عملية اضافة الامين الاختزالية او الاسيلة باتباع الطرق الموصوفة سابقا، مخطط 3).

6 – كلورو – 1 – ايثيل - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (مخطط 4).

[00177] اضيف N – ميثيل بيروليدينون (1 مل) الى 6 - كلورو – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا – ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H1- بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (0.418 ملل ج)، NaH (60 % فى زيت، 2.1 ملل ج) ويوديد ايثيل (2.1 ملل ج). بعد 5 دقائق سخن خليط التفاعل فى الميكروويف عند 175ْم لمدة 10 دقائق. اعطى HPLC عكسي الطور المنتج.

1- {4 [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] ميثيل} – 3 – ميثيل يوريا (مخطط 4 و 3)

[00178] اضيف DIAD (1.0 مل، 5.13 ملل ج) فى قطرات فوق 5 دقائق الى 6 - كلورو – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا – ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H1- بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (0.9 جم، 3.42 ملل ج)، 2 – فلورو ايثانول (0.3 مل، 5.13 ملل ج) ثلاثى فينيل فوسفين (1.35 جم، 5.13 ملل ج) فى THF (22.5 مل) عند صفر ْْم. بعد 20 دقيقة ترك خليط التفاعل ليدفىء الى 25 ْم. بعد 18 ساعة ركز الخليط فى الفراغ، منغمس فى جل سيليكا باستخدام اثيروكروماتوجراف على جل سيليكا مروق بواسطة هكسان / اسيتان ايثيل. تم الحصول على 3 – (6 – كلورو – 1 – (2 – فلوروايثيل) H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين - 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتات على هيئة مادة صلبة صفراء (560 مجم). MS كتلة / شحنة = 312 (M + H). عولجت المادة (550 مجم) بواسطة 4 – (4، 4، 5، 5 – رباعى ميثيل – 1، 3، 2 – ثانى اوكسا بورولان – 2- يل) انيلين (583 مجم)، Na2CO3 مائى (1.3 مل، 2 ج)، و بالاديوم ثلاثى فينيل فوسفين تتراكس (50 – 100 مجم) فى 1: 1 طولوين: ايثانول (11 مل). سخن خليط التفاعل فى الميكروويف عند 120 ْم لمدة 20 دقيقة. ثم اذيب فى CH2CL2 وعولج كروماتوجرافياً على جل سيليكا باستخدام هكسان / اسيتات ايثيل على هيئة مروق ليعطى 4 – (4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا – ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (2 – فلوروايثيل) - H1- بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين على هيئة رغوة بيضاء (0.51 جم). Ms كتلة / شحنة = 369 (M + H). عولج محلول هذه المادة (500 مجم، 1.36 ملل ج) و ثلاثى ايثيل امين (0.95 مل) فى ثانى كلوروميثان بواسطة ثلاثى فوسفجين (202 مجم، 0.68 ملل ج). بعد 30 دقيقة عولج عشر المحلول بزيادة من ميثيل امين (2 ع فى THF). اعطى HPLC عكسي الطور مركب العنوان.(29 مجم) Ms كتلة / شحنة = 426.2 (M + H).

[00179] باستخدام الطريقة السابقة والاستبدال للميثيل امين بواسطة الامينات الاخرى او الكحولات فى الخطوة الاخيرة يعطى المركبات التالية:

1 – ايثيل – 3 - {4 - [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00180] باستخدام ايثيل امين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (29 مجم).Ms كتلة / شحنة = 440.2 (M + H).

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 - [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00181] باستخدام بروبيل امين الحلقى فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (25 مجم).Ms كتلة / شحنة = 452.2 (M + H).

{4- [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات 2- هيدروكسي ايثيل

[00182] باستخدام جليكول ايثيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (35 مجم).Ms كتلة / شحنة = 457.2 (M + H).

1 - {4- [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}- 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا

[00183] باستخدام 4 - امينوبيريدين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (25 مجم).Ms كتلة / شحنة = 489.2 (M + H).

1 – [4- (ثانى ميثيل امينو) فينيل] - 3 – {4 – [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00184] باستخدام N، N- ثانى ميثيل بنزين – 1، 4 – ثانى امين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (48 مجم). MS كتلة/ شحنة = 531.3 (M + H).

1 – {4- [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسي] فينيل} - 3 – {4 – [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00185] باستخدام 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسي) – N، N -ثانى ميثيل انيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (47 مجم).Ms كتلة / شحنة = 575.3 (M + H).

1 - {4- [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}- 3 – (4 - مورفولين – 4 – يل فينيل) يوريا

[00186] باستخدام 4 – مورفولينو انيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (37 مجم).Ms كتلة / شحنة = 573.3 (M + H).

1 - {4- [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}- 3 – [4 – (هيدروكسى ميثيل) فينيل] يوريا

[00187] باستخدام (4 – امينو فينيل) ميثانول فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (25 مجم).Ms كتلة / شحنة = 518.2 (M + H).

1 - {4- [1 – (2 – فلورو ايثيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}- 3 – [4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل] يوريا

[00188] باستخدام 4 – (4 - ميثيل بيبرازين – 1 – يل) انيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (9 مجم). Ms كتلة / شحنة = 586.3 (M + H).

(4 - {4- [(R 6) -6 – هيدروكسي – 8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل} كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل و 8 – {4 – [4 – (6 – هيدروكسي – 3 - اوكسا – 8 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل} - 3 - ميثيل يوريا

المواد:

[00189] تم شراء ميكروسومات كبد فأر مجردة تم تجميعها من Xeno Tech (KS، Lenexa). تم شراء NADPH من BD Gentest (Franklin Lakes, NJ). تم الحصول على HPLC درجة الماء، اسيتونيتريل، اسيتات ايثيل، فوسفات صوديوم ثنائى القاعدة، وفوسفات بوتاسيوم احادى القاعدة من EM Science (Gibbstown, NJ). تم شراء اسيتات امونيوم من Sigma (St. Louis, MO, USA).

التحضين الميكروسومي

[00190] تم تحضين {4 – [4 (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل} كربامات 2 – هيدروكسي ايثيل و 1 – ميثيل -3 – {4 – [4 - 3 - اوكسا – 8 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا (كل 50 ميكرو ج) بشكل منفصل مع ميكروسومات كبد فأر مجرد (1 مجم بروتين ميكروسومي/ مل للتحضين و NADPH (1 مم) فى محلول منظم فوسفات بوتاسيوم) 100 مل، 7.4 pH) عند 37ْم لمدة 90 دقيقة.

كان حجم التحضين الكلي لكل مركب 50 مل. بدأ تحضين التفاعل بشكل ابتدائي بإضافة NADPH بعد 5 دقائق وأوقف بواسطة استخلاص سائل - سائل باستخدام اسيتات ايثيل (محلول التحضين: اسيتات ايثيل = 1: 4، ح /ح). تم فصل طبقة الاسيتات ايثيل و تبخيرها الى الجفاف باستخدام التبخير الدوار (Buchi، Postfach، Switzerland) اعيد ذوبان المتبقى بواسطة 1 مل خليط ماء – اسيتونيتريل (10: 90، ح / ح) لعزل HPLC.

عزل نواتج الايض:

[00191] استخدم A Waters 2796 HPLC (Waters، Baverly، MA، USA) لعزل ناتج الايض. تضمن الجهاز مضختان رباعيتان، مزيل غاز فى الفراغ،، جامع العينات محكوم درجة الحرارة، جزء عمود ثرموستاتى، مجمع اجزاء وكاشف PDA. أجري الفصل الكروماتوجرافى باستخدام عمود Luna 18 م (150 X 4.6 جم. i.d، حجم الجزئ 5 ميكرو ج) (Torrance، CA، Phenomenex) فى فرن عند درجة حرا رة 40 ْ م. تكون الطور المتحرك من مذيب أ: 10 مللي ج من اسيتات امونيوم فى ماء – اسيتونيتريل (H2O: CAN = 95: 5، ح / ح) و B: 10 مللي ج من اسيتات امونيوم فى اسيتو نيتريل – ماء (CAN: H2O = 95: 5، ح / ح). بدأ تدريج الطور المتحرك بواسطة 20 % ب، ثم زاد خطياً من 20 % الى 80 % ب فى 20 دقيقة. كان معدل التدفق 1 مل / دقيقة. تم تجميع اجزاء HPLC المروقة باستخدام مجمع الاجزاء Waters. حجم الحقن كان 50 مل وأجريت 20 عملية حقن جملةً. اندمجت اجزاء ناتج الايض المعزول من 20 عملية حقن، وجففت باستخدام Savant (Thermo Quest، Hol brook، NY). تمت مراجعة نقاء وهوية نواتج الايض باستخدام LC / UV / MS و LC / MS / MS. عينت تركيبات نواتج الايض باستخدام NMR. MS كتلة / شحنة = 509.2 (H + H) و MS كتلة / شحنة = 478 (M + H)، على الترتيب.

1 – (4 - {1- [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل] – 4 - (8– اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} ميثيل) – 3 - ميثيل يوريا (مخطط 4 و 2)

[00192] اضيف DIAD (1.1 مل، 5.7 ملل ج) فى قطرات فوق 5 دقائق الى 6 – كلورو - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت– 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (1 جم، 3.8 ملل ج)، 2 (ثانى ميثيل امينو) ايثانول (0.57 مل، 5.7 ملل ج) ثلاثى فينيل فوسفين (1.5 جم، 5.7 ملل ج) فى THF (25 مل). بعد 2 ساعة ركز الخليط فى الفراغ، روق بواسطة اثير واستخلص بواسطة 1 ع HCL مائى (مرتين). عودلت الطبقات المائية بواسطة NaOH واستخلصت بواسطة CH2Cl2. عولجت الطبقات العضوية بواسطة 4 ع HCL فى ثانى اوكسان وركزت فى الفراغ. سحقت المادة الصلبة الناتجة بواسطة اثير. اندمجت المادة من التفاعل، الذي تم مع 0.37 جم من بيرازولوبيديميدين، مع تلك المادة لتعطى 1.29 جم من 2 – (4 -(8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 6 – كلورو - H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) – N، Nثانى ميثيل ايثان امين على هيئة مادة صلبة. عولجت تلك المادة (0.5 جم، 1.34 ملل ج) بواسطة 4 – (4، 4، 5، 5 – رباعى ميثيل – 1، 3، 2 – ثانى اوكسا بورولان – 2- يل) انيلين (0.44 جم، 2.0 ملل ج)، Na2CO3 المائى (1.84 مل، 2 ج)، و تتراكيس ثلاثى فينيل فوسفين بلاديوم (50 مجم) فى 1: 1 طولوين: ايثانول (10 مل). سخن خليط التفاعل فى الميكروويف عند 120ْ م لمدة 60 دقيقة. اعيد التفاعل روقت مخاليط التفاعل المندمجة بواسطة EtOAc ورشحت لتعطى مادة صلبة (0.51 جم). غسل الطور المائى بواسطة EtoAc وركزت الطبقات العضوية المندمجة فى الفراغ. أعطى المتبقى المسحوق مادة صلبة (0.28 جم). اندمجت الرواسب لتعطى 4 – (4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) 1- (2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل) - H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين على هيئة مادة صلبة (0.79 جم). عولج محلول تلك المادة (550 مجم، 1.4 ملل ج) وثلاثى ايثيل امين (1.05 مل) فى ثانى كلوروميثان بواسطة ثلاثى فوسفجين (208 جم، 0.7 ملل ج). بعد 30 دقيقة عولج 1 / 11 من المحلول بواسطة الزيادة من ميثيل امين (2 ع فى THF). اعطى HPLC عكسي الطور مركب العنوان (39 جم) MS كتلة / شحنة = 451.2 (M + H).

[00193] باستخدام الطريقة السابقة والاستبدال للميثيل امين بواسطة الامينات الاخرى او الكحولات فى الخطوة الاخيرة يعطى المركبات التالية:

1 – (4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – ايثيل يوريا

[00194] باستخدام ايثيل امين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (67 مجم). MS كتلة / شحنة = 465.3 (M + H).

1 – (4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – بيريميدين – 3 - يل يوريا

[00195] باستخدام 3 – امينو بيريميدين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (46 مجم). MS كتلة / شحنة = 514.3 (M + H).

1 – (4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 فينيل يوريا

[00196] باستخدام انيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (50 مجم). MS كتلة / شحنة = 513.3 (M + H).

1 – بروبيل حلقى – 3 – (4 -{1 - [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل] - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00197] باستخدام هكسل امين حلقى فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (52.7 مجم). MS كتلة / شحنة = 477.3 (M + H).

(4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) كربامات ميثيل

[00198] باستخدام ميثانول فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (59 مجم). MS كتلة / شحنة = 52.2 ع (M + H).

(4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) كربامات 2 – هيدروكسي ايثيل

[00199] باستخدام جليكول اثيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (57 مجم). MS كتلة / شحنة = 482.2 (M + H).

1 – (4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} – 3 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل] يوريا

[00200] باستخدام 4 – (4 - ميثيل بيبرازين – 1 – يل) انيلين فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (35 مجم). MS كتلة / شحنة = 613.3 (M + H).

1 - (4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) 3 – [4 (هيدروكسي ميثيل) فينيل] يوريا

[00201] باستخدام (4 – امينو فينيل) ميثانول فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (38 مجم). MS كتلة / شحنة = 543.3 (M + H).

1 - (4 - {1 – [2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل]- 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) 3 – [4 (هيدروكسي ايثيل) فينيل] يوريا

[00202] باستخدام (4 – امينو فينيل) ايثانول فى الطريقة السابقة يعطى مركب العنوان (27 مجم). MS كتلة / شحنة = 557.3 (M + H).

1 - {4 – [4 - (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} 3 – يل يوريا (مخطط 5)

[00203] سخن 4، 6 – ثانى كلورو – H 1 - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (750 مجم، 4.0 ملل ج)، ثانى هيدروبيدان (1 مل 2، احادى هيدرات حمض توسيك (25 مجم) فى EtOAc (10 مل) عند 50 ْم. ترك خليط التفاعل ليبرد وغسل بالماء. التجفيف فوق MgSO4 والتركيز فى الفراغ اعطى مادة صلبة برتقالية زيتية. التحليل فى CH2Cl2 والترويق الكروماتوجرافى على جل سيليكا بواسطة هكسان / EtOAc اعطى 4، 6 – ثانى كلورو – 1 – (رباعى هيدرو – 2 H – بيدان – 2 – يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين على هيئة مادة صلبة زيتية بيضاء (780 مجم). عولجت تلك المادة فى ايثانول (30 مل) بواسطة محلول من هيدروكلوريد 8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (428 مجم، 2.86 ملل ج) و Et3N (0.82 مل، 5.7 ملل ج) فى ايثانول (20 مل). يعطى التركيز فى الفراغ، متبوعاً بالترويق بواسطة EtOAc والغسيل بالماء، 6 – كلورو – 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – رباعى هيدرو – 2 H – بيران – 2 – يل) –H1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين، بعد التجفيف بواسطة MgSO4، على هيئة رغوة بيضاء (1.03 جم). MS كتلة / شحنة = 350.3 (M + H). عولجت تلك المادة (0.5 جم، 1.43 ملل ج) بواسطة 4 – (4، 4، 5، 5 – رباعى ميثيل – 1، 3، 2 – ثانى اوكسا بورولان – 2 – يل) انيلين (0.34 جم، 1.57 ملل ج)، Na2Co3 المائى (1.08 مل، 2 ج)، و تتراكيس ثلاثى فينيل فوسفين بلاديوم (25 مجم) فى DMF (7 مل). سخن خليط التفاعل فى الميكروويف عند 175 ْم لمدة 15 دقيقة.يعطى 4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – رباعى هيدرو – 2 H – بيدان – 2 – يل) –H1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] انيلين على هيئة رغوة (330 مجم). MS كتلة / شحنة = 407.4 (M + H) اضيف Et3N (0.518 مل) و محلول ثلاثى فوسفجين (329 مجم، 1.11 ملل ج) فى CH2Cl2 (5 مل) الى تلك المادة (300 مجم، 0.47 ملل ج) فى CH2Cl2 (10 مل). بعد 30 دقيقة اضيف 3 – امينو بيريدين (696 مجم، 7.4 ملل ج) على هيئة محلول فى CH2Cl2 (5 مل) يعطى التشغيل المائى والمعالجة الكروماتوجرافية بالجل سيليكا (هكسان / EtOAc) 1 – (4 – (4 -(8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – (رباعى هيدرو – 2 H – بيدان – 2 – يل) –H1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – (بيريدين – 3 – يل) يوريا على هيئة مادة صلبة عديمة اللون (227 مجم). عولجت تلك المادة (200 جم) فى ثانى اوكسان (5 مل) وماء (1.5 مل) بواسطة 4 قطرات من 1، ع HCL. بعد التسخين عند 60 ْم لمدة 4 ساعات والتقليب عند 25 ْم لمدة 18 ساعة رشح خليط التفاعل. سحقت المادة الصلبة الصفراء المجمعة بواسطة Et2O لتعطى ملح HCL لمركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (200 مجم).

1 - {4 – [4 - (6، 8 – ثانى اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – ميثيل - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} 3 – بيريدين – 3- يل يوريا (مخطط 1 و 2)

[00204] قلب 4، 6 – ثانى كلورو – 1 – ميثيل - H 1 - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (0.5 مجم، 2.46 ملل ج)، Et3N (1.05 مل، 7.5 ملل ج) و هيدروكلوريد 6، 8 - ثانى اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (373 مجم فى CH2Cl2 (5 مل) لمدة 18 ساعة. التركيز فى الفراغ متبوعاً بالمعالجة الكروماتوجرافية على جل سيليكا (هكسان / اسيتات ايثيل) يعطى 3 – (6 – كلورو – 1 – ميثيل – 1 H بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 4 – يل) – 6، 8 - ثانى اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان على هيئة مسحوق ابيض (320 مجم). عولجت تلك المادة (0.16 جم، 0.57 ملل ج) بواسطة 4 – (4، 4، 5، 5 – رباعى ميثيل – 1، 3، 2 – ثانى اوكسا بورولان – 2 – يل) انيلين (0.186 جم، ملل ج)، Na2Co3 المائى (0.425 مل 2 ج)، وتتراكيس ثلاثى فينيل فوسفينبلاديوم (20 مجم) فى 1: 1 طولوين: ايثانول. سخن خليط التفاعل فى الميكروويف عند 120 ْم لمدة 20 دقيقة ليعطى 4 – (4 - (6، 8 – ثانى اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل] – 1 – ميثيل - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين. اضيف Et3N (0.42 مل) ومحلول ثلاثى فوسفجين (83 مجم، 0.28 ملل ج) فى CH2Cl2 الى تلك المادة (190 مجم، 0.56 ملل ج) فى CH2Cl2. بعد 30 دقيقة اضيف نصف المحلول الى 3 – امينو بيريدين (105 مجم، 1.12 ملل ج). يعطى التشغيل المائى والكروماتوجرافى جل سيليكا (هكسان / EtoAc) مركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (104 مجم). HRMS كتلة / شحنة = 459.1894 (M + H).

1 - {4 – [4 - (6، 8 – ثانى اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – ميثيل - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} 3 – ميثيل يوريا

[00205] باستخدام ميثيل امين فى الطريقة السابقة يتم اعطاء مركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (102 مجم).

1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيدو [504] ديك – 8 – يل) – 6 – (H 1 - اندول – 5 – يل) – 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (مخطط 1)

[00206] عولج 6 – كلورو – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (0.20 جم، 0.493 ملل ج) بواسطة 5 – (4، 4، 5، 5 – رباعى ميثيل – 1، 3، 2 – ثانى اوكسا بورولان – 2 – يل) – 1 H – اندول (0.119 جم، 0.74 ملل ج)، Na2CO3 المائى (0.52 مل، 2 ج)، و بلاديوم ثلاثى فينيل فوسفين تتراكيس (20 مجم) فى 1: 1 طولوين: ايثانول. سخن خليط التفاعل فى الميكروويف عند 120 ْم لمدة 60 دقيقة. التشغيل المائى متبوعاً بـ RP HPLC (TFA، CH3CN، H2O) يعطى مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء (60 مجم). MS كتلة / شحنة = 487.2 (M+H).

تحضير N - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – اسيتاميد (مخطط 5)

[00207] اخذ 6 – كلورو – 4 – (8 –اوكسا - 3– ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (21 ملل ج) على هيئة كمعلق فى اسيتات ايثيل جافة (50 مل). بعد إضافة احادى هيدرات حمض 4 – طولوين سلفونيك (25 مجم)، سخن الخليط الى 60 ْم لمدة 18 ساعة ثم ركز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بالمعالجة بكروماتوجراف جل سيليكا الوميض. بعد تركيز الاجزاء، تم الحصول على 6 – كلورو – 4 – (8 –اوكسا - 3– ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (رباعى هيدرو – بيدان – 2 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين (3.1 ملل ج) مزاوج بحمض 4 – اسيتا ميدوفينيل بورونيك (0.83 جم، 4.6 ملل ج) بواسطة تتراكيس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (2.5 ج %)، 2 ج محلول كربونات صوديوم مائى، واثير ثانى ميثيل جليكول اثيلين (DMF) وتحت اشعاع الميكروويف (175 م، 10 دقائق). بعد التشغيل المائى والكروماتوجرافى الومضى، تم الحصول على N – {4 – [4 - (8 –اوكسا - 3– ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (رباعى هيدرو – بيدان – 2 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين 6 – يل] – فينيل} اسيتاميد. اخذ N – {4 – [4 - (8 –اوكسا - 3– ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (رباعى هيدرو – بيدان – 2 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين 6 – يل] – فينيل} اسيتاميد (1.2 ملل ج) فى ثانى اوكسان (5 مل)، عولج بواسطة 4 ج كلوريد هيدروجين فى ثانى اوكسان (5 مل)، وترك ليتقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ايام. ركز الملاط وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء تحضيرى عكسي الطور، باستخدام عمود Phenomenex Prodigy 250 مم × 21.2 مم، 5 ميكروم وتدريج 5 % اسيتونيتريك / 95 % ماء / 0.1 % حمض ثلاثى فلورواستيك: 100 % اسيتونيتريك خلال 40 دقيقة. بعد التركيز، تم تقديم N – {4 – [4 - (8 –اوكسا - 3– ازا - ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت– 3 – يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين 6 – يل] – فينيل} اسيتاميد.

4 – {[1 - (1 – بنزيل بيبريدين – 4 – يل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 - يل]امينو} فينول (مخطط 1)

[00208] اذيب 50 مجم (0.11 مللى ج) من 1 – (1 – بنزيل – بيبريدين – 4 - يل) – 6 – كلورو – 4 – (8 – اوكسى – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين فى 1 مل جليكول اثيلين. اضيف 0.24 مللى ج (26.2 مجم) من 4 – امينو فينول وسخن الخليط تحت اشعاع ميكروويف الى 220ºم (15 دقيقة). خفف الخليط بواسطة 1 مل من DMSO وتمت تنقيتة بواسطة HPLC (محاليل منظمة TFA) ليعطى 16 مجم من مركب العنوان.

8 – اوكسا - 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (مخطط 18)

[00209] اضيف 1، 5 – هكسادايين (8.5 مل) متبوعاً بالاضافة فى قطرات من 0.01 ج محلول مائى من RuCL3 (14.4 مل) الى محلول مقلب ميكانيكيا من NaIO4 مدعم بسيليكا (240 مجم) فى THF (126 مل) و CH2CL2 (138 مل) عند صفرºم بعد 1.5 ساعة، اضيف iPrOH (300 مل). قلب لمدة 10 دقائق، ثم رشح، غشلت السيليكا بواسطة EtOAc وركز المرشح. امرر الزيت خلال جيل سيليكا ترويق بواسطة Et2O، EtOAc و 5% MeOH/ CHCL3. نتج زيت صافى (9.5 جم). اذيبت هذه الماده فى بيبريدين (90 مل) عند صفرºم اضيف محلول من TsCL (31 جم) فى بيريدين (36 مل) فى قطرات. وترك ليدفىء لدرجة حرارة الغرفة. بعد 18 ساعة اضيف H2O (300 مل). تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وجففت (12 جم). عولجت هذه المادة فى طولوين (60 مل) بواسطة بنزيل امين (10 مل). سخن عند الارتجاع لمدة 18 ساعة. رشح وركز فى الفراغ. تمت التنقية بواسطة التقطير فى الفراغ (5.7 جم). عولج هذا المركب (7.3 جم) فى 1، 2 – ثانى كلورو ايثان (150 مل) بواسطة كلوروفورمات 1 – كلوروايثيل (12 مل) و K2CO3 (15 جم) وسخن عند الارتجاع طوال الليل. رشح باستخدام CH2CL2. ركز، اخذ فى EtOH واضيف 12 ع من HCL (5 مل). ركز. اضيف الاسيتون ورشح (4.5 جم).

1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا

خطوة 1

[00210] تم خلط 1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 – ون (34.6 جم)، هيدرازين كربوكسيلات تترت – بيوتيل (30 جم)، وهكسان (461 مل)فى قارورة مستديرة القاع ذات 3 اعناق سعتها 3 لتر مزوده بترمومتر، مقلب ميكانيكى، ومكثف بة مدخل للنيتروجين. سخن الخليط بواسطة رتينة تسخين الى درجة حرارة داخلية 75ºم. بعد 25 دقيقة تم خفض درجة الحرارة الى 70º نتيجة الضخ. كان المنتج عبارة عن مادة صلبة غير قابلة للذوبان فى الماء ولم تكن أي من المواد البادئة قابلة للذوبان تماماً. بعد 90 دقيقة اضيف محبس Dean – Stark لتجميع الماء. سخن خليط التفاعل لحين تحولت كل الكتل الى مادة صلبة بيضاء دقيقة (~ 6 ساعات). عندئذ، كان 3 مل (75%) من الماء فى محبس Dean Stark trap. برد خليط التفاعل الى درجة حرارة داخلية 57ْ م ورشح. اعطى الغسل ثلاث مرات بواسطة الهكسان (150 مل) والتجفيف بالهواء فوق الفراغ لمدة 18 ساعة مادة صلبة بيضاء (58.7 جم، 98%). اعطت المرة الثانية من المعالجة 1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 – ون (38.7 جم) 2 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 – يليدين) هيدرازين كربوكسيلات ترت – بيوتيل (65.6، 98%).

خطوة 2

[00211] اذيب 2 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 – يليدين) هيدرازين كربوكسيلات ترت – بيوتيل (58.7) فى THF (426 مل) و MeOH (57.6 مل) فى قارورة مستديرة القاع ذات 3 اعناق سعتها 3 لتر مزودة بترمومتر، مقلب ميكانيكى، ومدخل نيتروجين. بردت القارورة وعندما بلغت درجة الحرارة الداخلية 2ْ م، اضيف بوروهيدريد الصوديوم (8.2 جم) فى اجزاء خلال 5 دقائق بعد التقليب لمدة 15 دقيقة اضافية، ازيل حمام التبريد واستمر التقليب وتمت تدفئة التفاعل الى درجة حرارة الغرفة. بعد 90 دقيقة ازيل الجزء، تم تبخيره، واظهر 1HNMR ~ 14% منتج، 86% SM. اضيف عندئذ بوروهيدريد صوديوم اضافى (8.2 جم) على اجزاء خلال 5 دقائق.

[00212] بعد التقليب لمدة 14 ساعة اخرى عند درجة حرارة الغرفة ازيل الجزء، تم تبخيرة واظهر 1HNMR ~ 93% منتج، 7% SM. اضيف ماء (100 مل) فى قطرات لتكوين صمغ عند اكتمال الاضافة (~ 40 دقيقة) اضيف ماء اضافى (100 مل) مع اسيتات الايثيل (500 مل). قلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة، صب فى قمع فصل وتم رجه جيداً. انفصلت الطبقات، تشبعت ىالطبقة المائية بـNaCL صلب، واستخلصت مرة اخرى اسيتات الايثيل (200 مل). جففت طبقات اسيتات الايثيل المدمجة (Na2SO4)، ركزت تحت ضغط منخفض لتعطى صمغ. تمت معايرة الصمغ مع الهكسان ورشح. اعطى ذلك 52.3 جم (89%) استر ترت بيوتيل حمض N, - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) هيدرازين كربوكسيليك. اعطى المعالجة الثانية (2 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 – يليدين) هيدرازين كربوكسيلات ترت – بيوتيل (65.6 جم)، استر ترت بيوتيل حمض N, - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) هيدرازين كربوكسيليك (63.6 جم، 96%).

خطوة 3

[00213] علق استر ترت بيوتيل حمض N, - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) هيدرازين كربوكسيليك (52.3 جم) فى ماء (418 مل) فى قارورة مستديرة القاع ذات 3 اعناق سعتها 3 لتر مزوده بترمومتر، مقلب ميكانيكى، ومكثف بة مدخل للنيتروجين. سخن التفاعل باستخدام تحكم فى درجة الحرارة الداخلية بواسطة رتينة تسخين عند 110ْم. كان التفاعل متبوعاً بواسطة LCMS (Pos San , ES - API):

|3 ساعات |32% منتج |68% SM |

|4.5 ساعة |50% منتج |50% SM |

|6 ساعات |60% منتج |40% MM |

|12 ساعة |98.7% منتج |1.3% SM |

بعد 12 ساعة كان التفاعل صافياً، محلول اصفر.

[00214] برد (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) هيدرازين (46 جم، 368 مل من المحلول السابق) فى حمام ثلج، ثم اضيف ثلاثى ايثيل امين (47 مل) وايثانول (368 مل). عندما بلغت درجة الحرارة الداخلية 7.6ْم، اضيف 3، 4، 6 – ثلاثى كلورو – بيريميدين – 5 – كربالدهيد (23 جم، مخلق بواسطة طريقة طلب البراءة الدولية رقم 06482/ 02 ويبو) على هيئة مادة صلبة خلال 1.5 دقيقة. ارتفعت درجة الحرارة الى 12.6ْم، واستمر الارتفاع الى 17ْم خلال 4 دقائق. بعد التقليب الاجمالى 28/ دقيقة، اضيف الماء (367 مل) ورشح الملاط. غسلت الكعكة مرتان جيداً بالماء (300 مل)، ثم هكسان (300 مل) وجففت بالهواء فوق الفراغ طوال الليل اعطى ذلك كعكة رطبة والتى غسلت مرتان بالهكسان (400 مل) اعطى التجفيف بالهواء فوق الفراغ حتى نهاية الاسبوع 35.29 جم (70.8%) من 4، 6 – ثانى كلورو – 1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 5 – كربالدهيد، الذى استهلك 2 مكافىء من 8 – اوكسا – 3 – ازا – ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان فى الخطوة القادمة.

خطوة 4

[00215] تم خلط ملح هيدروكلوريد 1 – اوكسا – 3 – ازا – ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (9.5 جم)، ثلاثى ايثيل امين (25 مل) و ايثانول مطلق (199 مل) فى قارورة مستديرة القاع ذات 3 اعناق سعتها 3 لتر مزوده بثلاث غالقات وقضيب تقليب مغناطيسى كبير لانتاج محلول صافى، عديم اللون قلب الخليط بقوة واضيف من 4، 6 – ثانى كلورو – 1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (19.7 جم) على هيئة مادة صلبة خلال 1.5 دقيقة. ازيل الجزء المتوسط واظهر HPLC اثنين من القمم الرئيسية عند 1.960 دقيقة (16%، معينة بواسطة CMS) مثلاً 2 – كلورو – 4، 6 – ثنائى - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 5 – كربالدهيد) وعند 2.104 دقيقة (72%، منتج). بعد اجمالى 28 دقيقة رشح الملاط الاصفر وغسل المرشح مرتان بواسطة ايثانول (40 مل). غسلت الكعكة جيداً بالايثانول (80 مل) وهكسان (80 مل)، ثم جففت تحت الفراغ لمدة 1.5 ساعة. اعطى ذلك 21.35 جم (86%) من 6 - كلورو– 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين يحتوى على 16 جزء % ايثانول.

[00216] المعالجات الاضافية لـ4، 6 – ثانى كلورو – 1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (5 جم و 10 جم) اعطت 6 - كلورو– 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (5.43 جم و 10.8 جم).

[00217] اذيب 6 - كلورو– 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (6.5 جم، 16.05 مللى ج) فى 1: 1 طولوين: ايثانول (130 مل) و 10 مل من 2 ج محلول كربونات صوديوم وقلب عند درجة حرارة الغرفة ونزع الغاز بواسطة النيتروجين لمدة 5 دقائق. عندئذ اضيف استر بينا كول حمض 4 – امينو فينيل بورونيك (4.2 جم، 19.2 مللى ج) و تتراكيس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (0.92 جم، 0.05% جزىء%) وارتجع طوال الليل تحت نيتروجين. اوقف بالماء واستخلص بواسطة اسيتات ايثيل، انفصلت العضويات وجففت فوق كبريتات ماغنيسيوم. تم الترشيح خلال Nagnesol - XL™ (سيليكا ماغنيسيوم مخلقة) و ركزت تحت ضغط منخفض لتعطى زيت تمت المعايرة بواسطة اثير لترسيب ماده صلبة بيضاء، رشح وغسل بواسطة اثير ليعطى 4.1 جم من 1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا (56%) (H + M = 463).

خطوة 6

[00219] اذيب/ علق 1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا (750 مجم، 1.6مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (3.0 مل) مع زيادة من ثلاثى ايثيل امين (0.2 مل). اضيف هذا الخليط بواسطة قطرات الى محلول من ثلاثى فوسفجين (240 مجم، 0.8 مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (3.5 مل) قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق عندئذ اضيف زيادة من ميثيل امين فى THF (2.0 ج محلول) (3.0 مل) و قلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. اوقف بواسطة 0.1 ع هيدروكسيد صوديوم واستخلص بواسطة 1 – اسيتات ايثيل، انفصلت العضويات وجففت فوق كبريتات ماغنيسيوم. رشحت خلال Nagnesol™ وركزت تحت ضغط منخفض لتعطى زيت. تمت المعايرة مع الاثنين لترسيب مادة صلبة بيضاء، رشحت وغسلت بواسطة اثير لتعطى 750 مجم من المنتج الخام. تعطى اعادة التبلور من اقل كمية من الايثانول 480 مجم من 1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا (58%). (H + M = 520).

{4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل (مخطط 20)

خطوة 1

[00220] اضيف ايثوكسى ميثيلين مالونونيتريل (7.4 جم) على هيئة مادة صلبة الى محلول CF3CH2NHNH2 (10 جم، 70% محلول مائى فى ماء) و ايثانول (40 مل) عند صفرْم تحت نيتروجين. ازيل حمام الثلج، وسخن خليط التفاعل مباشرة بواسطة رتينة تسخين مضبوط عند 95ْم (درجة حرارة خارجية) لمدة 30 دقيقة. اظهر التحليل بواسطة HPLC بعد 20 دقيقة فقط المنتج الذى له وقت حفظ 0.961 دقيقة. تم تبخير خليط التفاعل مع استمرار ازالة الايثانول و الماء الدافىء. اضيف جزء من ثانى كلوروميثان وتم تبخير الخليط عند 48ْم. استخدم المتبقى الاحمر بدون تنقية اخرى فى الخطوة القادمة.

خطوة 2

[00221] خفف المتبقى الاحمر بواسطة ثانى كلوروميثان (80 مل) و CH3CN (40 مل)، ثم وضع تحت النيتروجين. اضيف جزء 24 مل من Et3N وبرد المحلول الى صفرْم كانت اضافة كلوريد P – نيتروجين بنزويل (17.2 جم) على هيئة مادة صلبة فى جزء واحد متبوعة بازالة حمام التبريد و استمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة. اصبح التفاعل دافىء.(لاحظ ان التفاعل لا يصل الى صفرْم). بعد 1.5 ساعة اندمج خليط التفاعل مع التشغيلية السابقة من CF3CH2NHNH2 (5 جم)، جفف بواسطة EtOAc (400 مل) وغسل بواسسطة محلول NaHCO3 مشبعة (3 × 200 مل). اعطى التبخير صمغ احمر، الذى تمت معايرتة بواسطة ثانى كلوروميثان ( 100 %).

(M+H)+ 151.2: (ES+) MS.

[00267] عولج خليط الخام 5 – امينو – 1 - ايزوبروبيل – 1 H – بيرازول – 4 –كربونيتريل (0.72 جم، 4.5 ملل ج الحد الاعلى) و كلوريد 4 – نيتروبنزويل (1.3 جم، 6.8 ملل ج) فى ثانى كلوروميتات (20 مل) تماماً بواسطة ثلاثى ايثيل امين (1.8 مل، 14 ملل جزىء) و 4 – N , N – ثانى ميثيل امينو انيلين (DMAP، 55 مجم، 10 ج %). سخن الخليط الى الارتجاع (حمام زيت) لمدة ساعة وتم ترك ليبرد الى درجة حرارة الغرفة. ركز بعد ذلك الخليط الى الجفاف تحت ضغط منخفض. اذيب المتبقى فى بيريدين (20 مل). اضيف ماء، متبوع هيدروكسيد امونيوم مركز مائى (5 مل). تم تدوير وعاء التفاعل يدوياً وترك طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ركز الخليط الى الجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تجزئة المتبقى بين اسيتات ايثيل وماء. استخلص الطور المائى ثلاث مرات بواسطة اسيتات ايثيل. غسلت المستخلصات المندمجة مرتين بواسطة محلول كربونات هيدروجين صوديوم مائى مشبع وكل مرة بواسطة حمض هيدروكلوريد مائى 0.25 ج و محلول كلوريد صوديوم مائى مشبع. الجفاف فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائية متبوعاً بالترشيح ثم التركيز تحت ضغط منخفض ليعطى N – (4 – سيانو – 1 – ايزوبروبيل – H 1 – بيرازولو – 5 – يل) -4- نيتروبنزاميد على هيئة مادة صلبة صفراء داكنة (1.3 جم، 100 %). (M+H)+ 299.6: (ES+) MS

[00268] تم وضع معلق من N – (4 – سيانو – 1 – ايزوبروبيل – 1H – بيرازول – 5 – يل) – 4 - نيتروبنزاميد (1.3 جم، 4.3 مللى ج) فى 1 ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائى (9 مل) فى خليط متجانس باضافة تقريباً 40 مل من الايثانول. اضيف محلول فوق اكسيد هيدروجين مائى (30%، 5 مل) وسخن الخليط ببطء للارتجاع، عند هذه الحالة حفظ طوال الليل. بعد ترك الخليط ليبرد الى درجة حرارة الغرفة، عولج بواسطة حمض هيدروكلوريك مركز (5 مل)، وتم ترسيب مادة صلبة صفراء فاتجة. تم تجميع المادة الصلبة عن طريق ترشيح Buchner، غسلت بالماء وجففت تحت فراغ لتقديم 1 – ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – ول على هيئة مادة صلبة صفراء باهتة (0.76 جم، 58%).

(ES+) MS: 299.8 +(H + M).

[00269] سخن معلق من 1 – ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – ول (0.76، 2.5 مللى ج) فى اوكسى كلوريد فوسفور (20 مل) فى انبوبة محكمة الغلق بواسطة مدفعة حرارية لحين ذوبان كل المادة البادئة. بعد ترك الخليط ليبرد الى درجة حرارة الغرفة، ركز للجفاف تحت ضغط منخفض، تاركاً مادة صلبة صفراء باهتة تتم معايرتها بواسطة المادة الصلبة مرة اخرى بالماء وجففت تحت الفراغ لتقديم1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. (0.90 جم، > 100%) هيئة مادة صلبة صفراء باهتة. (ES+) MS: 317.7، 319.8 +(H + M).

[00270] عولج معلق من هيدروكلوريد 4 – كلورو - 1 – ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيترو - فينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (2.5 مللى ج بحد اقصى) و 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (0.47 جم، 3.1 مللى ج) فى ايثانول (12 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (1.1 مل) ثم سخن لمدة 20 دقيقة فى مفاعل ميكروويف عند 140ْم. عند اكتمال التفاعل، اعيد تجميد الخليط طوال الليل قبل تجميع الراسب عن طريق ترشيح Buchner، غسلت المادة الصلبة بالميثانول وجففت تحت فراغ لتقديم 3 – (1 – ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان على هيئة مسحوق اصفر (0.96 جم، 97% خلال خطوتين). (ES+) MS: 394.9، 396.0 +(H + M).

[00271] اخذ 3 – (1 – ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (0.96جم، 2.4 مللى ج) على هيئة معلق فى رباعى هيدروفيوران (20 مل) و اسيتات ايثيل (10 مل) فى زجاجة Parr. بعد نزع الغاز من الخليط، اضيف 10% بلاديوم على كربون (تقريباً 50 مجم)، تم رج الخليط تحت 50 رطل لكل بوصة مربعة من الهيدروجين لحين توقف استهلاك الهيدروجين. رشح خليط التفاعل المكتمل خلال وسادة من ارض دياتومية، ترويق بواسطة 20% ميثانول/ ثانى كلوروميثان. وركزت المادة المرشحة للجفاف تحت ضغط منخفض لتعطى هيدروكلوريد 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – ايزوبروبيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (1.3 جم، >100%)، الذى تمت تنقيتة بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 17% اسيتونيتريل/ 90% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل خلال 30 دقيقة. ركيزت الاجزاء المرغوبة للجفاف غالباً عندما عولج المعلق بواسطة محلول كربونات صوديوم هيدروجينية مائية مشبعة. تم تجميع المادة بواسطة ترشيح Buchner، وجففت تحت فراغ لتقديم 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – ايزوبروبيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين على هيئة مادة صلبة سوداء مائلة للصفرة (0.32 جم، 37%). (ES+) MS: 364.9، 365.8 +(H + M).

[00272] عولج محلول من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – ايزوبروبيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (0.027 جم، 0.07 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (2 مل) بواسطة ثلاثى فوسفجين (0.028 مل) متبوعاً بمحلول ثلاثى فوسفجين (0.011، 0.04 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (1 مل) بعد مرو 10 دقائق، اضيف من النيكليوفيل المناسب – فى هذه الحالة، ميثانول (ذيادة) – الى خليط 3 – (6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 - ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان ("ايزوسيانات"). بعد 10 دقائق، وركز التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 25 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل خلال 35 دقيقة. لتقديم {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات ميثيل (15 مجم، 48%)

(ES+) MS: 423.2 +(H + M).

[00273] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.07 مللى ج) مشتق من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - 1 – ايزوبروبيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 -8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات ميثيل.

{4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات 2، 3 – ثانى هيدروكسى بروبيل.

[00274] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: (±) – 2، 2 – ثانى ميثيل – 1، 3 – ثانى اوكسولات – 4 – ميثانول (0.19 مل، 1.5 مللى ج). بعد التركيز، اذيب المتبقى فى ثانى اوكسان مائى (1: 1، 2 مل) وعولج بواسطة 12ع HCL (قطرتين). قلب الخليط فى حمام زيت 60ْم 20 دقيقة، ركز تحت ضغط منخفض، ثم تمت تنقيتة بواسطة HPLC عكسى الطور لتقديم {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات 2، 3 – ثانى هيدروكسى بروبيل (23 مجم، 65%). (ES+) MS: 483.2 +(H + M).

1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 3 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00275] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: ايثانول امين (0.091 مل). انتاج: 21 مجم، 62%. (ES+) MS: 452.2 +(H + M).

1 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 - يل يوريا. TFA

[00276]] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – امينوبيريدين (141 مجم). انتاج: 24 مجم، 55%، (ES+) MS: 485.2+(H + M).

1 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

[00277] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (0.75 مل، 1.5 مللى ج). انتاج: 19 مجم، 63%. (ES+) MS: 422.2+(H + M).

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00278] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: بروبيل حلقى امين (0.10 مل). انتاج: 17 مجم، 51%. (ES+) MS: 448.2+(H + M).

{4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات 3 – هيدروكسى بروبيل.

[00279] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 1، 3 – بروبان دايول (0.11 مل). انتاج: 16 مجم، 47%. (ES+) MS: 467.2+(H + M).

1 – ايثيل – 3 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00280]] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ايثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (0.75 مل، 1.5 مللى ج). انتاج: 20 مجم، 61%. (ES+) MS: 436.2+(H + M).

1 – (2 – فلورو ايثيل) – 3 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00281] اذيب هيدروكلوريد 2 – فلورو ايثيل امين (0.15 جم، 1.5 مللى ج) فى 1ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائى (1.5 مل). اضيف محلول من الايزوسيانات (0.07 مللى ج) الى الامين المائى. تم تقليب الخليط ثنائى الطور على دوامة ثم نقل الطور المائى. ركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تمت تنقيتها كما هى العادة عن طريق كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور. انتاج: 20 مجم، 44%. (ES+) MS: 454.2 +(H + M).

{4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – فينيل يوريا.

[00282] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: انيلين (0.74 مل). انتاج: 24 مجم، 67%. (ES+) MS: 484.2+(H + M).

{4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات 2- هيدروكسي ايثيل

[00283] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: جيليكول ايثيلين (0.084 مل). انتاج: 22 مجم، 66%. (ES+) MS: 453.2+(H + M).

1 - {4 – [1 – ايزوبروبيل – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 3 – يل ميثيل. TFA

[00284] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 3 – امينو بيريدين (0.14 جم). انتاج: 28 مجم، 64%. (ES+) MS: 485.2+(H + M).

1 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) – 3 – {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. TFA (مخطط 15 أ)

[00285] عولج محلول من 4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل امين (50 جم، 0.12 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (4 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (0.16 مل) متبوعاً بمحلول ثلاثى فوسفجين (19 مجم، 0.064 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (1 مل) بعد مرو 5 دقائق، اضيف من النيكليوفيل المناسب – فى هذه الحالة، 6 – مورفولينو بيريدين – 3 – امين (86 مجم، 0.48 مللى ج) – الى خليط 3 – (6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4– يل)- 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان ("ايزوسيانات"). بعد تركة طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة، وركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل خلال 30 دقيقة لتقديم 1 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) – 3 – {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. TFA (18 مجم، 21%). (ES+) MS: 610.2+(H + M).

[00286] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.12 مللى ج، مالم يحدد غير ذلك) مشتق من 4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل امين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لـ 1 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) – 3 – {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. TFA (مخطط 15 أ).

{4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات – 3 – امينو بنزيل

[00287] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: (3 – امينو فينيل) ميثانول (59 مجم، 0.48 مللى ج). انتاج: 13 مجم، 20%. (ES+) MS: 554.2+(H + M).

1 – [4 – (هيدروكسى ميثيل) فينيل] – 3 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00288] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: (4 – امينو فينيل) ميثانول (59 مجم، 0.48 مللى ج). انتاج: 15 مجم، 22%. (ES+) MS: 554.2+(H + M).

1 – [3 – (هيدروكسى ميثيل) فينيل] – 3 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00289] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: (3 – امينو فينيل) ميثانول (59 مجم، 0.48 مللى ج). انتاج: 22 مجم، 33%. (ES+) MS: 554.2+(H + M).

1 – (4 – مورفولين – 4 – يل فينيل) – 3 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00290] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – مورفولينو انيلين (68 مجم، 0.48 مللى ج). انتاج: 5 مجم، 7%. (ES+) MS: 609.2 +(H + M).

1 – [3 – (ثانى ميثيل امينو) فينيل] – 3 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00291] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: هيدروكلوريد N`، N` - ثانى ميثيل بنزين – 1، 3 – ثانى امين ثانى (100 مجم، 0.48 مللى ج). انتاج: 54 مجم، 6%. (ES+) MS: 567.2 +(H + M).

1 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – (4 – بيرازين – 1 – يل فينيل) يوريا. HCL

[00292] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.45 مللى ج): 4 – (4 – امينو فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت - بيوتيل (620 مجم، 2.2مللى ج).

[00293] اخذ المنتج الذى تمت تنقيتة بواسطة HCL عكسى الطور، 4 – (4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) – 3 – (4 – بيرازين – 1 – يل فينيل) يوريدو) فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل فى ثانى كلورو ميثان (10 مل) ثم عولج بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك (1 مل). عندما ظهر أنه قد تم ازالة مجموعة BOC (تحليل MS/ LC)، ركز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت تنقيتة كما هو معتاد بواسسطة HPLC عكسى الطور باستخدام معدل HCL بدلاً من حمض ثلاثى فلورواسيتيك.

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00294] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.49 مللى ج): بروبيل حلقى امين (340 مجم، 4.9 مللى ج). انتاج: 240 مجم، 100%. (ES+) MS: 488.2 +(H + M).

1 – (2 – فلورو ايثيل) – 3 - {4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00295] اذيب هيدروكلوريد 2 – فلورو ايثيل امين (60 جم، 0.60 مللى ج) فى 1ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائى (600 ميكرو ل). اضيف محلول من الايزوسيانات (0.1مللى ج) الى الامين المائى. تم تقليب الخليط ثنائى الطور على دوامة ثم نقل الطور المائى. ركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تمت تنقيتها كما هى العادة عن طريق كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور. انتاج: 38 مجم، 79%. (ES+) MS: 494.1 +(H + M).

1 – ميثيل – 3 - {4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00296] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.1 مللى ج): 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (زيادة). انتاج: 37 مجم، 80%. (ES+) MS: 462.6+(H + M).

{4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات ميثيل.

[00297] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.1 مللى ج): ميثانول (زيادة). انتاج: 37 مجم، 80%. (ES+) MS: 463.1+(H + M).

1 – ايثيل – 3 - {4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00298] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.1 مللى ج): 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (زيادة). انتاج: 34 مجم، 72%. (ES+) MS: 476.7+(H + M).

1 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – (4 – بيرازين – 1 – يل فينيل) يوريا. TFA

[00299] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.1 مللى ج): 3 – امينو بيريدين (1 مللى ج). انتاج: 57 مجم.

1 - {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل} – 3 – بيريدين – 3 – يل يوريا. TFA

[00300] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.1 مللى ج): 4 – امينو بيريدين (1 مللى ج). انتاج: 37 مجم، 58%. (ES+) MS: 525.7+(H + M).

{4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات – 3 – (ثانى ميثيل امينو) فينيل

[00301] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.1 مللى ج): 3 – (ثانى ميثيل امينو) فينيل (66 مجم، 0.48 مللى ج). انتاج: 21 مجم، 30%. (ES+) MS: 568.2+(H + M).

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4 – (3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. (مخطط 15)

[00302] اضيف ثلاثى ايثيل امين (1.0 مل، 2.2 مللى ج) الى انبوبة محكمة الغلق سعتها 150 مل تحتوى على معلق من 4 – كلورو - 1 – ايزوبروبيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (0.72 جم، 2.0 مللى ج) وهيدروكلوريد 3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (0.33 جم، 2.2 مللى ج) فى ايثانول (20 مل). سخن الخليط بواسطة مدفعة حرارية لحين ذوبان كل المادة الصلبة، ترك الخليط ليبرد، عندئذ، تكون الراسب. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة ترشيح Buchner غسلت بالايثانول، ثم جففت تحت فراغ لتعطى 8 – (6 - (4 – نيتروفينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان على هيئة مادة صلبة صفراء باهتة (0.59 جم، 68%). (ES+) MS: 435.0+(H + M).

[00303] نزع الغاز من معلق من 8 – (6 - (4 – نيتروفينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (0.59 جم، 1.4 مللى ج) فى رباعى هيدروفيوران (40 مل) واسيتات ايثيل (10 مل) باضافة ثلج جاف مجروش ثم عولج بواسطة 10% بلاديوم على كربون (100 جم) تم تفريغ المعلق الناتج تحت فراغ ضعيف ثم تم ملئه بغاز الهيدروجين (بالون). اجريت دورة التفريغ / الملىء هذه ثلاث مرات اخرى و عند التفاعل النهائى، ترك الخليط ليتقلب طوال الليل تحت بالون مملوءة بالهيدروجين. رشح الخليط خلال وسادة من ارض دياتومية، ترويق بواسطة ميثانول وركز المرشح تحت ضغط منخفض ليعطى 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (30 مجم، 0.074 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (1 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (0.05 مل)، متبوعاً بمحلول من ثلاثى فوسفجين (11 مجم، 0.073 مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (1 مل). بعد مرور 5 دقائق، اضيف من النيكليوفيل المناسب – فى هذه الحالة، بروبيل حلقى امين (17 مجم، 0.30 مللى ج) – الى خليط 8 – (6 - (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان ("ايزوسيانات"). بعد تركة طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة، ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 100 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 60% أو 75% اسيتونيتريل خلال 30 دقيقة لتقديم1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4 – (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8- يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا (15 مجم، 41%) (ES+) MS: 488.2+(H + M).

[00305] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.074 مللى ج، مالم يحدد غير ذلك) مشتق من 4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لـ 1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4 – (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8- يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا (مخطط 15).

1 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) – 3 – {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00306] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – مورفولينو انيلين (53 مجم، 0.30 مللى ج). انتاج: 22 مجم، 48%. (ES+) MS: 69.2+(H + M).

1 – [4 – (2 - هيدروكسى ايثيل) فينيل] – 3 - {4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا

[00307] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2 – (4 – امينو فينيل) (41 مجم، 0.30 مللى ج). انتاج: 13 مجم، 31%. (ES+) MS: 568.2+(H + M).

{4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} كربامات 2- هيدروكسي ايثيل

[00308] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: جليكول انيلين (زيادة). انتاج: 36 مجم، 99%. (ES+) MS: 493.2+(H + M).

1 - {4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل} – 3 – بيريدين – 3 – يل يوريا. TFA

[00309] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 3 – امينو بيريدين (28 مجم، 0.30 مللى ج). انتاج: 35 مجم، 74%. (ES+) MS: 525.2+(H + M).

1 – [4 – (2 - هيدروكسى ميثيل) فينيل] – 3 - {4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا

[00310] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: (4 – امينو فينيل) ميثانول (37 مجم، 0.30 مللى ج). انتاج: 11 مجم، 27%. (ES+) MS: 554.2+(H + M).

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4 – (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا.

[00311] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (زيادة). انتاج: 29 مجم، 850%. (ES+) MS: 462.2+(H + M).

1 – [4 – (4 – ميثيل – 1 - يل) فينيل] – 3 - {4 – [4 - (3 – اوكسا – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. TFA

[00312] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 - (4 – ميثيل – بيبرازين – 1 - يل) انيلين (57 مجم، 0.30مللى ج). انتاج: 34 مجم، 62%. (ES+) MS: 622.3+(H + M).

1 – {4 – [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى] فينيل} – 3 - {4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. TFA

[00313] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) انيلين (54 مجم، 0.30مللى ج). انتاج: 40 مجم، 75%. (ES+) MS: 611.3+(H + M).

1 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) – 3 – {4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} يوريا. TFA

[00314] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 6 – مورفولينو بيريدين – 3 - امين (54 مجم، 0.30مللى ج). انتاج: 26 مجم، 49%. (ES+) MS: 610.2+(H + M).

1 - {4 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8- يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – (4 – بيرازين – 1 – يل فينيل) يوريا. HCL

[00315] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.49 مللى ج): 4 - (4 – امينو فينيل) بيبرازين – كربوكسيلات – ترت - بيوتيل (430 مجم، 1.55 مللى ج).

[00316] اخذ المنتج المنقى بواسطة HPLC عكسى الطور، 4 – (4 – (3 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) يوريدو) فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل فى ثانى كلورو ميثان (5 مل) ثم عولج بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك (2 مل). عندما ظهر أنه قد تمت ازالة مجموعة BOC (تحليل MS/ LC)، ركز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت تنقيتة كما هو معتاد بواسسطة HPLC عكسى الطور باستخدام معدل HCL بدلاً من حمض ثلاثى فلورواسيتيك. انتاج: 141 مجم، 45% (ES+) MS: 608.3+(H + M).

3 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - فينيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول (مخطط 7)

[00317] تم شحن قارورة معالجة Smith بواسطة معلق من 3 – (4 – برومو – 1 – فينيل – 1H - بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول (0.18 جم، 0.49 مللى ج) و هيدروكلوريد 3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (تقريباً 100 مجم، 0.67 مللى ج) فى ايثانول (4 مل). عولج المعلق بواسطة ثلاثى ايثيل امين (750 ميكرو ل، 5.7 مللى ج) ثم سخن فى مفاعل ميكروويف لمدة 10 دقائق عند 130ْم. ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 20% اسيتونيتريل/ 80% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل لتقديم 3 – [4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 8 - يل) – 1 - فينيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول. (ES+) MS: 400.3+(H + M).

3 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - فينيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول (مخطط 7)

[00318] تم شحن قارورة معالجة Smith بواسطة معلق من 3 – (4 – برومو – 1 – فينيل – 1H - بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول (0.15 جم، 0.41 مللى ج) و هيدروكلوريك 3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (تقريباً 1 مللى ج) فى ايثانول (5 مل). عولج المعلق بواسطة ثلاثى ايثيل امين (500 ميكرو ل، 3.8 مللى ج) ثم سخن فى مفاعل ميكروويف لمدة 10 دقائق عند 180ْْم. ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 15% اسيتونيتريل/ 88% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل لتقديم 3 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - فينيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول.(ES+) MS: 400.1+(H + M).

(4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل (مخططات 4 و 2).

[00319] اضيف ازوتان كربوكسيلات ثانى ايزوبروبيل (1.1 مل، 5.4 مللى ج) فى قطرات الى معلق من 3 – (6 – كلورو – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (1.1 جم، 4.1 مللى ج)، 1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 - ول (0.65 جم، 5.4 مللى ج)، وثلاثى فينيل فوسفين (1.4 جم، 5.4 مللى ج) فى رباعى هيدروفيوران (33 مل). عند اعتبار تفاعل Mitsunobu كاملاً، بواسطة تحليل LC/MS، امتص الخليط على جيل سيليكا وميضى وتمت تنقيتة بواسطة كروماتوجراف وميضى ألى (ميثانول/ كلوروفورم) لتقديم 3 – (6 – كلورو – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان على هيئة زجاج أصفر ضارب للحمرة (1.9 جم، 100%) ملوث بااكسيد ثلاثى فينيل فوسفين. (ES+) MS: 368.2، 370.2 +(H + M).

[00320] اجرى التفاعل التالى مرتين على المقياس وتمت نفس الظروف. ان مع خليط التفاعل للتشغيل المائى و المعالجة بكروماتوجراف وميضى.

[00321] سخن خليط من 3 – (6 – كلورو – 1 – (1 - (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 - يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (0.95 جم)، استر بينا كول حمض 4 – امينو فينيل بورونيك (60 جم، 2.7 مللى ج) و تتراكس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (0.24 جم) فى طولوين/ ايثانول (1: 1، 10 مل) و 2ج محلول كربونات صوديوم مائية (2 مل) ملوث بثلاثى فينيل فوسفين فى قارورة معالجة Smith سعتها 10 – 20 مل فى مفاعل ميكروويف لمدة ساعة واحدة عند 120ْم. تمت تجزئة المخاليط المجمعة بين اسيتات ايثيل و ماء. استخلص الطور المائى ثلاث مرات بواسطة اسيتات ايثيل. غسلت المستخلصات المدمجة بواسطة محلول كلوريد صوديوم مائى مشبع، جففت فوق كبريتات ماغنسيوم لامائية، رشحت وركزت للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى الخام عن طريق كروماتوجراف وميضى آلى (ميثانول/ كلوروفورم) لتقديم 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 - يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين على هيئة رغوة سوداء مائلة للصفرة (1.3 جم، 76% خلال خطوتين). (ES+) MS: 425.2 +(H + M).

[00322] عولج محلول من 4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 - (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 - يل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (65 جم، 0.15 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (1.5 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (0.2 مل)، متبوعاً بمحلول ثلاثى فوسفجين (23 مجم، 0.08 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (1 مل) بعد مرو 10 دقائق، اضيف من النيكليوفيل المناسب – فى هذه الحالة، جليكول ايثيلين (84 ميكرو ل، 1.5 مللى ج) – الى خليط 3 - (1 - (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 - يل) - 6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4– يل)- 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان ("ايزوسيانات"). بعد 3 ساعات، ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل لتقديم (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل (41 مجم، 53%). (ES+) MS: 513.2+(H + M).

[00323] استخدمت اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.15 مللى ج، مالم يحدد غير ذلك) المشتق من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 - يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لـ(4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل.

1 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) - 3 – فينيل يوريا

[00324] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: انيلين (137 ميكرو ل، 1.5 مللى ج). انتاج: 44 مجم، 54%. (ES+) MS: 544.3 +(H + M).

1 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – [4 - (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) فينيل] يوريا. TFA

[00325] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 - (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) انيلين (115 مجم، 0.605 مللى ج). انتاج: 62 مجم، 55%. (ES+) MS: 642.3 +(H + M).

1 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – ميثيل يوريا

[00326] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (زيادة). انتاج: 43 مجم، 58%. (ES+) MS: 482.3+(H + M).

1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 3 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – ميثيل يوريا

[00327] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: ايثانول امين (91 ميكرو ل، 1.5 مللى ج). انتاج: 37 مجم، 48%. (ES+) MS: 512.3 +(H + M).

(4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) كربامات ميثيل.

[00328] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: ميثانول (زائد) انتاج: 25 مجم، 35%. (ES+) MS: 483.2 +(H + M).

1 – بروبيل حلقى – 3 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا

[00329] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: بروبيل حلقى امين (104 ميكرو ل، 1.5 مللى ج). انتاج: 43 مجم، 56%. (ES+) MS: 508.3 +(H + M).

1 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA

[00321] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 3 – امينو بيريدين (141 مجم، 1.5 مللى ج). انتاج: 49 مجم، 50%. (ES+) MS: 545.3 +(H + M).

1 – ايثيل – 3 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا.

[00332] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (زيادة). انتاج: 40 مجم، 54%. (ES+) MS: 496.3+(H + M).

1 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – (4 - بيبرازين – 1 – يل فينيل) يوريا. TFA

[00333] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – (4 – امينو فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت - بيوتيل (100 مجم، 0.38 مللى ج).

[00293] اخذ المنتج الذى تمت تنقيتة بواسطة HCL عكسى الطور، 4 – (4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 – يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) يوريدو) فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل فى ثانى كلورو ميثان (5 مل) ثم عولج بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك (1 مل). عندما ظهر أنه قد تم ازالة مجموعة BOC (تحليل MS/ LC)، ركز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت تنقيتة كما هو معتاد بواسطة HPLC عكسى الطور باستخدام معدل HCL لتقديم 1 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – (4 - بيبرازين – 1 – يل فينيل) يوريا. TFA. انتاج: 39 مجم، 35%. (ES+) MS: 628.3+(H + M).

1 – {4 – [(2، 2 – ثانى ميثيل هيدرازينو) كربونيل] فينيل} – 3 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا.

[00335] عولج محلول من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 – يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (580جم، 1.4 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (10 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (0.91 مل) متبوعاً بمحلول بنزوات ايزوسياناتو ميثيل (0.29 جم، 1.6 مللى ج) اوقف الخليط بالميثانول، وركز التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور لتقديم 4 – (4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 – يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) يوريدو) بنزوات ميثيل. (ES+) MS: 602.3+(H + M).

[00336] عولج معلق من 4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 – يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) يوريدو) بنزوات ميثيل (25 مجم) فى رباعى هيدروفيوران/ ميثانول/ ماء (2: 2: 1 مل) بواسطة اثنين من كريات هيدروكسيد صوديوم. سخن طوال الليل عند 60ْم ثم تم تحميضة بواسطة حمض هيدروكلوريك مركز لترسيب مادة صلبة دقيقة، التى، بعد التجميع عن طريق الترشيح Buchner، الغسل بالماء والتجفيف تحت فراغ، اعطت حمض 4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 – يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) يوريدو) بنزويك. (ES+) MS: 588.3+(H + M).

[00337] عولج خليط من حمض 4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (1، 3 – ثانى ميثوكسى بروبان – 2 – يل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل) يوريدو) بنزويك (0.11 جم، 0.19 مللى ج)، هيدرات 1 – هيدروكسى بنزوكريازول (HOBT، 51 مجم، 0.37 مللى ج)، N – ميثيل مورفولين (63 ميكرو ل، 0.57 مللى ج)، و N، N – ثانى ميثيل هيدرازين (63 ميكرو ل، 0.57 مللى ج) فى ثانى ميثيل فورماميد (3 مل) بواسطة هيدروكلوريد N – (3 – ثانى ميثيل امينو بروبيل) – N – ايثيل كربونات ايميد (EDC، 72 مجم، 0.37 مللى ج). بعد 20 دقيقة تقريباً، اضيفت كميات اضافية من N، N – ثانى ميثيل هيدرازين (100 ميكرو ل) EDC (100 مجم)

قلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة، تمت تنقيتة بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 75% اسيتونيتريل لتقديم 1 – {4 – [(2، 2 – ثانى ميثيل هيدرازينو) كربونيل] فينيل} – 3 - (4 – {1 – [2 – ميثوكسى – 1 – (ميثوكسى ميثيل) ايثيل] – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا. (114 مجم، 95%) (ES+) MS: 630.3+(H + M).

7 – [6 - {4 – [(بيريدين – 4 – يل كربامويل) امينو] فينيل}– 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل. HCL (مخطط 15)

[00338] اضيف ثلاثى ايثيل امين (0.55 مل 4.2 مللى ج) الى قارورة معالجة Smith تحتوى على معلق من 4 – كلورو – 6 – (4 – نيترو - فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل (0.34 جم، 1.5 مللى ج) فى ايثانول (10 مل) سخن فى مفاعل ميكروويف لمدة 12 دقيقة عند 150ْْم. تم تجميع الراسب عن طريق الترشيح Buchner، الغسل بالميثانول والتجفيف تحت فراغ، لتقديم 7 – [6 - {4 – [(بيريدين – 4 – يل كربامويل) امينو] فينيل}– 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل على هيئة مادة صلبة صفراء باهتة (0.54 جم، 70%). (ES+) MS: 550.2+(H + M).

[00339] نزع الغاز من خليط من 7 – [6 - {4 – [(4 – نيترو فينيل)– 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل (0.54 جم، 0.98 مللى ج) فى رباعى هيدروفيوران (10 مل) وايثانول (10 مل) باضافة ثلج جاف مجروش ثم عولج بواسطة 10% بلاديوم على كربون (30 جم) تم تفريغ المعلق الناتج تحت فراغ ضعيف ثم مائى بواسطة غاز الهيدروجين (بالون). اجريت دورة التفريغ / الملىء هذه ثلاث مرات اخرى عند التكرار النهائى، وترك الخليط ليتقلب طوال الليل تحت بالون مملوءة بالهيدروجين. رشح الخليط خلال وسادة من ارض دياتومية، ترويق بواسطة ايثانول وركز المرشح تحت ضغط منخفض ليعطى 7 – [6 - {4 – [(4 – امينو فينيل)– 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل على هيءة مادة صلبة بيضاء (0.48 مجم، 94%). (ES+) MS: 52.2+(H + M).

[00340] عولج محلول من 7 – [6 - {4 – [(4 – امينو فينيل)– 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل (0.48 جم، 0.92 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (15 مل)، متبوعاً بمحلول ثلاثى فوسفجين (0.14، 0.46 مللى ج) بعد مرو 5 دقائق، اضيف محلول من 4 – امينو بيريدين (0.26 جم، 2.8 مللى ج) فى رباعى هيدروفيوران دافىء الى 7 – [6 - {4 – [(4 – ايزوسياناتو فينيل)– 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل ("ايزوسيانات") كخليط. ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 25 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 65% اسيتونيتريل. لتقديم 7 – [6 - (4 – (3 – بيريدين – 4 – يل يوريدو) فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل. (15 مجم، 48%). (ES+) MS: 640.3 +(H + M).

1 - {4 – [4 - (9 – اوكسا – 3، 7 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA2

[00341] اذيب 7 – [6 - (4 – (3 – بيريدين – 4 – يل يوريدو) فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 9 – اوكسا – 3، 7 – ثانى ازا سيكلو [3، 3، 1] نونان – 3 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل. هيدروكلوريد (256 مجم، 0.38 مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (20 مل) بمساعدة حجم قليل من الميثانول. عولج المحلول بواسطة 4ع كلوريد هيدروجين فى ثانى اوكسان (2 مل)، الذى يسبب ترسيب المادة الصلبة البيضاء خلال 10 دقائق. تم تجميع المادة الصلبة عن طريق ترشيح Buchner، غسلت بالميثانول وجففت تحت فراغ تمت تنقية جزء من المادة الصلبة الخام (ثانى هيدروكلوريد مفترض) بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 65% اسيتونيتريل خلال 30 دقيقة لتقديم 1 - {4 – [4 - (9 – اوكسا – 3، 7 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – يل يوريا. (22 مجم) (ES+) MS: 540.2 +(H + M).

1 - {4 – [4 - (7 – فورميل - 9 – اوكسا – 3، 7 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA

[00342] اخذ 1 - {4 – [4 - (9 – اوكسا – 3، 7 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. HCL2 (51 مجم، 0.08 مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (2 مل) وعولج بواسطة حمض فورميك (98 – 100%، 10 ميكرول). برد الخليط فى حمام ثلج – ماء. اضيف N، N – ثانى هكسيل حلقى كربونات ايميد (DCC، 50 مجم). اضيف ثلاثى ايثيل امين فى قطرات (تقريباً 10 قطرات)، متبوعاً بحمض فورميك اضافى (تقريباً 50 ميكرو ل). تمت تدفئة الخليط بواسطة مدفعة حرارية ثم ركز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 75% اسيتونيتريل لتقديم 1 - {4 – [4 - (7 – فورميل - 9 – اوكسا – 3، 7 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA (28 مجم، 51%). (ES+) MS: 568.2 +(H + M).

1 - {4 – [4 - (7 – اسيتيل - 9 – اوكسا – 3، 7 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA

[00343] اخذ 1 - {4 – [4 - (7 – اسيتيل - 9 – اوكسا – 3، 7 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. 2HCL (61 مجم، 0.1 مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (2 مل) وعولج بواسطة ثلاثى ايثيل امين (100 ميكرول). برد المعلق فى حمام ماء مثلج و عولج بكلوريد اسيتيل فى قطرات. ترك المعلق ليدفىء الى درجة حرارة الغرفة ثم ركز تحت ضغط منخفض. اذيب المتبقى فى ميثانول (3 مل) وعولج بواسطة 5ج محلول مائى من هيدروكسيد الصوديوم (10 قطرات). قلب الخليط طوال الليل، تم تحميضة بواسطة حمض هيدرو كلوريك مركز وركز للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 75% اسيتونيتريل لتقديم 1 - {4 – [4 - (7 – اسيتيل - 9 – اوكسا – 3، 7 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] نون – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA (20 مجم، 29%). (ES+) MS: 582.2 +(H + M).

(4 – {4 – [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 - يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل. (مخطط 15)

[00344] اضيف ثلاثى ايثيل امين (0.33مل، 2.5 مللى ج) الى قارورة معالجة Smith تحتوى على معلق من 4 – كلورو – 6 – (4 – نيترو - فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين (0.30جم، 0.84 مللى ج) و هيدروكسيد (1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] اوكتان (0.12 مجم، 0.88 مللى ج) فى ايثانول (4 مل) سخن الخليط فى مفاعل ميكروويف لمدة 15 دقيقة عند 120ْْم. تم تجميع الراسب عن طريق الترشيح Buchner، غسل بالميثانول، وجفيف تحت فراغ، لتقديم (1S، 4S) – 5 – (6 – (4 – نيترو - فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان على هيئة مسحوق اصفر لامع (0.42جم، 100%). (ES+) MS: 421.1+(H + M).

[00345] نزع الغاز من معلق من (1S، 4S) – 5 – (6 – (4 – نيترو - فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان (0.84 مللى ج بحد اقصى) فى رباعى هيدروفيوران (15 مل) واسيتات ايثيل (15 مل) باضافة ثلج جاف مجروش ثم عولج بواسطة 10% بلاديوم على كربون (50 جم) تم تفريغ المعلق الناتج تحت فراغ ضعيف ثم مائى بواسطة غاز الهيدروجين (بالون). اجريت دورة التفريغ / الملىء هذه ثلاث مرات اخرى و فى التكرار الاخير، ترك الخليط ليتقلب طوال الليل تحت بالون مملوءة بالهيدروجين. رشح الخليط خلال وسادة من تراب دياتومي، ترويق بواسطة ميثانول ركز المرشح تحت ضغط منخفض ليعطى 4 – (4 - ((1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 - يل) -] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين رغوة بيضاء (0.26 مجم، 78% خلال خطوتين) (ES+) MS: 391.1+(H + M).

[00346] عولج محلول من 4 – (4 - ((1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (0.26 مجم، 0.07 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (2 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (86 ميكرو ل)، متبوعاً بمحلول ثلاثى فوسفجين (10 مجم، 0.03 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (1 مل) بعد مرو 20 دقائق، اضيف من النيكليوفيل المناسب – فى هذه الحالة، جليكول ايثيلين (زيادة) – الى خليط (1S، 4S) - 6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان ("ايزوسيانات"). بعد تركة طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة،، ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 15% اسيتونيتريل/ 85% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 88% اسيتونيتريل لتقديم (4 – {4 – [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 - يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل. (ES+) MS: 479.2+(H + M).

[00347] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.07 مللى ج، مالم يحدد غير ذلك) مشتق من 4 – (4 - ((1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان – 5 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل)– 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لـ (4 – {4 – [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل. (مخطط 15).

1 – [4 – (2 - هيدروكسى ايثيل) فينيل] – 3 - (4 – {4 – [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا.

[00348] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2 – (4 – امينو فينيل) ايثانول (36 مجم، 0.26 مللى ج). (ES+) MS: 554.2 +(H + M).

1 – [4 – (4 - هيدروكسى ميثيل) فينيل] – 3 - (4 – {4 – [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا.

[00349] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: (4 – اميينو فينيل) ميثانول (32 مجم، 0.26 مللى ج). (ES+) MS: 540.2 +(H + M).

1 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) – 3 – (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا.

[00350] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 6 – مورفولين – 3 – امين (47 مجم، 0.26 مللى ج). (ES+) MS: 596.2 +(H + M).

1 - (4 – {4 – [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 - يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) – 3 – بيريدين – 3 – يل يوريا. TFA

[00351] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 3 – امينو بيريدين (25 مجم، 0.26 مللى ج). (ES+) MS: 511.2 +(H + M).

1 – (4 – مورفولين – 4 – يل فينيل) – 3 – (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا.

[00352] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – مورفولينو انيلين (46 مجم، 0.26 مللى ج). (ES+) MS: 595.2 +(H + M).

1 – {4 – [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى] فينيل} – 3 – (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا. TFA.

[00353] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: ثانى هيدروكلوريد 4 – [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) انيلين (47 مجم، 0.19 مللى ج). (ES+) MS: 597.2 +(H + M).

1 – [4 - (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) فينيل] – 3 – (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا. TFA.

[00354] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: ثانى هيدروكلوريد 4 – [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) انيلين (47 مجم، 0.19 مللى ج). (ES+) MS: 597.2 +(H + M).

1 – بروبيل حلقى – 3 – (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا. TFA

[00355] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.19 مللى ج): بروبيل حلقى امين (15 مجم، 0.26 مللى ج). (ES+) MS: 474.2 +(H + M).

1 – ميثيل – 3 – (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا.

[00356] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (زيادة). (ES+) MS: 448.2+(H + M).

1 - (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) يوريا. HCL

[00357] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات (0.4 مللى ج): 4 – (4 – امينو فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت بيوتيل (166 مجم، 0.6 مللى ج).

[00358] اخذ المنتج الذى تمت تنقيتة بواسطة HCL عكسى الطور، 4 – (4 – (3 – (4 – (4 - (1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل فى ثانى كلورو ميثان (5 مل) ثم عولج بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك (1 مل). عندما ظهر أنه قد تم ازالة مجموعة BOC (تحليل MS/ LC)، ركز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت تنقيتة كما هو معتاد بواسطة HPLC عكسى الطور (باستخدام معدل حمض هيدروكلوريك بدلاً من حمض ثلاثى فلورو اسيتيك) لتقديم 1 - (4 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) – 3 – (4 – بيبرازين – 1 – يل فينيل) يوريا. HCL (ES+) MS: 594.4+(H + M).

3 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - فينيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينول (مخطط 7)

[00359] تم شحن زجاجة معالجة Smith بواسطة معلق من هيدروكلوريد 3 – (4 – برومو – 1 – فينيل – 1H - بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينول (56 جم، 0.15 مللى ج) و (1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان (22 مجم، 0.16 مللى ج) فى ايثانول (4 مل). عولج المعلق بواسطة ثلاثى ايثيل امين (509 ميكرو ل، 0.45 مللى ج) ثم سخن فى مفاعل ميكروويف لمدة 15 دقائق عند 150ْْم. ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 10% اسيتونيتريل/ 90% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 75% اسيتونيتريل لتقديم 3 – {4 - [(1S، 4S) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 – يل] – 1 - فينيل – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينول. (ES+) MS: 386.3+(H + M).

(4 – {4 – [(1R، 4R) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبت – 5 - يل] – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) –1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} – فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل. (مخطط 15).

[00360] اضيف ثلاثى ايثيل امين (4 مل، 31مللى ج) الى قارورة معالجة Smith تحتوى على معلق من 4 – كلورو – 6 – (4 – نيترو - فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين (0.68 جم، 1.9 مللى ج) و هيدروكسيد (1R، 4R) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان ثلاثى فلورو اسيتات (محضر بدأ من سيس – 1 – BOC – 4 – هيدروكسى – D – برولينات، 3.1 مللى ج) فى ايثانول (14 مل) سخن الخليط فى مفاعل ميكروويف لمدة 10 دقيقة عند 140ْْم. تم تجميع الراسب عن طريق الترشيح Buchner، غسل بالميثانول، الماء، ميثانول واثير ثانى ايثيل. وجفيف تحت فراغ، لتقديم (1R، 4R) – 5 – (6 – (4 – نيترو - فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو – ايثيل) – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 1] هبتان على هيئة مادة صلبة صفراء باهتة (0.56 جم، 700%). (ES+) MS: 421.1+(H + M).

[00361] تم نزع الغاز من معلق من (1R، 4R) -5- (6- (4- نيتروفينيل)-1- (2، 2 و 2-ثلاثي فلورو إيثل)- H 1 بيرازولو [3، 4-د] بيريمين -4- يل) -2- اوكسي – 5- ازا ثنائي سكلو [2، 2، 1] هبتان (.5جم، 1.2 مللي جزئي) في رباعي هيدرو فيوران (20 مل) وماء (5 مل) بإضافة ثلج جاف مجروش ثم عولج بواسطة 10% بلاديوم علي كربون (50مجم) تم تفريغ المعلق الناتج تحت فراغ ضعيف ثم ملئ بواسطة غاز هيدروجين (بالون) اجريت دورة التفريغ / الملئ هذه ثلاث مرات أخرى وفي التكرار الأخير، ترك الخليط ليتقلب طوال الليل تحت بالون مملوء بالهيدوجين. رشح الخليط خلال وسادة من تراب دياتومي ترويق بواسطة ميثانول. ركز المرشح تحت ضغط منخفض ليعكر 4- (4 – (R 1، 4R -2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين علي هيئة رغوة رمادية (.44 جم، 93 %) (+ ES) MS: 391.2 +(M+H).

[00362]: عولج محلول من 4-(4- (1R، UR)-2- اوكسي -5-ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين (562 جم، 1.6 مللي جزئي) في ثاني كلوروميثان (2 مل) بواسطة ثلاثي إيثيل امين (130 ميكرو ل) متبوعاً بمحلول من ثلاثي فوسفين (24 مجم،.08 مللي جزئي) في ثاني كلوروميثان (1 مل) بعد مرور 5 دقائق، أضيف النيكليوفيل المناسب – في الحالة، جليكول ميثلين (56 ميكرول) – إلي خليط ((1R، 4R) -5- (6 – (4 – أيزوسياناتو فينيل) -1- (2، 2، 2 – ثلاثي فلورو إيثيل) – H1 – بيرازولو [3، 4-د] بيريمين -4- يل) -2- اوكسي – 5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان (" أيزوسيانات") بعد تركه طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة، ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الاداء عكسي الطور باستخدام عمود Phenoromonex prodigy 21 جم X 250 جم، تشغيل ترويق علي مراحل من 5% اسيتونيتريل /95 % من 0.1 % حمض ثلاثي فلورواستيتك مائي إلي 95% أسيتو نيتريل لتقديم (4-}4- [(1R، 4R) -2- أوكسي -2- اوكسي -5-ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل)- فينيل) كربونات – 2 هيدروكسي إيثيل (+ ES) MS: 479.2 +(M+H).

[00363] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق إضافة النيكليوفيل المناسب إلي الايزوسيانات (.16 مليل جزئ، مالم يحدد غير ذلك) المشتق من 4- (4 – (R 1، 4R -2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين وفقا للطريقة العامة الموصوفة لـ 4- (4 – (R 1، 4R -2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) كربامات 2- هيدروكسي إيثيل (مخطط 15).

بروبيل حلقي -3- 4- (4 – (R 1، 4R -2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا.

[00364]: أضيف النيكليو فيل إلي الايزوسيانات: برويل حلقي امين (69 ميكرول). (+ ES) MS: 479.2 +(M+H).

1- [4-(4- ميثيل بيبرازين -1- يل) فينيل] -3- 4- (4 – (R 1، UR -2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا. TFA

[00365]: أضيف النيكليوفيل إلي الايزوسيانات: 4- (4- ميثيل بيبرازين -1- يل) انيلين (38 مجم). (+ ES) MS: 608.3+(M+H).

[4-(4- ميثيل بيبرازين -1- يل) فينيل] -3- 4- (4 – (R 1، 4R -2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا. TFA.

[00366] أضيف النيكليوفيل إلي الايزوسيانات: 3- امينو بيريدين (47 مجم) (+ ES) MS: 608.3+(M+H).

1- ميثيل 3- 4- (4 – (R 1، 4R-2- اوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 1] هبتان -5-يل) -1- (2، 2، 2 –ثلاثي فلوروإيثيل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا.

[00367]: أضيف النيكليو فيل إلي الايزوسيانات: 2ج محلول ميثل امين في رباعي هيدروفيوران (زيادة). (+ ES) MS: 448.2+(M+H).

1- ميثل -3- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5R، 8R) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –ببيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا. (الكيماء الفراغية المعدة، افتراضياً) (المخططات 4، 2).

[00368]: أضيف ازونات كربوكيلات ثاني ايزوبروبيل (206 مل، 13 مللي جزئ) في قطرات إلي خليط من 3- (6- كلورو -– 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4 يل) -8-أوكسي -3-ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان (206 جم، 10 مللي جزئ)، 1- أوكساسبيرو [4، 5] ديكان -8-ول (طلب براءة الولايات المتحدة رقم 4.438.130، 3/ 20/ 1984، 11 مللي جزئ) في رباعي هيدرو فيورات (80 مل) بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة، تمت تنقية الخليط بواسطة كروما جراف سائل عالي الاداء عكسي الطور علي عمود. Phenomenrex Prodigs 21 مم × 250 مم تشغيل وترويق علي مراحل من 15 % اسيتو نيتريل / 85 5 من.1 % حمض ثلاثي فلوروايتك مائي إلي 10 % اسيتونيتريل لتقديم اثنين من الدياستريومرات القابلة للفصل من 3- (6- كلورو -1-(1- أوكسا سبيرو [4، 5 – ديكان -8-يل) 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4 يل) -8-أوكسي -3-ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان. (+ ES) MS: 404.2+(M+H).

[00369]: سخن الخليط من 3- (6- كلورو -1- 1- أوكسا سبيرو [4، 5 – ديكان -8-يل) 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4 يل) -8-أوكسي -3-ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان (المحدد كدياستريومر ترانس، 0.16 جم، 1.5 مللي جزئي)، استر بيناكول حمض 4- أمينو فينيل بورونيك (0.50 جم، 2.3 مللي جزئي)، وتتراكسيس (ثلاث فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (1.7 جم، 10جزئي %) في طولوين / ايثانول (1: 1، 1مل) و 2ج محلول كربونات صوديوم مائي (2 مل) في قارورة معالجة Smith سعتها 10-20 مل في مفاعل ميكروويف لمدة ساعة واحدة عند 120 ْ م. تمت تجزئة الخليط المبرد بين اسيتات الايثيل والماء. استخلص الطور المائي ثلاث مرات أخري بواسطة اسيتات إيثيل، غسلت المستخلصات المدمجة بواسطة محلول كلوريد صوديوم مائي مشبع وفوق كبريتات ماغنسيوم لامائية رشحت وركزت للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي الخام عن طريق كروماتوجراف سائل عالي الأداء عكسي الطور باستخدام عمود Phenomenex Prodigs 21 مم × 250 مم تشغيل وترويق علي مراحل من 0.1 % حمض هيدروكلوريك مائي الى 100% اسيتونيتريل. بعد تركيز الأجزاء تحت ضغط منخفض، تم الحصول علي 4-(4-(8 اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1- [5R، 8R) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4-د]- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين. (+ ES) MS: 461.2 +(M+H).

[00370] عولج محلول من (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1- ((5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين (33 مجم،.07 مللي جزئي) في ثاني كلوروميثان 05 مل) بواسطة ثلاثي ايثلين امين (60 ميكرول)، متبوعاً بثلاثي فوسفين (11 مجم، 4. مللي، 2 ج محلول ميثل أمين في رباعي هيدرو فيورات (زيادة) الى خليط 3- (6- (4- ايزوسياناتوفينيل) - 1- ((5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- د] - 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4- يل)-8- اوكسي 3-ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكتان ("ايزوسينات"). ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تحت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء عكسي الطور باستخدام Phenomenrex Prodigs 21 مم × 250 مم تشغيل ترويق علي مراحل من 5% (استو نيتريل / 95% من 0.1 حمض ثلاث فلورو اسيتيك مائي الي 90% اسيتونيتريل لتقديم 1- ميثيل -3- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5R، 8R) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا. تحت تنقية المادة الغير نقية باستخدام عمود 21 مم × 100 مم تشغيل ترويق علي مراحل من 5% اسيتونيتريل /95 % من 0.1 % حمض ثلاثي فلورواستيتك مائي إلي 95% أسيتو نيتريل لتقديم1- ميثيل -3- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا نقي.

(+ ES) MS: 518.3 +(M+H).

[00371]: تم تحضير اليوريات والكرباماتات التالية عن طريق إضافة النيكليوفيل المناسب إلي الايزوسياتات المشتق من (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1- [(5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو [4، 5] ديكان -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4-د]- بيريمدين -6- يل) انيلين وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتقديم 1- ميثيل -3- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1- [(5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو [4، 5] ديك -8-يل] – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا. (الكيمياء الفراغية المحددة افرتاضياً) (المخططات 4، 2)

1- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5r، 8r) -1- أوكسh سبيرو [4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) -3- بيريدين -4- يل يوريا. TFA

[00372]: أضيف النيكليوفيل إلي الايزوسيانات (.10 مللي جزئي): 4- أمينو بريدين (50مجم) علي هيئة محلول في رباعي هيدرو فيوران دافئ. (+ ES) MS: 518.3 +(M+H).

1- بروبيل حلقي -3- 4- {4 – (8- اوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-3- يل)- 1- [(5r، 8r)-1- أوكسا سبيرو [4، 5] ديك-8- يل]- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل} فينيل) يوريا.

[00373]: أضيف النيكليو فيل إلي الايزوسيانات (0.08 مللي جزئي): بروبيل حلقي امين (55 ميكرو ل). (+ ES) MS: 518.3 +(M+H).

4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو [4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) كربامات 2- هيدروكسي إيثيل.

[00375]: أضيف النيكليوفيل إلي الايزوسيانات (.0.09 مللي جزئي): 4 – (4- ميثيل بيرازين -1- يل) انيلين (586مجم،.45 جزئي). (ES) MS: 678.4 +(M+H).

1- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو [4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل)-3- (4- بيبرازين -1- يل فينيل) يوريا.TFA

[00376]: أضيف النيكليو فيل إلي الايزوسيانات (0.10 مللي جزئي): 4 – (4- أمينو فينيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ترت بيويتل (110مجم، 0.4مللي جزئي).

[00377]: أخذ خليط التفاعل المركز في ثاني كلوروميثان (5مل) ثم عولج بواسطة حمض ثلاث فلورو اسيتيك (1 مل). عندما اعتبرت مجموعة BOC مزالة (تحليل LC/ MS) ركز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت التنقية كما هو معتاد بواسطة HPLC عكسي الطور لتقديم 1- (4-}4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[(5r، 8r) -1- أوكسا سبيرو[4، 5] ديك -8-يل] – 1H –بيرازولو [3، 4- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل)-3- (4- بيبرازين -1- يل فينيل) يوريا.TFA. (+ ES) MS: 664.4 +(M+H).

{4- [1- إيثيل- 4- (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكسي -3- يل -1-[5R، 8R)– 1H –– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) كربامات ميثيل (المخططات 1 و 2).

[00378]: أضيفت اوكسالات إيثيل هيدرازين (0.78 جم، 5.2 مللي جزئي) علي جزئين متبوعة بثلاث إيثيل أمين (2.7 مل) إلي محلول غير صافي من 2، 4، 6- ثلاث كلورو – بيريميدن – 5- كربالدهيد (1.1 جم، 5.2 مللي جزئي) في كلوروفورم (50 مل) مبرد إلي -78 مْ. أزيل حمام التبريد عندئذ واضيف الايثانول (10مل) الي خليط التفاعل الذي ترك ليدفء لدرجة حرارة الغرفة. اضيف هيدروكلوريد 8- أوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1]أوكتان (0.69 جم، 4.6 مللي جزئي) الي الخليط. ركز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت تجزئة المتبقي بيراسيتات الايثيل والماء استخلص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة اسيتات ايثيل غسلت العضويات المدمجة تماما بواسطة 5% محلول كبريتات بوتاسيوم هيدروجينية مائية، ماء، محلول كربونات صوديوم هيدروجينية مائية مشبعة ومحلول كلوريد صوديوم مائي مشبع. جففت العضويات فوق كبريتات ماغنسيوم لامائية، رشحت وركزت تحت ضغط منخفض لتعطي 3- (6- كلورو -1- ايثيل 1H –– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4- يل) - (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان.

(+ ES) MS: 293.9، 295.9 +(M+H).

[00379] سخن خليط من 3- (6- كلورو -1- ايثيل 1H - بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4- يل) - (8- اوكسي -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان. (0.55 جم، 1.9 مللي جزئي) استربينا كول حمض 4- أمينو فينلي بورونيك (.0.062جم، 2.8 مللي جزئي) وتتراكيس (ثلاث فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (0.22جم، 10% مللي)في طولوين / ايثانول (1: 1، 12 مل) و2 ج محلول كرلابونات صوديوم مائية (2مل) في قارورة معالجة ٍSmith في مفاعل ميكروويف لمدة ساعة واحدة من 120مْ. تمت تجزئة الخليط المبرد بين اسيتات ايثيل وماء استخلص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة اسيتات ايثل غسلت المستخلصات المدمجة بواسطة محلول كلوريد صوديوم مائي مشبع، جففت فوق كبريتات ماغنسيوم لا مائية، رشحت وركزت للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبيقي الخام عن طريق كروما توجراف وميض الي (ميثانول / كلوروفورم) ليعطي 4- (4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان-3 يل)- 1- ايثيل 1H –– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين. (+ ES) MS: 351.0 +(M+H).

[00380] عولج محلول من 4- (4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان-3 يل)- 1- ايثيل 1H– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين. (150 جم، 0.43 جزئي مللي) في ثاني كلوروميثان بواسطة ثلاثس فوسجين (.064جم، 21.جزئي مللي) بعد مرور 5 دقائق اضيف ميثانول زائد الي الخليط. ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبيق بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الاداء عكسي الطور باستخدام عمود Phenomenrex Prodigs 21 مم X 250 مم تشغيل وترويق علي مراحل من 15 % اسيتو نيتريل / 85 5 من 0.1 % حمض ثلاثي فلورواسيتك مائي إلي 10 % اسيتونيتريل لتقديم {4- [1- ايثيل -4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل)كربامات ميثيل.

(+ ES) MS: 409.0 +(M+H).

[00381]: تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق إضافة النيكليوفيل المناسب للايزوسياتات (0.11 مللي جزئي) مشتق من 4- (4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان-3 يل)- 1- ايثيل 1H –– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير{4-[1- ايثيل - 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان-3 يل)- 1- ايثيل 1H –– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل] كربامات ميثيل.

1- {4- [1- ايثيل - 4- (8- اوكسيا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكت-3 يل)- 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- فينيل] -3- بيريدين -4- يل يوريا.TFA

[00382]: أضيف النيكليوفيل إلي الايزوسيتات: 4 أمينو بيريدين (104 مجم). (+ ES) MS: 471.1 +(M+H).

{4- [1- ايثيل -4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكت-3 يل)- 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- فينيل] كربامات 2- هيدروكسي ايثيل.

[00383]: أضيف النيكليوفيل الي الايزوسيتات: جليكول ايثيلين (61 ميكرول). (+ ES) MS: 439.2 (M+H).

1- {4- [1- إيثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا.

[00384]: أضيف النيكليوفيل الي الايزوسيتات: جليكول ايثيلين (100 ميكرول).

(+ ES) MS: 470.1 (M+H).

1- {4- [1- إيثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل) - 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريا.

[00385] اذيب هيدروكلوريد 2- فلورو ايثل أمين (0.11 جم، 1.1 مللي جزئي) في 1 ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائي (1.1 مل). اضيف محلول من الايزوسيانات الي الامين المائي. تم تقليب الخليط ثنائي الطور علي دوامة ثم نقل الطور المائي، ركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض وتمت تنقيتها كما هو معتاد بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء عكسي الطور. (+ ES) MS: 440.2 +(M+H).

1- {4- [1- إيثيل - 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)-1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل}-3- [3- (ميثل امينو) برويبل] يوريا.TFA

[00386] أضيف النيكليوفيل الي الايزوسيتات: أمينو بروبيل (ميثل) كربامات ترت – بيوتيل (0.21 مجم). اذيب المركب الوسيط المحمي بواسطة BOCالمنقي بواسطة HPLC، 3-(3-(4- (4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان-3 يل)- 1- ايثيل 1H –– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينيل) يوريدو) بروبيل (ميثيل) كربامات، في ثاني كلورو ميثان (5مل) وعلولج بحمض ثلاث فلورواسيتيك (1مل). ركز الخليط تحت ضغط منخفض ثم تمت تنقيته بواسطة HPLC ليعطي مركب العنوان.

(+ ES) MS: 48.2 +(M+H).

1- {4- [1- إيثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل) -1- 1H– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل} -3- ميثيل يوريا.

[00388] أضيف النيكلوفيل الي الايزوسياتات: 2ج محلول ايثيل امين في رباعي هيدروفيوران (550 ميكرول). (+ ES) MS: 422.2 +(M+H).

1- {4-[1- إيثيل-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H –يرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل{-3- بيريدين-3- يل يوريا. TFA

[00389] أضيف النيكلوفيل الي الايزوسيانات: 3- امينوبيريدين (104 مجم)

(ES+) MS: 471.1 +(M+H).

1- بروبيل حلقي- 3- {4- [1- ايثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت -3- يل) -1-1H– بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل}- يوريا.

[00390] أضيف النيكلوفيل الي الايزوسيانات: بروبيل حلقي أمين (76ميكرول).

(+ ES) MS: 434.2 +(M+H).

1- {4-[1- إيثيل-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H –يرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل{-3-(2- هيدروكسي ايثيل) يوريا

[00391]: أضيف النيكلوفيل الي الايزوسياتات: ايثانول امين (66 ميكرول).

(+ ES) MS: 438.2 +(M+H).

3-[1- إيثيل-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) فينول (مخطط 1).

[00392] سخن خليط من 3- (6 كلورو - [1- إيثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] أوكتان. (80 مجم، 0.27 مللي جزئي)، حمض 3- هيدروكسي فينيل بورونيك (56 مجم، 0.41 مللي ج)، و تتراكيس (ثلاثي فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (35 مجم، 10 جزئ %) في طولوين / ايثانول (1: 1، 3 مل) و 2 ج محلول كربونات صوديوم مائية (1 مل) في قارورة معالجة Smith في مفاعل ميكروويف لمدة ساعة واحدة عند 120ْم. تم تحميض الخليط المبرد بواسطة حمض هيدروكلوريك مركز ثم ركز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي الخام عن طريق كروماتوجراف سائل عالي الاداء عكسي الطور باستخدام عمود. Phenomenrex Prodigs 21 مم × 250 مم لتقديم 3- [1- إيثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6-يل] فينول.

(+ ES) MS: 352.2 +(M+H).

[1- إيثيل-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)- 1H –يبرازولو [3، 4-د] بيريمدين (مخطط 1).

[00393] سخن خلي من 3-(6-كلورو- 1- إيثيل- 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين-4- يل) -8- أوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان. (80 جم، 0.27 مللي جزئي)، حمض 5- اندوليل بورونيك (66جم، 0.41 مللي جزئي)، وتتراكيس (ثلاثي فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (35مجم، 10 جزئي %) في طولوين / ايثانول (1: 1، 3 مل) و 2 ج محلول كربونات صوديوم مائية (1 مل) في قارورة معالجة Smith في مفاعل ميكروويف لمدة ساعة واحدة عند 120ْم تم تحميض الخليط المبرد بواسطة حمض هيدروكلوريك مركز ثم ركز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي الخام عن طريق كروماتوجراف سائل عالي الاداء عكسي الطور باستخدام عمود Phenomenrex Prodigs 21 مم × 250 مم لتقديم 1- إيثيل- 6- (1H- اندول-5- يل)-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)-1H –يبرازولو [3، 4-د] بيريمدين.

(+ ES) MS: 375.2 +(M+H).

1- بروبيل حلقي- 3-{4- [1- ميثيل- 4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)-1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل} يوريا (المخططات 1 و2)

[00394] اضيف ميثل هيدرازين (0.24 مجم، 5.2 مللي جزئي) علي هيئة قطرات متبوعا بثلاثي ايثيل امين (1.4مل) الي محلول غير صافي من 2، 4، 6 – ثلاث كلورو بيريمدين -5- كربالدهيد (1.1 جم، 5.2مللي جزئي) في كلورو فورم (50 مل) مبرد الي 78ْم. ازيل حمام التبريد، ترك الخليط ليدفء لدرجة حرارة الغرفة. ركزالخليط للجفاف تحت ضغط منخفض واذيب المتبقي في ايثانول (50 مل). اضيف ثلاث ايثيل أمين (1مل) الى الخليط متبوعاً بهيدروكلوريد 8- أوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (0.51 مجم، 3.4 مللي جزئي). ركزالخليط تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض آلي (ميثانول / كلوروفوم) لتقديم 3- (6- كلورو -1- ميثيل– 1H –بيرازولو[3، 4-د]- بيريمدين -4 يل) -8-أوكسا -3-ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان. (+ ES) MS: 28.00، 281.9 +(M+H).

[00395] سخن خليط من 3- (6- كلورو -1- ميثيل– 1H –بيرازولو[3، 4-د]- بيريمدين -4 يل) -8-أوكسا -3-ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان. (0.40 جم، 1.4 مللي جزئي)، استر بيناكول حمض 4- امينو فينيل بورونيك (0.47 مجم، 2.1 مللي جزئي) وتتراكيس (ثلاثي فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (1.6مجم، 10جزئي %) في طولولين / ايثانول 01: 1، 7 مل) و2ج محلول كربونات صوديوم مائية (2 مل) في زجاجة معالجة Smith سعتها 10 -20 مل في مفاعل ميكرويف لمدة ساعة واحدة عند 120ْم. تمت تجزئة الطور المائي ثلاث مرات بواسطة استيات ايثل. غسلت المستخلصات المدمجة بواسطة محلول كلوريد صوديوم مائي مشبع، جففت فوق كبريتات ماغنسيوم لا مائية، رشحت وركزت للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت معايرة المتبيقي الخام بواسطة ثاني كلوروميثان وتم تجميع المادة الصلبة البنية الفاتحة بواسطة ترشيح Buchner لتقديم (4-}4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان -3- يل)-1- ميثيل– 1H –بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين.

(+ ES) MS: 420.2 +(M+H).

[00396] عولج محلول من 4- (4- 8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-3- يل)-1- ميثيل- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) انيلين (51 مجم، 0.15 مللي ج) في ثاني كلوروميثان (4مل) بواسطة ثلاث فوسجين (23 مجم، 0.08 مللي ج) علي هيئة محلول في ثاني كلورو ميثان (1مل) بعد مرور5 دقائق، اضيف النيكلوفيل المناسب- في الحالة، بروبيل حلقي أمين (104ميكرول، 10 مكافئات، 1.5 مللي جزئي) الي خليط 3- (6-(4- ايزوسياناتو فينيل)-1- ميثيل- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -4 يل) -8-أوكسا -3-ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان(" ايزوسياتات ").ركزخليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض.تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الاداء عكسي الطور باستخدام عمود Phenoromomex Prodigy 21 مم × 250 مم، تشغيل ترويق علي مراحل من 10 % اسيتونيتريل /90% من 0.1 % حمض ثلاثي فلورو اسيتيك مائي الي 90% اسيتونيتريل لتقديم -1- بروبيل حلقي- 3-{4- [1- ميثيل-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل)-1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل} يوريا. (+ ES) MS: 420.2 +(M+H).

[00397] تم تحضير اليروريات والكرباماتات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناس للايزوسياتات (0.15 مللي جزئي) المشتقة من 4- (4- (8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكتان -3- يل)-1- ميثيل- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير 1- بروبيل حلقي-3- {4- [1- ميثيل-4- (8- أوكسا-3- 3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل] فينيل} يوريا. (المخططات 1، 2).

1- [3- (ثاني ميثيل امينو) بروبيل] -3- {4- [1- ميثيل-4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكت-3- يل)- 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل} يوريا. TFA

[00398] اضيف النيكليوفيل الي الايزوسياتات: N، N ثاني ميثيل بروبان -1، 3-ثاني أمين (190ميكرول). (+ ES) MS: 465.2 +(M+H).

1-} 4- [1- ميثيل -4- (8- اوكسا -3- ازا ثنائي سيكلو[3، 2، 1] اوكت -3- يل) - 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريمدين -6- يل] فينيل}-3- فينيل يوريا.

[00399]: اضيف النيكليوفيل الي الايزوسيانات: انيلين (137 ميكرول).

(+ ES) MS: 456.1 +(M+H).

1-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} –3- بيبيريدين –4- يل يوريا. TFA

[00400] أضيف النيكليوفيل على الأيزوسيانات: 4- أمينو – بيبريدين (141 مجم). MS (ES+): 457.0 (M+H)+.

1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} يوريا.

[00401] أذيب هيدروكلوريد 2- فلورو إيثل أمين (0.15 جم، 1.5 مللي جزيء) في 1 ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائي (1.5 مل). اضيف محلول من الأيزوسيانات إلى الأمين المائي. قلب الخليط ثنائي الطور على دوامة ثم نقل الطور المائي. ركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض و تمت تنقيتها كما هو معتاد بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء عكسي الطور. MS(ES+): 426.1 (M+H)+.

1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} يوريا.

[00402] أضيف النيوكليوفيل إلى الأيزوسيانات: إيثانول أميد (91 ميكرول). MS(ES+): 424.2 (M+H)+.

1-[2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثيل]-3-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} يوريا. TFA

[00403] أضيف النيوكليوفيل إلى الأيزوسيانات: N,N – ثاني ميثيل إيثان – 1، 2- ثاني أميد (165 ميكرول). MS(ES+): 451.2 (M+H)+.

1-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} –3- بيريدين –3- يل يوريا. TFA

[00404] أضيف النيوكليوفيل إلى الأيزوسيانات: 3- أمينو بيبريدين (141 مجم). MS(ES+): 457.2 (M+H)+.

1-ميثيل-3-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} يوريا.

[00405] أضيف النيوكليوفيل إلى الأيزوسيانات: 2 ج محلول ميثيل أميد في رباعي هيدروفيوران (750 ميكرول). MS(ES+): 394.2 (M+H)+.

1-إيثيل-3-{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} يوريا.

[00406] أضيف النيوكليوفيل إلى الأيزوسيانات: 2 ج محلول ميثيل أميد في رباعي هيدروفيوران (750 ميكرول). MS(ES+): 408.2 (M+H)+.

{4- [1- ميثيل –4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل}كربامات.

[00407] أضيف النيوكليوفيل إلى الأيزوسيانات: ميثانول (زائد). MS(ES+): 395.2 (M+H)+.

3-[1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينول. (مخطط 1)

[00408] سخن خليط من 3- (6- كلورو –1- ميثيل – 1H – بيازولو [3، 4- د] بيريميدين –4- يل) –8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان (95 مجم، 0.34 مللي جزيء)، حمض 3- هيدروكسي فينيل بورونيك (70 مجم، 0.51 مللي جزيء)، و تتراكيس (ثلاثي فينيل فوسفين) بلاديوم (صفر) (39 مجم، 10 جزيء %) في طولوين / إيثانول (1: 1، 3 مل) و 2 ج محلول كربونات صوديوم مائية (2مل) في قارورة معالجة Smith في مفاعل ميكروويف لمدة ساعة واحدة بين أسيتات إيثيل و ماء. تم تحميض الطور المائي بواسطة 1 ج حمض هيدروكلوريك مائي ثم استخلص ثلاث مرات بواسطة أسيتات إيثيل. غسلت المستخلصات المدمجة تماماً بالماء، محلول كربونات صوديوم هيدروجينية مشبعة و محلول كلوريد صوديوم مائي مشبع. جففت المستخلصات فوق كبريتات ماغنسيوم لا مائية، رشحت و ركزت للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقي الخام عن طريق كروماتوجراف سائل عالي الأداء عكسي الطور باستخدام عمود Phenomenex Prodigy 12 مم× 250 مم، تشغيل ترويق على مراحل من5% أسيتونيتريل / 95% من 0.1 % حمض ثلاثي فلورو أسيتيك إلى 90% أسيتونيتريل لتقدم، بعد التركيز، 3-[1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينول. MS(ES+): 338.0 (M+H)+.

1-إيثيل-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) –1- بيبريدين – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل} يوريا. TFA (مخطط 3)

[00409] عولج محلول من 4-[6-{4- [(إيثيل كربامويل) أمينو] فينيل{-4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3- يل) – 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين –1- يل] بيبريدين –1- كربوكسيلات ترت – بيوتيل (31 مجم، 0.05 مللي جزيء) في ثاني كلورو ميثان (3 مل) بواسطة حمض ثلاثي فلورو أسيتيك (0.3 مل). أعطى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض مركب العنوان. MS(ES+): 477.2 (M+H)+.

1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل) –1- بيبريدين –4-يل – 1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل}-3- فينيل يوريا. TFA (مخطط 3)

[00410] عولج محلول من 4-[4-(8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3- يل)- 6-{4- [(فينيل كربامويل) أمينو] فينيل} – 1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين –1- يل] بيبريدين –1- كربوكسيلات ترت – بيوتيل (33 مجم، 0.05 مللي جزيء) في ثاني كلورو ميثان (3 مل) بواسطة حمض ثلاثي فلورو أسيتيك (0.3 مل). أعطى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض مركب العنوان. MS(ES+): 525.2 (M+H)+.

1-{4- [1- بنزيل - 4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت –3-يل)-1H – بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين –6-يل] فينيل}-3- ميثيل يوريا. (مخطط 15)

[00411] تم تحضير 4 – (1 – بنزيل - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين من 3 – (1 – بنزيل – 6 – (4 – نيترو فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) اوكتان، الذى تم تحضيره باستخدام نفس الخطوات المقدمة التى اعطت 4 – [4 -(8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل امين فى الخطوة الاولى، بالرغم من ذلك، استبدل 2، 2، 2 - ثلاثى فلورو – ايثيل هيدرازين بثانى هيدروكلوريد بنزيل هيدرازين. هذا الاستبدال اضافة 2 مكافىء من ثلاثى ايثيل امين لخليط التفاعل.

[00412] عوج محلول من 4 – (1 – بنزيل - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (22 مجم، 0.05 مللى ج) فى خليط من ثانى كلورو ميثان (3 مل) ورباعى هيدروفيوران (2 مل) بواسطة ثلاثى فوسفجين (8 مجم، 0.03 مللى ج) كمحلول فى ثانى كلورو ميثان (1 مل). بعد مرو 5 دقائق، اضيف النيكليوفيل – فى الحالة، 2.0 ج محلول ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1 مل) الى خليط 3 - (1 – بنزيل – 6 - (4 – ايزوسياناتو فينيل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان ("ايزوسيانات"). وركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل خلال 35 دقيقة. لتقديم 1 – {4 – [1 – بنزيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

(ES+) MS: 470.0 +(H + M).

[00413] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.05 مللى ج) مشتق من 4 – (1 – بنزيل - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير 1 – {4 – [1 – بنزيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

1 – {4 – [1 – بنزيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ايثيل يوريا.

[00414] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج ايثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1 مل). (ES+) MS: 484.5+(H + M).

1 – {4 – [1 – بنزيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا. TFA

[00415] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – امينو بيريدين (100 مل) فى رباعى هيدروفيوران (4 مل). (ES+) MS: 523.1+(H + M).

{4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات ميثيل.

[00416] تم تحضير 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، من 3 – (1 – ترت - بيوتيل – 6 – (4 – نيترو فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) اوكتان، الذى تم تحضيرة باستخدام نفس ترتيب الخطوات التى اعطت 4 – [4 -(8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل امين. فى الخطوة الاولى، بالرغم من ذلك، استبدل 2، 2، 2 – ثلاثى فلورو هيدرازين بهيدروكلوريد ترت بيوتيل هيدرازين. تطلب هذا الاستبدال اضافة مكافىء واحد من ثلاثى اثيل امين لخليط التفاعل.

[00417] عولج محلول من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - 1 – ترت - بيوتيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (65 مجم، 0.17 مللى ج) فى خليط من ثانى كلورو ميثان (2 مل) ورباعى هيدروفيوران (2 مل) بواسطة ثلاثى فوسفجين (26 مجم، 0.09 مللى ج) كمحلول فى ثانى كلورو ميثان (1 مل). بعد مرو 10 دقائق، اضيف النيكليوفيل الناسب – فى هذه الحالة، الميثانول (الزائد) الى خليط 3 – (1 – ترت - بيوتيل – 6 – (4 – نيترو فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) اوكتان ("ايزوسيانات"). وركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل خلال 35 دقيقة. لتقديم {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات ميثيل. (ES+) MS: 437.2 +(H + M).

[00418] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.17 مللى ج) مشتق من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - 1 – ترت - بيوتيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات ميثيل.

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

[00419] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج محلول ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1.7 مل). (ES+) MS: 436.2+(H + M).

{4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات 2 - هيدروكسى.

[00420] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: جليكول ايثيلين (190 ميكرو ل). (ES+) MS: 467.2+(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – فينيل يوريا.

[00421] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: انيلين (310 ميكرو ل). (ES+) MS: 498.3+(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 3 - يوريا. TFA

[00422] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 3 – امينو بيريدين (320 مجم). (ES+) MS: 499.2+(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 4 - يوريا. TFA

[00423] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 4 – امينو بيريدين (320 مجم). (ES+) MS: 499.2+(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (2 – فلوروايثيل) يوريا.

[00424] اذيب هيدروكلوريد 2 – فلورو ايثيل امين (340 جم) فى 1ج محلول هيدروكسيد صوديوم مائى (3.4 مل). اضيف محلول من الايزوسيانات الى الامين المائى. تم تقليب الخليط ثنائى الطور على دوامة ثم ركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تمت تنقيتها كما هى العادة عن طريق كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور. (ES+) MS: 468.2 +(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بروبيل حلقى يوريا.

[00425] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: بروبيل حلقى امين (236 ميكرو ل). (ES+) MS: 462.3+(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ايثيل يوريا.

[00426] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: 2ج محلول ايثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1.7 مل). (ES+) MS: 450.3+(H + M).

1 - {4 – [1 – ترت - بيوتيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (2 – هيدروكسى ايثيل) يوريا.

[00427] اضيف النيكليوفيل الى ايزوسيانات: ايثانول (205 ميكرو ل). (ES+) MS: 462.3+(H + M).

1 – (4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) – فينيل – 3 – ميثيل يوريا (مخطط 15).

[00428] تم تحضير 4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) انيلين من 9 – (6 – (4 – نيترو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان وفقاً للطريقة المستخدمة لـ1 – (4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] – فينيل امين، باستثناء فى خطوة 5، فورمات 3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان استبدلت هيدروكلوريد 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان

[00429] عولج محلول من 4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) انيلين (47 مجم، 0.11 مللى ج) فى ثانى كلورو ميثان (2 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (140 ميكرو ل)، متبوعاً بواسطة ثلاثى فوسفجين (25 مجم، 0.11 مللى ج) على هيئة محلول فى ثانى كلورو ميثان (1 مل). بعد مرو 5 دقائق، اضيف النيكليوفيل الناسب – فى هذه الحالة، 2.0ج محلول ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1.1 مل) الى خليط 9 – (6 – (4 – ايزو سياناتو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان ("ايزوسيانات"). وركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسى الطور باستخدام عمود 21 مم × 250 مم Phenomenex Prodigy، تشغيل ترويق على مراحل 5% اسيتونيتريل/ 95% من 0.01% حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100% اسيتونيتريل خلال 35 دقيقة. لتقديم 4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا. (ES+) MS: 478.3 +(H + M).

[00430] تم تحضير اليوريات والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى ايزوسيانات (0.11 مللى ج) المشتق من 4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير 1 – (4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا.

4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل.

[00431] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: جليكول ايثيلين (120 ميكرول)

(M + H) + 509.3: MS (ES +).

1- (4 – (4 – (3، 7 – ثانى اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) فينيل) يوريا. TFA

[00432] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) انيلين (40 جم) على هيئة محلول فى ثانى كلوروميثان (1 مل).

(M + H) + 627.5: MS (ES +).

1- (4 – (4 – (3 – اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا.

[00433] تم تحضير (4 – (4 – (3 اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين) من 9 – (6 – (4 نيتروفينيل) – 1 – (2، 2، 2 ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 - 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان وفقاً للطريقة المستخدمة لـ 4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل امين، باستثناء فى خطوة 5، هيدروكلوريد 3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان استبدل هيدروكلوريد 8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائى سيكلو [3، 2، 2] اوكتان.

[00434] عولج محلول من 4 – (4 – (3 اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين) (50 مجم، 12 % مللى جزىء) فى ثانى كلوروميثان (3 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (160 ميكرول)، متبوعاً بثلاثى فوسجين (27 مجم، 9 % مللى جزىء) على هيئة محلول فى ثانى كلورو ميثان (1 مل). بعد مرور 5 دقائق، اضيف النيكليوفيل – فى الحالة، 2.0 ج محلول ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1.2 مل) الى خليط 9 – (6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 4 – يل) - 3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان (" ايزوسيانات "). ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكس الطور باستخدام عمود Phenomenex Prodigs 21 مم × 20 مم، تشغيل ترويق على مراحل من 10 %اسيتونيتريل / 90 % من 0.1 % حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100 % اسيتونيتريل لتقديم 1 – (4 – (4 – (3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا.

(M + H) + 476.3: MS (ES +)

[00435] تم تحضير اليوريا والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى الايزوسيانات (0.12 ملل جزىء) المشتقة من 4 – (4 – (3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير 1 – (4 – (4 – (3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا.

4 – (4 – (3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل كربامات 2- هيدروكسي ايثيل

[00436] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: جليكول ايثيلين (140 ميكرول)

(M + H) + 507.3: MS (ES +).

1- (4 – (4 – (3 - اوكسا – 9 – ازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) فينيل) يوريا. TFA

[00437] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) انيلين (43 جم) على هيئة محلول فى ثانى كلوروميثان (1 مل)

(M + H) + 625.4: MS (ES +).

1- (4 – (4 – (2 – اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا.

[00438] تم تحضير (4 – (4 – (2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ميثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين من 5 – (6 – (4 نيتروفينيل) – 1 – (2، 2، 2 ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4، د] بيريميدين – 4 – يل)-2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان وفقاً للطريقة المستخدمة لـ 4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل امين، باستثناء فى خطوة 5، هيدروكلوريد 2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان استبدل 8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائى سيكلو [3، 2، 2] اوكتان.

[00439] عولج محلول من 4 – (4 – (2- اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين) (50 مجم، 0.12 مللى جزىء) فى ثانى كلوروميثان (2.5 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (160 ميكرول)، متبوعاً بثلاثى فوسجين (27 مجم، 0.09 ملل جزىء) على هيئة محلول فى ثانى كلورو ميثان (1 مل). بعد مرور 5 دقائق، اضيف النيكليوفيل – فى الحالة، 2.0 ج محلول ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (1.2 مل) الى خليط 5 – (6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان (" ايزوسيانات "). ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الضغط عكس الطور باستخدام عمود Phenomenex Prodigs 21 مم × 20 مم، تشغيل ترويق على مراحل من 10 %اسيتونيتريل / 90 % من 0.1 % حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100 % اسيتونيتريل لتقديم 1 – (4 – (4 – (2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا. (M + H) + 462.3: MS (ES +).

[00440] تم تحضير اليوريا والكربامات التالية عن طريق اضافة النيكليوفيل المناسب الى الايزوسيانات (0.12 ملل جزىء) المشتقة من 4 – (4 – (2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير 1 – (4 – (4 – (2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا.

4 – (4 – (2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل كربامات 2 - هيدروكسى ايثيل.

[00441] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: جليكول ايثيلين (140 ميكرول)

(M + H) + 493.3: MS (ES +).

1- (4 – (4 – (2 - اوكسا – 5 – ازا ثنائى سيكلو [2، 2، 2] اوكتان – 5 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) فينيل) يوريا. TFA

[00442] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) (ايثوكس) انيلين (43 جم) على هيئة محلول فى ثانى كلوروميثان (1 مل)

(M + H) + 611.3: MS (ES +).

9- (6 – (4 – (3 – ميثيل يوريدو) فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل

[00443] تم تحضير 9 - (6 – (4 – امينو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت – بيوتيل من 9- (6 – (4 –نيترو فينيل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات تترت – بيوتيل وفقاً للطريقة المستخدمة لـ 4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا - ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو - ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] - فينيل امين، باستثناء فى خطوة 5، 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل استبدل هيدروكلوريد 8 – ازا - ثنائى سيكلو [3، 3، 1] اوكتان.

[00444] عولج محلول من 9 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل (230 مجم، 0.45 مللى جزىء) فى ثانى كلوروميثان (6 مل) بواسطة ثلاثى ايثيل امين (520 ميكرول)، متبوعاً بثلاثى فوسجين (90 مجم، 0.30 ملل جزىء) على هيئة محلول فى ثانى كلورو ميثان (5 مل). بعد مرور 5 دقائق، اضيف النيكليوفيل المناسب – فى الحالة، 2.0 ج محلول ميثيل امين فى رباعى هيدروفيوران (4 مل) الى خليط 9 – (6 – (4 – ايزوسياناتو فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 يل) - 3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل (" ايزوسيانات "). ركز خليط التفاعل للجفاف تحت ضغط منخفض تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكس الطور باستخدام عمود Phenomenex Prodigs 21 مم X 250 مم، تشغيل ترويق على مراحل من 10 %اسيتونيتريل / 90 % من 0.1 % حمض ثلاثى فلورواسيتيك مائى الى 100 % اسيتونيتريل لتقديم 9 – (6 – (4 – (3 - ميثيل يوريدو) فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل

(M + H) + 577.2: MS (ES +)

[00445] تم تحضير اليوريا والكربامات عن طريق اضافة النيكليوفين المناسب الى الايزوسيانات (0.45 ملل جزىء) المشتقة من 9 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل، وفقاً للطريقة العامة الموصوفة لتحضير 9 – (6 – (4 – (3 - ميثيل يوريدو) فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل.

9 – (6 – (4 – ((2 – هيدروكسى ايثوكسي) كربونيل امينو) فينيل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل.

[00446] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: جليكول ايثيلين (450 ميكرول)

(M + H) + 608.2: MS (ES +).

9 - (6 – (4 – (3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) فينيل) يوريدو) فينيل)- 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) فينيل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل. TFA

[00447] اضيف النيكليوفيل الى الايزوسيانات: 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) (ايثوكس) انيلين (140 جم) على هيئة محلول فى ثانى كلوروميثان (1.5 مل)

(M + H) + 726.3: MS (ES +).

1- (4 – (4 – (3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 –(4 – (2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسي) فينيل) يوريا. TFA 2 (مخطط 15)

[00448] عولج محلول من 9 - (6 – (4 – (3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) فينيل) يوريدو) فينيل)- 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) فينيل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل. TFA (174 مجم) فى ثانى كلوروميثان (5 مل) بواسطة حمض ثلاثى فلورو اسيتيك (1 مل) بعد التركيز، تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسي الطور لتقديم، بعد التركيز، مركب العنوان. (M + H) + 626.3: MS (ES +).

1- (4 – (4 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) – 3 – ميثيل يوريا. TFA

[00449] عولج محلول من 9 - (6 – (4 – (3 – ميثيل يوريدو فينيل) - 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل (65 مجم) فى ثانى كلوروميثان (5 مل) بواسطة حمض ثلاثى فلورو اسيتيك (1 مل). بعد التركيز، تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسي الطور لتقديم بعد التركيز، مركب العنوان.

(M + H) + 477.4: MS (ES +).

4 – (4 – (3 - اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 9 – يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل كربامات 2 – هيدروكس ايثيل. TFA

[00450] عولج محلول من 9 - (6 – (4 – ((2 – هيدروكس ايثوكس) كربونيل امينو) فينيل) - 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) – 3 – اوكسا – 7، 9 – ديازا ثنائى سيكلو [3، 3، 1] نونان – 7 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل (68 مجم) فى ثانى كلوروميثان (5 مل) بواسطة حمض ثلاثى فلورو اسيتيك (1 مل) بعد التركيز، تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الاداء عكسي الطور لتقديم بعد التركيز، مركب العنوان.

(M + H) + 508.1: MS (ES +).

تحضير {4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (4 – اوكسوهكسيل حلقى) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل كربامات 2 – هيدروكسي ميثيل (مخطط 9)

[00451] اذيب {4 – [1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل)- 4 (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – H1 -بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} كربامات ميثيل (0.2 مجم، 0.38 مللى جزىء) فى HCL مركز (2.0 مل) وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. برد التفاعل فى حمام ثلج وتم تحويله لقاعدة بواسطة Gilson HPLC لتعطى المنتج المرغوب (93 مجم) MS كتلة / شحنة = 477 (M + H)

تحضير {4 – [1 – ل – هيدروكسى هكسيل حلقى) – 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} كربامات ميثيل (مخطط 9)

[00452] اضيف زيادة من يورو هيدريد صوديوم الى محلول من {4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (4 – اوكس هكسيل حلقى) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} كربامات (63 مجم) (0.13 ملل جزىء) فى THF (2.0 مل). قلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند 50ْم. برد التفاعل واوقف بواسطة ماء واستخلص ثلاث مرات بواسطة EtOAc. جففت العضويات (MgSO4) و ركزت فى الفراغ. تمت معايرة الزيت الناتج بواسطة ايثير ثانى ايثيل ليعطى مادة صلبة بيضاء. رشحت المادة الصلبة وغسلت بواسطة ايثير ثانى ايثيل (44 مجم). MS كتلة / شحنة (M + H) + 479.2.

[00453] تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 9).

{4 – [4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (4 – اوكسو هكسيل حلقى) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} كربامات 2 – هيدروكس ايثيل

MS كتلة / شحنة (M + H) + 507.2

{4 – [1 – (4 – هيدروكسى هكسيل حلقى) – 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} كربامات 2 هيدروكسى ايثيل. MS كتلة / شحنة (M + H) + 509.2.

1 – [4 (4 – ميثيل بيبرازين – 1 يل) فينيل] – 3 - {4 – [4 – (8 –اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (4 اوكسى هكسيل حلقى) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} يوريا. MS كتلة / شحنة (M + H) + 636.

1 – {4 – [1 – ترات – 4 هيدروكسى هكسيل حلقى) – 4 - 8 –اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} – 3 – [4 – (4 ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل] يوريا

[00454] استخدم هيدريد الومنيوم ليثيوم بدلاً من بوروهيدريد صوديوم.MS كتلة / شحنة (M + H) + 638

1 – {4 – [1 (سيس - 4 – هيدروكسى هكسيل حلقى) – 4 – 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} – 3 – [4 – (4 ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل] يوريا

[00455] استخدم هيدريد L سيليكتوريد بدلاً من بوروهيدريد صوديوم. MS كتلة / شحنة (M + H) + 638

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [4(8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – (4 – اوكسى هكسيل حلقى) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} يوريا. MS كتلة / شحنة (M + H) + 502

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [1 – (ترات – 4 هيدروكسى هكسيل حلقى) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل} يوريا

[00456] استخدم هيدريد الومنيوم لينيوم بدلاً من يوروهيدريد صوديوم. MS كتلة / شحنة (M + H) + 504

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [1 – (سيس – 4 هيدروكسى هكسيل حلقى) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00457] استخدم هيدريد L - سيليكترين بدلاً من يوروهيدريد الصوديوم. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 504

[00458] 1 – {4 – [1 – (سيس - 4 – هيدروكسى هكسبيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا. استخدم هيدريد L - سيليكترين بدلاً من يوروهيدريد الصوديوم. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 478

[00459] 1 – {4 – [1 – (ترانس - 4 – هيدروكسى هكسبيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا. استخدم هيدريد الومنيوم ليثيوم بدلاً من يوروهيدريد صوديوم. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 478.

تحضير 1 – {4 – [1 – (4، 4 – ثانى ميثوكسى هكسبيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا (مخطط 10)

[00460] اضيف ثلاثى ميثيل اورثوفورمات و ميثانول فى زيادة وكمية حفازة من حمض سلفونيك P مع مناخل جزيئية الى محلول من 1 – ميثيل – 3 – {4 [4- (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –(4 اوكسى هكسيل حلقى)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا (80 مجم) (0.17 ملل جزىء) فى DCM (2.0 مل) وقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. اضيف الماء واستخلص 3 مرات بواسطة ETOAC. جففت العضويات (MgSo4) ورشحت خلال Magnesol وركزت فى الفراغ لتعطى مادة صلبة بيضاء. تمت معايرة المادة الصلبة بواسطة اثير ثانى ايثيل لتعطى مادة صلبة بيضاء رشحت وغسلت بواسطة ايثيرات ايثيل لتعطى (54 مجم) MS كتلة / شحنة= (M + H) + 476.2-.

[00461] تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 10)

1 – {4 – [1 – (1، 5 – ثانى اوكسى سبيرو[5، 5] انديك -9 -يل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

[00462] استخدمت الكواشف التالية: اورثوفورمات ثلاثى بروبيل و 1، 3- بروبان دايول. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 534.

1 – {4 – [1 – (3، 3 – ثانى ميثيل -1، ثانى اوكسى سبيرو[5، 5] انديك -9 -يل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

[00463] استخدمت الكواشف التالية 2، 2- ثانى ميثيل، 1، 3- بروبان دايول فى ارتجاع الطولوين. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 531.2.

تحضير 1 – ميثيل -3-(4- {1 – [4 – (4 – ميثيل بيبرازين -1-يل) هكسبيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا (مخطط 9)

[00463] اضيفت زيادة من N – ميثيل بيبرازين، حمض اسيتيك (0.12 مل) وزيادة من ثلاثى اسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم الى محلول من 1 – ميثيل -3-{4- [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)) – 1 –(4 اوكسى هكسيل حلقى)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا (65 مجم) DCM (2.0 مل) قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. اوقف التفاعل بالماء وانفصلت العضويات وركزت تحت نيتروجين وتمت تنقيتها بواسطة HPLC Gilson لتعطى المنتج المرغوب (56 مجم). MS كتلة / شحنة= (M + H) + 560.3.

[00465] تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 9)

1 – (4- {1 – [4 – (4 – ميثيل بيبرازين -1-يل) هكسبيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيبريدين – 3 يل يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 623.3

[00466]

1 – ميثيل -3-{4- [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 – 4 بيبرادين 1 – يل - هكسيل حلقى)– (1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا استخدم زيادة من البيروليدين. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 513.3.

1 – (4- {1 – [4 – (2، 2 – ثانى ميثيل هيدرازينو) هكسبيل حلقى] – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 - ميثيل يوريا

[00467] استخدمت زيادة من N، N –ثانى ميثيل هيدرازين. MS كتلة / شحنة= (M + H) 520.3.

1-{4- [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1 –(2-بيروليدين – 1 – يل هكسيل حلقى)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}-3 – بيبريدين -3-يل يوريا

[00468] استخدمت زيادة من البيروليدين. MS كتلة / شحنة= (M + H) 594.3.

1-{4- [1- {4-[(2- هيدروكسي ايثيل) امينو] هكسيل حلقي}-4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H– بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}-3 – ميثيل يوريا

[00469] استخدمت زيادة من ايثانول امين. MS كتلة / شحنة= (M + H) + 521.3.

0[00470] تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 11).

1-بروبيل حلقى – 3 – (4 -{1- [4 – (4- ميثيل بيبرازين -1 - يل) هكسيل حلقى]- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 586.4.

1-(2 – فلورو ايثيل) – 3 – (4 -{1- [4 – (4- ميثيل بيبرازين -1 - يل) هكسيل حلقى]- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 592.3.

(4 -{1- [4 – (4- ميثيل بيبرازين -1 - يل) هكسيل حلقى]- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 591.3.

1 - (4 -{1- [4 – (4- ميثيل بيبرازين -1 - يل) هكسيل حلقى]- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) – 3 – فينيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 622.4.

1 – ايثيل - 3 - (4 -{1- [4 – (4- ميثيل بيبرازين -1 - يل) هكسيل حلقى]- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل} فينيل) يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 572.4

تحضير 6 – كلورو -1-(4 – ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (مخطط 12)

[00471] اضيفت زيادة من هيدريد الصوديوم وزيادة من يودوميثان الى محلول من 4 – [6 – كلورو - 4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - 1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] هكسانول حلقى (2.5 جم) فى THF (21 مل). وسخن الخليط عند 40ْم لمدة 4 ساعات. برد التفاعل واوقف بالماء واستخلص خلال وسادة من Magesol. و ركز فى الفراغ ليعطى مادة صلبة. تمت معايرته بواسطة ايثير ثانى ايثيل. رشحت المادة الصلبة وغسلت بواسطة اثير ثانى ايثيل (18 جم). MS كتلة / شحنة= (M + H) 378.

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 12)

[00472] 1 – {4 – [1 – (4 – ميثوكسى هكسيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 –[4 – (4- ميثيل بيبرازين -1 - يل) فينيل] يوريا

[00473] MS كتلة / شحنة= (M + H) 652.4

[00474] {4 – [1 – (4 – ميثوكسى هكسيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات 2- هيدروكسي ايثيل.

[00475] MS كتلة / شحنة= (M + H) 523.3

[00476] 1 – {4 – [1 – (سيس - 4 - ميثوكسى هكسيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

[00477] MS كتلة / شحنة= (M + H) 492.2

[00478] 1 - {4 – [1 – (4 – ميثوكسى هكسيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} - 3 – [6 –(4- ميثيل بيبرازين -1 – يل)بيبريدين – 3 –يل] يوريا.

[00479] MS كتلة / شحنة= (M + H) 653.4

[00480] 4 – [({4 – [1 – (4 - ميثوكسى هكسيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H –

[00481] بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامويل)امينو] –N –بيروليدين -1 –يل بنزاميد.

[00482] MS كتلة / شحنة= (M + H) 666.3

[00483] 1 – [4 – (هيدروكسى ميثيل) فينيل] – 3 - {4 – [1 – (4 - ميثوكسى هكسيل حلقى) – 4 - (8 – اوكسا – 3 –

[00484] ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) –1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا.

[00485] MS كتلة / شحنة= (M + H)584.3

[00486] 1-بروبيل حلقى – 3 –{4- [1 – (4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا.

[00487] MS كتلة / شحنة= (M + H) 518.3

[00488] 1–{4- [1 – (4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 - ميثيل يوريا.

[00489] MS كتلة / شحنة= (M + H) 492

[00490] 1–{4- [1 – (4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيبريدين -4 -يل يوريا.

[00491] MS كتلة / شحنة= (M + H) 555.3

[00492] 1-بروبيل حلقى – 3 –{4- [1 – (تركسى - 4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا.

[00493] MS كتلة / شحنة= (M + H) 518

[00494] 1–{4- [1 – (4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H –

[00495] بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيبريدين -4 -يل يوريا.

[00496] MS كتلة / شحنة= (M + H) 638.3

[00497] 1–{4- [1 – (4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيبريدين -3 -يل يوريا.

[00498] MS كتلة / شحنة= (M + H) 555

[00499] 1–{4- [2 – (ثانى ميثيل امينو)ايثوكسى] فينيل} -3-{4-[1-(4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا.

[00500] MS كتلة / شحنة= (M + H) 641

[00501]

[00502] 1–{4- [1 – (ترانس -4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

[00503] MS كتلة / شحنة= (M + H) 492

[00504] 1 – ايثيل – 3 - {4- [1 – (4 - ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا

[00505] MS كتلة / شحنة= (M + H) 506.3

[00506] 4- [({4- [1 – (4 - ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H –

[00507] بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامويل) امينو] بنزاميد

[00508] MS كتلة / شحنة= (M + H) 597.3

[00509] 1–{4- [1 – (ترانس -4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H

[00510] بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [4 – ميثيل بيبرازين – 1 يل) فينيل] يوريا.

[00511] MS كتلة / شحنة= (M + H) 652.3

[00512] 1-بروبيل حلقى – 3 –{4- [1 – (سيس - 4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا.

[00513] MS كتلة / شحنة= (M + H) 518.3

[00514] 1–{4- [1 – (سيس -4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H

[00515] بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 يل) فينيل] يوريا.

[00516] MS كتلة / شحنة= (M + H) 652

[00517] 1-بروبيل حلقى – 3 –{4- [1 – (4- ميثوكسى هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 532

[00518] 1-بروبيل حلقى – 3 –{4- [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)– 1- (4 - بروبوكسى هكسيل حلقى – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 546

[00519] 1- {4- [1 – (4- ايثوكس هكسيل حلقى) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل)–1 H –

[00520] بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} - 3 – [4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل] يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 666

[00521] 1–[4- (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل] – 3 – {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 –

[00522] يل) – 1 – (4 - بروبوكسى هكسيل حلقى) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 680.

تحضير 3 – برومو - 1 – ايثيل – 6 – (4 – نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (مخطط 13)

[00523] اضيف N - بروموسكسينيميد (18.5 جم) الى محلول من 1 – ايثيل – 6 – (4 نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (7.9 جم) (20.8 مللى جزىء) فى DMF (140 مل). وسخن عند 85 ْْم لمدة 24 ساعة. برد التفاعل و صب فى الماء (1.0 مل) لترسيب مواد صلبة سوداء مائلة للصفرة. رشحت المواد الصلبة وغسلت بالماء. تمت تنقية المادة الصلبة الخام بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (ETOAC/ هكسانات) لتعطى 2.8 جم من المادة الصلبة الصفراء.

MS كتلة/ شحنة= (M + H) 459.2.

تحضير 1 – ايثيل - 6 – (4 - نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيروليدين – ايثيل – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (مخطط 13)

[00524] اضيف pd (dba)3 (20 مجم) (10 جزىء %)، Binap (80 مجم) (30 جزىء %)، بيوتوكسيد ترت صوديوم (82 مجم) وبيروليدين زائد الى محلول من 3 – برومو- 1 – ايثيل - 6 – (4 - نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (100 مجم) (0.21 مللى جزىء) فى طولوين (2.0 مل). تم تنظيف الخليط تحت نيتروجين لمدة 5 دقائق ثم سخن الى 65 ْ م طوال الليل ركز فى الفراغ ليعطى زيت تمت تنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (EtOAc / هكسانات) لتعطى 35 مجم من المنتج المرغوب على هيئة زيت أصفر. MS كتلة / شحنة= (M + H) 450.

تحضير 1 – ايثيل - 6 – (4 - نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيبريدين – 3 يل - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (مخطط 13)

[00525] اضيف pd (pph3) 4 (12 مجم) (10 جزىء %)، محلول بيكربونات صوديوم مائية (2.0 ج) (0.135 مل) وحمض بورونيك 3 – بيربيدين (32 مجم) (0.26 مللى جزىء الى محلول 3 – برومو- 1 – ايثيل - 6 – (4 - نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (100 مجم) (0.21 مللى جزىء) فى طولوين / ETOH (1: 1) (2.0 مل). سخن التفاعل فى ميكروويف عند 140 ْم لمدة 20 دقيقة. برد التفاعل واضيف الماء ثم استخلص ثلاث مرات بواسطة EtOAc. جففت العضويات (MgSo4 ورشحت خلال وسادة من Magesol. و ركزت فى الفراغ لتعطى زيت الصفر 100 مجم. MS كتلة / شحنة= (M + H) 458

تحضير 4 – [1 – ايثيل - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيريبيدين – 3 يل – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] انيلين (مخطط 13)

[00526] اضيف مسحوق حديد (36 مجم) وكلوريد امونيوم (100 مجم) الى محلول من 1 – ايثيل - 6 – (4 - نيتروفينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيبريدين – 3 يل - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين (100 مجم) (0.22 مللى جزىء) فى EtOH (1.2 مل)، ماء (0.6 مل). سخن الخليط للارتجاع لمدة ساعتين ثم رشح خلال سيليت مع تدفئة، ثم استخلص ثلاث مرات بواسطة ETOAC. جففت العضويات (MgSo4 ورشحت خلال وسادة من Magesol. و ركزت فى الفراغ لتعطى مادة صلبة صفراء التى تم تجميعها بواسطة ايثير ثانى ايثيل لتعطى 88 مجم. MS كتلة / شحنة= (M + H) 428.

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 13)

[00527] 1 – {4 – [1 – ايثيل - 3 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 506.3

[00528] 1 – {4 – [1 – ايثيل - 3 – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيبريدين – 3 – يل – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 485.2

[00529] 1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيروليدين – 1 – يل - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 3 - يل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 540.

[00530] 1 – {4 – [3 – برومو - 1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 487.

[00531] 1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – بيروليدين – 1 – يل - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 477.3.

[00532] 1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – فينيل - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 477.3.

تحضير1 – {4 – [3 – (1، 2 – ثانى هيدروكسى ايثيل – 1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا. (مخطط 13)

[00533] اضيف خليط AD بيتا (2.0 جم، و ميثان سلفوناميد (400 مجم) الى محلول من 1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 - فينيل - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا (200 مجم) (0.46 مللى جزىء) فى ترت – بيوتانول وماء (1: 1) (8.0 مل). قلب الخليط طوال الليل. اضيف 10 % محلول MgSo4 الى التفاعل واستخلص ثلاث مرات بواسطة ETOAC. جففت العضويات (MgSo4) ورشحت ثم ركزت فى الفراغ لتعطى مادة صلبة بيضاء 178 مجم.MS كتلة / شحنة= (M + H) 468.2.

تحضير1 – {4 – [1 – ايثيل – 3 – فورميل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا. (مخطط 13)

[00534] اضيف NaIO4 صوديوم زائد على جل سيليكا الى محلول من 1 – {4 – [3 – (1، 2 – ثانى هيدروكسيد ايثيل) - 1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا (158 مجم) (0.34 مللى جزىء) فى DCM: THF (2: 1) (6.0 مل) وقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. رشحت المادة الغير قابلة للذوبان وجففت العضويات (Na2SO4) ورشحت خلال Magesol. ثم ركزت فى الفراغ لتعطى مادة صلبة بيضاء التى تم تجميعها بواسطة ايثير ثانى ايثيل لتعطى 110 مجم. MS كتلة / شحنة= (M + H) 436.22.

تحضير1 – (4 - {1 – ايثيل – 3 – [(4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ميثيل] – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل) – 3 – ميثيل يوريا. (مخطط 13)

[00535] اضيف ثلاثى اسيتوكس يورو هيدريد صوديوم (36 مجم) (0.17 مللى جزىء) الى محلول من 1 – {4 – [1 – ايثيل – 3 – فورميل 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا (50 مجم) (0.115 مللى جزىء) فى DCM (2.0 مل) وزيادة من بيبريدين N – ميثيل وتم التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. عولج التفاعل بواسطة بيكربونات صوديوم مائية، انفصلت العضويات وركزت تحت نيتروجين ثم تمت تنقيتها بواسطة Gilson HPLC لتعطى 47 مجم من المنتج المرغوب. MS كتلة / شحنة= (M + H) 520.3

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 13)

[00536] 1 – {4 – [1 – ايثيل - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل) – 3 – (بيروليدين – 1 – يل – ميثيل) – 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 419.3.

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 13)

[00537] 1 – ايثيل – 1 – {4 [1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 547.3.

[00538] 1- (2 – هيدروكسى ايثيل) – 3 – {4 – [1 – (1 – ايزو بيوتتيريل بيبريدين – 4 يل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 –

[00539] ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 563.3.

[00540] 1 – {4 [1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} ميثيل يوريا. MS كتلة / شحنة= (M + H) 533.3

[00541] 1 – {4 [1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – بيبريدين – 3 – يل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 596.3

[00542] 1 – {4 [1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – فينيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 595.3

[00543] 1 – {4 [1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} – 3 – بيبريدين – 4 -يل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 596.3

[00544] 1 – بروبيل حلقى – 3 – {4 – [1 – (1 – ايزوبيوتيريل – بيبريدين – 4 – يل))- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 559.3

[00545] 4 [1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] انيلين. MS كتلة / شحنة= (M + H) 476.3.

[00546] 1 – (2 – فلورو ايثيل) – 3 – {4 –[1 – (1 – ايزو بيوتيريل بيبريدين – 4 – يل)- 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} يوريا

MS كتلة / شحنة= (M + H) 565.3

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط14)

[00547] {4 –[1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} كربامات ميثيل. الميثانول استخدم بدلاً من الميثيل امين. MS كتلة / شحنة= (M + H) 521.

[00548] 1 - {4 –[1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 2] اوكت – 3 – يل)– 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} 3 – بيبريدين – 3 – يل يوريا. استخدم 3 – امينو بيبريدين بدلاً من الميثيل امين.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 583.

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (المخططات 1)

[00549] 6 – (1 H – ايزول – 5 - يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 2] اوكت – 3 – يل)– 1 – [1 – (بيبريدين – 3 – يل ميثيل) بيبريدين – 4 – يل] - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 521

تم تخليق المركبات التالية باستخدام الطرق السابقة (مخطط 4)

[00550] 1 – {4 [1 – (1، 3 – ثانى اوكسان – 5 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 2] اوكت – 3 – يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 يل] فينيل} 3 – ميثيل يوريا.

MS كتلة / شحنة= (M + H) 466.

تحضير 3 – (1 – بنزيل بيبريدين – 4 – يل) – 6 – كلورو - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 يل) 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (مخطط 1)

[00551] برد محلول من 2، 4، 6 – ثلاثى كلورو بيريميدين – 5 – كربالدهيد (26.82 مللى جزىء فى CH2Cl2 (225 مل) الى 78 ْ م اضيف الى هذا معلق من هيدروكلوريد 1 – بنزيل – 4 – هيدرازينيل (26.82 مللى جزىء) فى Et3N (160.9 مللى جزىء): CH2Cl2 (25 مل): و ايثانول (15 مل). ترك المحلول ليتقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة 5 دقائق، ثم تمت تدفئة لدرجة حرارة الغرفة وقلب لمدة 30 دقيقة اضافية، ثم ركز فى الفراغ عند 30 ْم. اذيب المركب الوسيط من ثانى كلوريد فى ايثانول (225 مل) واضيف محلول من هيدروكلوريد (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (24.14 مللى جزىء) فى ET3N (160.9 مللى جزىء) و ايثانول (20 مل). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة، ركز وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود (صفر – 4 % ميثانول فى CH2Cl2) لتعطى 3 – (1 – (1 – بنزيل بيبريدين – 4 – يل) 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (66 %، M S = 439.3 (M + H).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 2] اوكت ان – 3 – يل) – 6 - كلورو- 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 - يل] بيبريدين – 1 – كريوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00552] تم تحقين محلول من 3 – (1 – بنزيل بيبريدين – 4 – يل) – 6 – كلورو - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 يل) 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (5.70 مللى جزىء) فى ثانى كلورو ايثان (50 مل) واضيف الفا - كلورو ايثيل كلوروفورمات (17.09 مللى جزىء) و K2CO3 (17.9 مللى جزىء) سخن الخليط الى 95 ْم لمدة 14 ساعة، رشح وركز المرشح. اضيف الميثانول (50 مل) وسخن المحلول الى 75 ْم لمدة 1.5 ساعة، ثم ركز. اذيب هيدروكلوريد الامين الخام (1.43 مللى جزىء). اضيف كلورو فورمات ايثيل (1.86 مللى جزىء) وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين، خفف بواسطة CH2CL2، غسل بواسطة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة، محلول ملحى مشبع، جففت فوق كبريتات صوديوم، وركز فى الفراغ اعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود (20 – 100 % اسيتات ايثيل فى هكسانات) 4 – (4 - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 يل) – 6 – كلورو - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 يل] بيبريدين – 1 كربوكسيلات ايثيل (61 % للخطوة الثانية). (HRMS = 421.1749 (M + H، الملاحظة)، 421.1749 (M + H، المحسوبة)).

تحضير 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان - 3 يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 يل) بيبريدين – 1 كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00553] تم تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت ان – 3 – يل) – 6 - كلورو- 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 - يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (0.785 مللى جزىء) فى طولوين (4 مل) فى وعاء ميكروويف وتم تنظيفه بواسطة نيتروجين لمدة 5 دقائق. اضيف استر بيناكول حمض يورونيك امينو فينيل (1.2 مللى جزىء) و تتراكيس ثلاثى فينيل فوسفين (صفر) (0.079 مللى جزىء). احكم غلق الوعاء وسخن الى 120 ْم عن طريق اشعاع ميكروويف لمدة ساعة واحدة. برد الخليط، خففت بواسطة CH2CL2، غسل بمحلول ملحى مشبع، جفف وركز فى الفراغ اعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود (صفر – 3.5 % ميثانول فى CH2CL2) 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 يل) - 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 يل] بيبريدين – 1 كربوكسيلات ايثيل (70 %). (HRMS = 478.2561 (M + H، الملاحظة)، 478.2561 (M + H، المحسوبة)).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت ان – 3 – يل) – 6 – (4 (3 – ايثيل يوريدو) فينيل)- 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 - يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00554] تم تحضير محلول من ثلاثى فوسجين (534 % مللى جزىء) فى CH2Cl2 (13 مل). الى هذا المحلول، اضيف 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت ان – 3 – يل)- 1 H - بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 - يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (1.07 مللى جزىء) فى CH2Cl2 (13 مل) و ET3N (3.21 مللى جزىء) وقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة، تم نقل المحلول الناتج (1.5 مل) عندئذ الى وعاء يحتوى على ايثيل امين (2 ع فى THF، 10.7 مللى جزىء) CH2Cl2 (5 % مل) ترك الخليط ليتقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة، ثم ركز. اعطت التنقية بواسطة HPLC (5 – 100 % اسيتونيتريل فى ماء) 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت ان – 3 – يل) – 6 – (4 (3 – ايثيل يوريدو) فينيل)- 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 - يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (57 %). (M S = 549.3 (M + H).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت ان – 3 – يل) – 6 – (4 (3 – (2 - فلورو ايثيل) يوريدو) فينيل)- 1 H بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 - يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00555] استخدمت طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال هيدروكلوريد فلوروايثيل امين (10.7 ملل ج فى 0.820 مل 1 ع NaOH) بايثيل امين. ((M + H) 567.3 = MS , % 41)

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 - فينييل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00556] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال انيلين (10.7 ملل ج) بايثيل امين. ((M + H) 597.3 = MS , % 64).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – بيريدين – 3 – يل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00557] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال 3 – امينو بيريدين (10.7 ملل ج) بايثيل امين.

((M + H) 598.3 = MS , % 57).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – بيريدين – 3 – يل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00558] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال 4 – امينو بيريدين (10.7 ملل ج) بايثيل امين.

((M + H) 598.3 = MS , % 60).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (1 – ميثيل بيريدين – 4 – يل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 - كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00559] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 - ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال 4 – امينو – 1 – ميثيل بيريدين (10.7 ملل ج) بايثيل امين. ((M + H) 618.3 = MS , % 63).

[00560] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 - ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال 4 – امينو – 1 – Boc - بيريدين (10.7 ملل ج) بايثيل امين. (انتاج كمى، ((M + H) 704.4= MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – بيريدين – 4 – يل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00561] قلب محلول من 4 – (3 -(4 – (4 -(8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 1 – (1 – ايثوكس كربونيل)بيبريدين – 4 يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) يوريدو) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات تترت بيوثيل (0.054 ملل ج) فى CH2Cl2 (1 مل) وحمض ثلاثى فلورو استيك (0.2 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة، روق بواسطة ثنائى كربونات صوديوم مشبعة، استخلص بواسطة CH2Cl2، غسل بواسطة محلول ملحى مشبع، جفف وركز. اعطت التنقية بـ HPLC 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكستان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – بيريدين – 4 – يل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ايثيل (88 %).

((M + H , المحسوبة) 604.3354 , (M + H , obs) 604.3356=HR MS)

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (3 – ميثيل امينو –بروبيل) يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 - كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00562] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 - ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال N – ميثيل – 1، 3 – بروبان ثانى امين (10.7 ملل ج) بايثيل امين. (37 %، ((M + H) 592.3 = MS).

تحضير 4 – (6 – (4 – (3 - H 1 – بيرازول - 5 – يل يوريدو) فينيل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل (مخطط 3)

[00563] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 - ايثيل يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال 3 – امينو بيدرازول (10.7 ملل ج) بايثيل امين.

(32 %، ((M + H) 587.3 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 كلورو – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00564] طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 كلورو – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستبدال كلوروفورمات ميثيل بكلوروفورمات ايثيل (انتاج كمى لتكوين الكربامات)

((M + H , المحسوبة) 407.1593 , (M + H , obs) 407.1595=HR MS)

تحضير 4 – (6 – (4 – (امينو فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00565] ASuzuki طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (6 – (4 – (امينو فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 كلورو – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل على هيئة مركب كلوريد.

(68 %، ((M + H) 464.2 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (4 – هيدروكس ميثيل) فينيل) يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00566] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام الكحول 4 – امينو بنزيل على هيئة انيلين

(15 %، ((M + H) 613.3 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (4 – (2 هيدروكس ايثيل) فينيل) يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00567] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام الكحول 4 – امينو فينيل على هيئة مركب انيلين

(43 %، ((M + H) 627.3 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (4 – (4 ميثيل بيبرازين) 1 – يل) فينيل) يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00568] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 4 – (4 – ميثيل بيبرازينو) انيلين على هيئة مركب انيلين. (7 %، ((M + H) 681.4 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (6 – (4 ميثيل بيبرازين) 1 – يل) بيبريدين – 3 – يل) يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00569] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 6 – (4 – ميثيل بيبرازينو) – 3 – بيبريدين امين على هيئة مركب انيلين. (15 %، ((M + H) 682.4 = MS).

تحضير 4 – (6 – (4 – (3 – (2 - امينو ايثيل) يوريدو فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00570] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام ايثيلين ثانى امين على هيئة مركب انيلين. (31 %، ((M + H) 550.3 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل) يوريدو) فينيل) – H 1 – بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00571] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام N , N – ثانى ميثيل ايثيلين على هيئة مركب انيلين.

(23 %، ((M + H) 578.3 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكس – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (2 – (4 - ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل

[00572] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكس – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 2 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 يل) اسيتات امين على هيئة مركب انيلين.

(17 %، ((M + H) 633.4 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (3 هيدروكسيل ميثيل) فينيل) يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00573] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 3 – امينو بنزايل الكحول على هيئة مركب انيلين.

(12 %، ((M + H) 613.3 = MS).

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – (2 هيدروكس ميثيل) فينيل) يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 - كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00574] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 2 – امينو بنزايل الكحول على هيئة مركب انيلين.

(12 %، ((M + H) 613.3 = MS).

تحضير 3 – (6 – كلورو – 1 – ايثيل – 1 H بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 4 – يل) بيبريدين – 8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (مخطط 2)

تحضير 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) انيلين (مخطط سيكلو [3، 2، 1] اوكتان

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (4 هيدروكس ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00575] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 4 – امينو بنزيل الكحول على هيئة مركب انيلين.

(84 %، ((M + H) 500.2 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (4 هيدروكس ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00576] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 4 – امينو فينيثيل الكحول على هيئة مركب انيلين.

(89 %، ((M + H) 514.2 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (6 – مورفو لينوبيبريدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (6 – مورفولينوبيريدين – 3 – يل) يوريا (مخطط 2)

[00577] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 3 – امينو – 6 – مورفولينو بيريدين على هيئة مركب انيلين. (29 %، ((M + H) 556.3 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (6 – (4 – ميثيب بيبرادين – 1 – يل) بيبريدين – 3 – يل) يوريا (مخطط 2)

[00578] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 6 – (4 ميثيل بيبرازينو) – 3 – بيبريدين امين على هيئة مركب انيلين. (37 %، ((M + H) 569.3 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00579] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكس) انيلين على هيئة مركب انيلين. (23 %، ((M + H) 557.3 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (4 – ميثوكس فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00580] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام P – انسيدين على هيئة مركب انيلين.

(20 %، ((M + H) 500.2 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (4 – كلورو فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00581] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام 4 – كلورو انيلين على هيئة مركب انيلين.

(22 %، ((M + H) 504.2 = MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – توليل يوريا (مخطط 2)

[00582] تكون اليوريا طريقة مشابهة للتى استخدمت لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) –H 2– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل مستخدم باستخدام P – طولوين على هيئة مركب انيلين.

(18 %، ((M + H) 484.2= MS).

تحضير 1 – (4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 –ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) 1 ايثيل –1 H– بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدين – 6 - يل) فينيل) – 3 – (4 – سيانوفينيل) يوريا (مخطط 2).

[00583] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (2 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات، بأستخدام 4 – سيانوانيلين كمكون انيلين. (9%، MS = 495.2 (H + M)).

تحضير 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل كربامات 2 – هيدروكسى بروبيل (مخطط 2)

[00584] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (2 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 1، 2 – بروبان دايول كمكون الكحول.

(24%، MS = 453.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (بيرولين – 1 - يل) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00585] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (1 - بيروليدينيل) - انيلين كمكون انيلين.

(41%، MS = 539.3 (H + M)). استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 2 – (4 – امينو فينوكسى) ايثانول المحضر عن طريق اختزال 2 – (4 – نيترو فينوكسى) ايثانول فى اسيتات ايثيل وميثانول مع بلاديوم على كربون وغاز هيدروجين، كمكون انيلين.

(2%، MS = 530.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – (2 – هيدروكسى ايثوكسى) بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 2)

[00586] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 2 – (5 – امينو بيريدين – 2 – يلوكسى) ايثانول، تم تحضيرة عن طريق اختزال 2 – (5 – نيترو بيريدين – 2 – يلوكسى) ايثانول فى اسيتات ايثيل وميثانول مع بلاديوم على كربون وغاز هيدروجين، كمكون انيلين.

(5%، MS = 531.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – (2 – مورفولينو ايثوكسى) بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 2)

[00587] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 6 – (2 – مورفولينو ايثوكسى) بيريدين – 3 – امين كمكون انيلين. (37%، MS = 600.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – ثانى ميثيل امينو) بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 2)

[00588] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 6 – (2 – مورفولينو ايثوكسى) بيريدين – 3 – امين N2، N2 – ثانى ميثيل بيريدين – 2، 5 – ثانى امين كمكون انيلين. (5%، MS = 514.3 (H + M)).

تحضير 4 – (3 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) يوريدو) بنزاميد (مخطط 2).

[00589] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام P - امينو كمكون انيلين. (9%، MS = 513.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – (ميثيل امينو) بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 2)

[00590] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 5 – امينو بيريدين – 2 – يل (ميثيل) كربامات ترت- بيوتيل كمكون انيلين. تعطى المعالجة بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك و CHCL2 المكون المرغوب (34%، MS = 500.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – امينو بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 2)

[00591] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 5 – امينو بيريدين – 2 – يل كربامات ترت- بيوتيل كمكون انيلين. تعطى المعالجة بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك و CHCL2 المكون المرغوب (19%، MS = 486.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – بيبرازين – 1 - يل) يوريا (مخطط 2)

[00592] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (4 – امينو فينيل) بيبرازين – 1 – كربوكسيلات ترت- بيوتيل كمكون انيلين. تعطى المعالجة بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك و CHCL2 المكون المرغوب (34%، MS = 554.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2، 2 – ثانى ميثيل هيدرازين كربونيل) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00593] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – امينو – N`، N` - ثانى ميثيل بنزو هيدرازين كمكون انيلين. (37%، MS = 556.3 (H + M)).

تحضير 4 – (3 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) يوريدو) – N – (بيروليدين – 1 - يل) بنزاميد (مخطط 2).

[00594]] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – امينو – N - (بيروليدين – 1 - يل) بنزاميد كمكون انيلين. (8%، MS = 582.3 (H + M)).

تحضير 3 – (6 – كلورو – 1 – ايثيل - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (مخطط 2)

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – هيدروكسى ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00595] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – امينو بنزيل كمكون انيلين. (32%، MS = 486.2(H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 - هيدروكسى ايثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00596] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام كحول 4 – امينو فينيل كمكون انيلين. (41%، MS = 500.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 – ثانى ميثيل امينو) فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00597] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام N، N – ثانى ميثيل – 1، 4 – فينيلين ثانى امين كمكون انيلين. (24%، MS = 499.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 امينو فينيل) يوريا (مخطط 2)

[00598] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 1، 4 – فينيلين ثانى امين كمكون انيلين. (25%، MS = 471.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) بيريدين – 3 – يل) يوريا (مخطط 2).

[00599] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 6 – (4 – ميثيل بيبرازينو) – 3 – بيريدين ثانى امين كمكون انيلين. (16%، MS = 55.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) بيريدين – 1 – يل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00600] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات، بأستخدام 4 – (4 – ميثيل بيبرازينو) انيلين كمكون انيلين. (13%، MS = 554.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – مورفولينو فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00602] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – مورفولينو انيلين كمكون انيلين. (13%، MS = 541.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (ميثيل سلفونيل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00603] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (ميثيل سلفونيل) انيلين كمكون انيلين. (15%، MS = 534.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 – بيبريدين – 1 - يل) ايثيل سلفونيل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00604] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (2 – بيبريدين – 1 - يل) ايثيل سلفونيل) انيلين (الذى تم تحضيره عن طريق، Tetrahedron Letters, 48 (51), 9040-9043, 2007)، كمكون انيلين. (6%، MS = 631.3 (H + M)).

تحضير(4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (مخطط 2).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 - هيدروكسى ايثيل) فينيل) يوريا (مخطط 15)

[00605] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام كحول 4 – امينو فينيل، كمكون انيلين. (29%، MS = 568.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 15)

[00607] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 6 – (4 – ميثيل بيبرازينو) – 3 – بيريدين امين، كمكون انيلين. (39%، MS = 623.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - (2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 - هيدروكسى ايثوكسى) فينيل) يوريا (مخطط 15).

[00608] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 2 – (4 – امينو ميثوكسى) ايثانول (محضر باختزال 2 – (4 – نيترو فينوكسى) ايثانول فى اسيتات ايثيل وميثانول بواسطة بلاديوم على كربون وغاز هيدروجين)، كمكون انيلين. (7%، MS = 584.2 (H + M)).

تحضير 8 – (6 – كلورو – 1 – ايثيل - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (مخطط 2)

[00609] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 3 – (1 – (1 – بنزيل بيبريدين – 4 – يل) – 6 – كلورو - 1H - بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان، باستخدام هيدرازين ايثيل كمكون هيدرازين واستبدلت 3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان لـ8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان. (65%، MS = 294.3 (H + M)).

تحضير(4 – (4 - (3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (مخطط 2).

[00610] استخدمت طريقة ازدواج سوزوكى مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل. (63%، MS = 351.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – ((4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00611] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – ((4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ميثيل) انيلين، كمكون انيلين. (30%، MS = 582.3(H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (4 – (امينو ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00612] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل. تعطى المعالجة بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك و CHCL2 المكون المرغوب. (60%، MS = 499.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 – (بيروليدين – 1 – يل) ايثوكسى) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00613] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (2 – (بيروليدين – 1 – يل) ايثوكسى انيلين، كمكون انيلين. (50%، MS = 583.5 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – ((ثانى ميثيل امينو) ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00614] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (2 – (بيروليدين – 1 – يل) ايثوكسى انيلين، كمكون انيلين. (50%، MS = 583.5 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – ((ثانى ميثيل امينو) ميثيل) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00614] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (2 – (بيروليدين – 1 – يل) ايثوكسى انيلين، كمكون انيلين. (23%، MS = 257.2 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 - (ثانى ميثيل امينو) ايثيل امينو) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00617] استخدمت طريقة تكوين اليوريا المماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل. باستخدام 4 – امينو فينيل (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل) كربامات ترت – بيوتيل كمكون انيلين. تعطى المعالجة بواسطة حمض ثلاثى فلورواسيتيك و CHCL2 المكون المرغوب. (39%، MS = 556.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – ((2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل) (ميثيل) امينو) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00618] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام N1 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل) - N1 – ميثيل بنزين – 1، 4 – ثانى امين كمكون انيلين. (40%، MS = 570.5 (H + M)).

تحضير 4 – (4 - (3 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل (مخطط 2).

[00619] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام جليكول اثيلين، كمكون انيلين. (53%، MS = 349.3 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – ميثيل يوريا (مخطط 2).

[00620] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام ميثيل امين، كمكون انيلين (2ج فى THF). (51%، MS = 408.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – ايثيل يوريا (مخطط 2).

[00621] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام ايثيل امين، كمكون انيلين (2ج فى THF). (46%، MS = 422.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – بروبيل حلقى يوريا (مخطط 2).

[00622] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام بروبيل حلقى امين، كمكون انيلين. (47%، MS = 434.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – بيوتيل حلقى يوريا (مخطط 2).

[00623] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام بيوتيل حلقى امين، كمكون انيلين. (44%، MS = 448.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – بنتيل حلقى يوريا (مخطط 2).

[00624] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام بنتيل حلقى امين، كمكون انيلين. (46%، MS = 462.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – فينيل يوريا (مخطط 2).

[00625] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام انيلين، كمكون انيلين. (51%، MS = 470.4(H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (بيريدين – 3 - يل) يوريا (مخطط 2).

[00626] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 3 – امينو بيريدين، كمكون انيلين. (49%، MS = 471.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (بيريدين – 4 - يل) يوريا (مخطط 2).

[00627] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – امينو بيريدين، كمكون انيلين. (15%، MS = 471.4 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) يوريا (مخطط 2).

[00628] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) انيلين، كمكون انيلين. (53%، MS = 568.5 (H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (6 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) بيريدين – 3 – يل) يوريا (مخطط 2).

[00629] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 6 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) بيريدين – 3 - امين، كمكون انيلين. (56%، MS = 569.5(H + M)).

تحضير1 – (4 – (4 - (3 – اوكسا – 8 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 8 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) فينيل) - 3 – (4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) فينيل) يوريا (مخطط 2).

[00630] استخدمت طريقة تكوين يوريا مماثلة للمستخدمة لتخليق 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – (4 – (3 – ايثيل يوريدو) فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايثيل، بأستخدام 4 – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى) انيلين، كمكون انيلين. (34%، MS = 557.5 (H + M)).

ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول (مخطط 16)

[00631] اذيب 50 مجم (0.35 مللى ج) من 3 – امينو – ثيوفين – 2 – كربوكساميد فى 3 مل من ثانى اوكسان. اضيف 52 مجم (0.175 مللى ج، 0.5 مكافىء) من ثلاثى فوسفجين وسخن الخليط عند 80 ْم بعد 30 دقيقة، اشار TLC و LCMS الى اكتمال التفاعل. برد الخليط الى RT و تم تجميع الراسب الابيض الناتج وغسل باثير ثانى ايثيل.

انتاج: 46 مجم (0.27 مللى ج، 78%)

ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول (مخطط 16): (تخليق بديل)

[00632] تمت تغطية 50 مجم (0.35 مللى ج) من 3 – امينو – 2 – امينو كربونيل – ثيوفين باليوريا. سخنت اليوريا لحين الصهر. بعد 5 دقائق من التسخين، تم تجميع الخليط الصهر فى 1ع NaOH (2 مل). اضيف حمض اسيتيك (معادلة الخليط (PH 7) وتم تجميع الراسب الابيض الناتج. انتاج: 0.23 مللى ج، 66%)

ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول (مخطط 16): (تخليق كبير المقياس)

[00633] اذيب 500 مجم (3.5 مللى ج) من 3 – امينو – ثيوفين – 2 – كربوكساميد فى 30 مل من ثانى اوكسان. اضيف 520 مجم (1.75 مللى ج، 5 مكافىء) من ثلاثى فوسفجين وسخن الخليط عند 80 ْم عند ساعة واحدة. تم تجميع المواد الصلبة الناتجة. ركز المرشح وتمت معايرتة مرة اخرى من ميثانول ساخن. اندمج ناتج المادة الصلبة ليعطى 432 مجم من مركب العنوان (2.57 مللى، 73%).

2، 4 – ثانى كلوروثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول (مخطط 16).

[00632] علق 85 مجم من ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول (0.5 مللى ج) فى 1.25 مل من POCL3. سخن الخليط عند 100 ْم طوال الليل. ازيل POCL3 تحت ضغط منخفض. اذيب الخليط فى ثانى كلورو ميثان واوقف بواسطة ثلج. تم تجميع المنتج بالاستخلاص بواسطة ثانى كلوروميثان (مرتين). جففت الطبقات العضوية المدمجة فوق MgSO4 وركزت لتعطى 2، 4 – ثانى كلورو - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين فى انتاج كمى، الذى استخدم فى الخطوة القادمة بدون تنقية اخرى.

[00635] علق 432 مجم من ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول (1.57 مللى ج) فى 6.25 مل من POCL3. سخن الخليط عند 100 ْم طوال الليل. ازيل POCL3 تحت ضغط منخفض، اضيف الطولوين وتم تكرار التقطير. اذيب الخليط فى ثانى كلورو ميثان واوقف بواسطة ثلج. تم تجميع المنتج بالاستخلاص بواسطة ثانى كلوروميثان (مرتين). جففت الطبقات العضوية المدمجة فوق MgSO4 وركزت لتعطى 2، 4 – ثانى كلورو - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين فى انتاج كمى، الذى استخدم فى الخطوة القادمة بدون تنقية اخرى.

2 – كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين (مخطط 16)

[00636] اضيف كلورو الى 432 مجم (2.57 مللى ج) من ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2، 4 – دايول كما سبق (حرارة 100 ْم طوال الليل، فى 6.25 مل من POCL3) ليعطى 2، 4 – ثانى كلورو - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين بعد التشغيل المعتاد (ازالة الطولوين، الايثان بواسطة الثلج واستخلاص بواسطة ثانى كلورو ميثان متبوعاً بالتجفيف فوق MgSO4 والتركيز). هكذا تفاعل 2، 4 – ثانى كلورو - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين الذى تم الحصول علية بدون اى تنقية اخرى. اذيب 2، 4 – ثانى كلورو - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين فى 25 مل ايثانول و5 مل ثانى كلورو ميثان و هيدروكلوريد 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (384 مجم، 2.57 مللى ج) و 2.1 مل من ثلاثى ايثيل امين (15 مللى ج، 6 مكافىء). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة، ركز الخليط، اذيب فى ثانى كلورو ميثان وغسل بواسطة NH4CL مشبع، ماء و NaHCO3 مشبعة. جفف الطور العضوى فوق MgSO4 وركز ليعطى 626 مجم (2.22 مللى ج، 86% خلال خطوتين) من مركب العنوان.

طريقه عامة لتفاعل سوزوكى لـ2 – كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين (مخطط 16)

[00637] اذيب 30 مجم (0.11 مللى ج) من لـ2 – كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين و 0.2 مللى ج من اريل/ استر بينا كول بورونيك فى 1 مل من طولوين و 0.6 مل ايثانول.اضيف 0.24 مل من 2ج محلول Na2CO3. وادخل غاز النيتروجين خلال الخليط لمدة 5 دقائق لنزع الغاز. اضيف 14 مجم (10 جزىء%) من pd(pph3)4 وسخن الخليط تحت اشعاع ميكروويف لمدة 60 دقيقة عند 160 ْم. ازيلت المذيبات تحت تيار من النيتروجين، اذيب المتبقى فى 2 مل من DMSO، رشح وتمت تنقيتة بواسطة HPLC (محاليل TFA).

تم تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتفاعل سوزوكى:

[00638] 4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] انيلين:

MS: 339.1 [H + M]، RT 1.67.

[00639] N – {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} اسيتاميد:

MS: 381.1 [H + M]، RT 1.72.

[00640] {4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} كربامات ميثيل:

MS: 397.1 [H + M]، RT 1.80.

[00640] 3 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينول:

MS: 340.1 [H + M]، RT 1.69.

[00642] 4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينول:

MS: 340.1 [H + M]، RT 1.65.

[00643] 2 – (1H – اندول – 5 - يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين:

MS: 363.1 [H + M]، RT 1.81.

[00644] 5 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] بيريدين – 2 - امين:

MS: 340.1 [H + M]، RT 1.63.

[00645] 5 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] بيريميدين – 2 - امين:

MS: 341.1 [H + M]، RT 1.72.

الطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا من 2 – كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين (مخطط 16)

[00646] تفاعل 30 مجم (0.11 مللى ج) من لـ2 – كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين كلوريد مع حمض 4 – امينو فينيل بورونيك، استر بيناكول كما سبق. عند اكتمال تفاعل سوزوكى، خفف الخليط بواسطة EtOAc ورشح خلال Celite™. غسل الخليط مرتان بواسطة محلول ملحى مشبع وجفف الطور العضوى فوق MgSO4 وركز. اذيب المنتج الناتج فى 1 مل ثانى كلوروميثان واضيف 0.065 مل من NEt3. اضيف المحلول الناتج فى قطرات الى محلول ثلاثى فوسفوجين (18 مجم، 0.06 مللى ج، 0.5 مكافىء) فى 1 مل ثانى كلوروميثان. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة، اضيف الخليط الى محلول من 1 مللى ج من الامين فى ثانى كلوروميثان (للبروبيل الحلقى امين، 2 – امينو ايثانول، انيلين، 2 – امينو بيريدين و 3 – امينو بيريدين) أو الى مجلول من 2 مللى ج من الامين فى THF (الامين الميثيل أو الامين الايثيل) أو الى محلول من 1 مللى ج من الامين (ملح HCL) فى 1 مل من 1ع NaOH (لـ2 – فلورو ايثيل امين. HCL). قلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وركز. اذيب المتبقى فى 2 مل DMSO، رشح وتمت تنقيتة بواسطة HPLC (محاليل منظمة TFA).

تم تحضير كل المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا:

[00647] 1 – ميثيل - 3 – {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} يوريا:

MS: 396.1 [H + M]، RT 1.69.

[00648] 1 – ايثيل - 3 – {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} يوريا:

MS: 410.2 [H + M]، RT 1.75.

[00649] 1 – (2 - فلوروايثيل) - 3 – {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} يوريا:

MS: 428.1 [H + M]، RT 1.73.

[00650] 1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) - 3 – {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} يوريا:

MS: 426.2 [H + M]، RT 1.64.

[00651] 1 – بروبيل - 3 – {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} يوريا:

MS: 422.2 [H + M]، RT 1.76.

[00652] 1 - {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} – 3 – فينيل يوريا:

MS: 458.2 [H + M]، RT 1.99.

[00653] 1 - {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 3 - يل يوريا:

MS: 459.2 [H + M]، RT 1.61.

[00654] 1 - {4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 4 - يل يوريا:

MS: 459.2 [H + M]، RT 1.61.

[00655] 4 - [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين – 2 – يل امينو] – فينول (مخطط 16)

[00656] اذيب 30 مجم (0.11 مللى ج) من 2 – كلورو – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) - ثيينو [3، 2 - د] بيريميدين فى 1 مل من جليكول ايثيلين. اضيف 0.0.5 مل من (54 مجم) من 4 – امينو فينول. وسخن الخليط تحت اشعاع ميكروويف لمدة عند 220 ْم (2 × 30 دقيقة). خفف الخليط بواسطة 1 مل من DMSO، رشح وتمت تنقيتة بواسطة HPLC (محاليل TFA) ليعطى 25 مجم (0.07 مللى ج، 66%) من مركب العنوان.

[00657] 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – كلورو – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل: (مخطط 3).

[00658] علق 650 مجم (1.7 مللى ج) من 3 – (6 – كلورو – 1 – (بيبريدين – 4 - يل) - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان فى ثانى كلورو ميثان و ثلاثى ايثيل امين (0.5 مل) متبوعاً باضافة من 1ع محلول من كلوروفورمات ايزو بروبيل فى طولوين. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل، خفف بواسطة ثانى كلورو ميثان وغسل بواسطة NaHCO3 مائية مشبعة. جفف الطور العضوى فوق MgSO4، رشح وركز ليعطى 696 مجم (1.6 مللى ج) من مركب العنوان.

MS: 435.3، 437.3 [H + M].

4 – (6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل: (مخطط 3)

[00659] اذيب 4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل (680 مجم، 1.56 مللى ج)فى ايثانول (8 مل) وطولوين (8 مل) و قسم على وعائين ميكروويف. لكل وعاء، اضيف 1.3 مكافىء من حمض امينو فينيل بورونيك، استر بينا كول (220 مجم، 1 مللى ج لكل وعاء) و 2ج محلول مائى من Na2CO3 (1.56 مل، 3.14 مللى ج، 4 مكافىء لكل وعاء). تم تنظيف الاوعية بواسطة غاز النيتروجين واضيف 10 جزىء% تتراكس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (91 مجم، لكل وعاء). سخن كل وعاء تحت اشعاع ميكروويف لمدة 60 دقيقة. اندمجت محتويات كلا الوعائين، خففت بواسطة ثانى كلوروميثان وماء و رشحت على سيليت. غسل الطور العضوى بمحلول ملحى مشبع (مرتين)، جففت فوق MgSO4 وركز ليعطى المنتج على هيئة رغوة برتقالية، التى استخدمت بدون تنقية اخرى.

MS: 492.3 [H + M]، RT 2.31.

طريقة عامة لتكوين مركبات اليوريا والكربامات من 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل: (مخطط 3)

[00660] علق 1.1 جزىء من 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل فى 18 مل فى ثانى كلورو ميثان يحتوى على 0.585 مل ثلاثى ايثيل امين. اضيف الخليط فى قطرات الى محلول من 320 مجم ثلاثى فوسفجين (1.1 مللى ج) فى 9 مل ثانى كلوروميثان وقلب لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة، قسم الخليط فى وعائين، كل وعاء يحتوى على امين أو كحول زائد كما حدد لاحقاً. قلبت المخاليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة، ركزت وتمت تنقيتها بواسطة HLPC (Gilson، محاليل منظمة TFA).

تم تحضير كل المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا و الكربامات:

4 – [6 – {4 – [(ميثيل كربامويل) امينو] فينيل}- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00661] باستخدام 1 مل من 2ع محلول من ميثيل امين فى THF، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 549.3 [H + M]، RT 2.33.

4 – [6 – {4 – [(ايثيل كربامويل) امينو] فينيل}- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00662] باستخدام 1 مل من 2ع محلول من ايثيل امين فى THF، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 563.3 [H + M]، RT 2.37.

4 – [6 – {4 – {[(2 – فلورو ايثيل) كربامويل] امينو} فينيل)- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00663] باستخدام 61 ميكرو ل من 2 – هيدروكسى ايثيل امين فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 579.3 [H + M]، RT 2.21.

4 – [6 – {4 – [(بروبيل حلقى كربامويل) امينو] فينيل}- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل)– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00665] باستخدام 70 ميكرو ل من بروبيل حلقى امين فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 575.3 [H + M]، RT 2.39.

4 – [6 – {4 – [(بروبيل حلقى كربامويل) امينو] فينيل}- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – {4 – [(فينيل كربامويل) امينو] فينيل}– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00666] باستخدام 93 ميكرو ل من الانيلين فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 611.3 [H + M]، RT 2.59.

4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – {4 – [(فينيل كربامويل) امينو] فينيل}– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00667] باستخدام 93 مجم من 4 – امينو بيريدين فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 612.3 [H + M]، RT 2.18.

4 – [4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – {4 – [(بيريدين – 4 – يل كربامويل) امينو] فينيل}– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00668] باستخدام 93 مجم من 4 – امينو بيريدين فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 612.3 [H + M]، RT 2.10.

4 – [6 – {4 – [(ميثوكسى كربونيل) امينو] فينيل}- 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ايزو بروبيل:

[00669] باستخدام 10 مل ميثانول، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 550.3 [H + M]، RT 2.51.

4 – (4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – كلورو– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل (مخطط 3)

[00670] فى قارورة مستديرة القاع سعتها 100 مل تم وضع 3 – (1 – 1 – بنزيل بيبريدين – 4 – يل) – 6 - كلورو– 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (1.5 مجم، 3.2 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (5 مل) ليعطى معلق برتقالى. اضيفت كلوروفورمات ميثيل (1.323 مل، 17.09 مللى ج) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة، مما ينتج عنة محلول برتقالى.

[00671] اظهر LCMS بعد 15 دقيقة ان التفاعل قد اكتمل تقريباً (RT 3.3، H + M= 407.3/ 409.3، Na + M= 429.2/ 431.2) مع اثار قليلة للمادة البادئة. ركز الخليط تحت ضغط منخفض وجفف بقوه تحت الفراغ.

[00672] اضيف المنتج الخام الى عمود جل سيليكا وروق بواسطة اسيتات ايثيل فى هكسانات (50 – 80%). ركزت الاجزاء المجمعة لتعطى 1.262 جم (3.1 مللى ج، 91%) من مادة صلبة صفراء فاتحة. HNMR: 407.1595 +[H + M] لـ+[H + M] خطا الكتلة = 0.2 mDa أو 0.59 جزء فى الليون.

4 – [6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل: (مخطط 3)

[00673] اذيب 4 – [6 – (4 – امينو فينيل) - 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل: (1.25مللى ج) وحمض 4 – امينو فينيل بورونيك، واستر بينا كول (1.5 مللى ج، 1.2 مكافىء، 329 مجم) فى ايثانول (6.25) وطولوين (10.5) اضيف 2ج محلول مائى من Na2CO3 (2.5 مل) نزع الغاز من الخليط بادخال فقاعات من غاز النيتروجين خلال المحلول.اضيف تتراكس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (10 جزىء%، 0.125 مللى ج، 144 مجم). وسخن الخليط تحت اشعاع ميكروويف لمدة ساعة واحدة عند 120 ْم. خفف الخليط بواسطة اسيتات ايثيل و رشح على سيليت. غسل بمحلول ملحى مشبع، جفف الطور العضوى فوق MgSO4، وركز واستخدم فى الخطوة التالية. MS: 464.2 [H + M]، RT 2.18.

طريقة عامة لتكوين مركبات الكربامات من 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل: (مخطط 3)

[00674] اذيب 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل (1.125 مللى ج) فى 9 مل كلوروميثان واضيف 0.585 مل من ثلاثى ايثيل امين. اضيف هذا الخليط قطرة بقطرة الى محلول من ثلاثى فوسفجين (186 مجم) فى ثانى كلوروميثان (9 مل). قلب الخليط لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم قسم على 9 اوعية تحتوى على كحولات كما حدد سابقاً. قلبت المخاليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. حيثما كان ممكناً، ازيلت مجموعة الحماية BOC باضافة 1 مل من حمض ثلاثى فلورواسيتيك و 30 دقيقة اضافية عند درجة حرارة الغرفة. ركزت العينات وتمت تنقيتها بواسطة HPLC (Gilson، محاليل منظمة TFA).

تم تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات الكربامات:

4 – [6 - {4 – [(ايثوكسى كربونيل)امينو] فينيل} – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00675] باستخدام 1 مل ايثانول، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 536.3 [H + M]، RT 2.52.

4 – [6 – (4 – {[(2 – هيدروكسى ايثوكسى) كربونيل] امينو} فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00676] باستخدام 60 ميكرو ل من جليكول ايثيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 552.2 [H + M]، RT 2.22.

4 – [6 – (4 – {[(2 – ميثوكسى ايثوكسى) كربونيل] امينو} فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00677] باستخدام 79 ميكرو ل من 2 – ميثوكسى - ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 566.3 [H + M]، RT 2.42.

4 – [6 – (4 – {[(2 – امينو ايثوكسى) كربونيل] امينو} فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00678] باستخدام 155 ميكرو ل استر ترت - بيوتيل فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 551.3 [H + M]، RT 1.88.

4 – {6 – [4 – ([{2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثوكسى] كربونيل} امينو) فينيل] – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل} بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00679] باستخدام 100 ميكرو ل من 2 – ثانى ميثيل امينو ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 579.3 [H + M]، RT 1.94.

4 – [4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 6 -(4 – {[(2 – بيروليدين – 1 – يل ايثوكسى) كربونيل] امينو} فينيل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00680] باستخدام 118 ميكرو ل من 2 – بيروليدين – 1 – يل - ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 605.3 [H + M]، RT 1.99.

4 – [6 – (4 – {[(2 – مورفولين – 4 - يل ايثوكسى] كربونيل] امينو} فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00681] باستخدام 123 ميكرو ل من 2 – مورفولين – 4 – يل - ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 621.3 [H + M]، RT 1.95.

4 – {6 – [4 – ({[2 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) ايثوكسى] كربونيل} امينو) فينيل] – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل} بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00682] باستخدام 144 ميكرو ل من 2 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل)- ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 634.3 [H + M]، RT 1.96.

4 – [6 –{4 – [(ميثوكسى كربونيل) امينو] فينيل} – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل} بيبريدين – 1 – كربوكسيلات ميثيل:

[00683] باستخدام 1 مل ميثانول، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 522.2 [H + M]، RT 2.42.

طريقة عامة لتحضير اليوريات أو الكربامات من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5 – ديكان – 8 - يل] – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين: (مخطط 14)

[00684] علق 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5 – ديكان – 8 - يل] – 1H – بيرازول [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل) انيلين (1.25 مللى ج، مجم) فى ثانى كلورو ميثان (8 مل) وثلاثى ايثيل امين (0.52 مل). اضيف هذا الخليط قطرة بقطرة الى محلول من ثلاثى فوسفجين (186 مجم) فى ثانى كلوروميثان (8 مل). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق، قسم الخليط فى 8 زجاجات تحتوى على كحولات أو امين كما حدد سابقاً. قلبت المخاليط لمدة 16 ساعة، ركزت وتمت تنقيتها بواسطة HPLC.

[00685] تم تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات الكربامات:

{4 – (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل:

[00686] باستخدام 60 ميكرو ل من جليكول ايثيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 551.3 [H + M]، RT 2.21.

{4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} كربامات 3 – هيدروكسى بروبيل:

[00687] باستخدام 72 ميكرو ل من 1، 3 – بروبان دايول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 565.3 [H + M]، RT 2.28.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 – ايثيل يوريا:

[00688] باستخدام 1 مل من 2ع محلول من ايثيل امين فى رباعى هيدروفيوران، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 534.3 [H + M]، RT 2.26.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 – (2 – فلورو ايثيل) يوريا:

[00689] باستخدام 99 مجم من 2 – فلورو ايثيل امين. HCL فى 1 مل 1ع NaOH، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 552.3 [H + M]، RT 2.24.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 – (2 – هيدروكسى ايثيل) يوريا:

[00690] باستخدام 61 ميكرو ل من 2 – امينو ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 550.3 [H + M]، RT 2.09.

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} يوريا:

[00691] باستخدام 70 ميكرو ل من بروبيل حلقى امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 546.3 [H + M]، RT 2.29.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 – فينيل يوريا:

[00692] باستخدام 93 ميكرو ل من الانيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 582.3 [H + M]، RT 2.49.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 4 - يل يوريا:

[00693] باستخدام 94 مجم من 4 – امينو بيريدين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 583.3 [H + M]، RT 1.99.

{4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} كربامات 2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثيل:

[00694] باستخدام 73 ميكرو ل من 2، 2، 2 – ثلاثى فلورو ايثانول و 1 مللى ج NaH فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 589.2 [H + M]، RT 2.56.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} كربامات 2 – فلورو ايثيل:

[00695] باستخدام 500 ميكرو ل من 2- فلورو ايثانول فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 553.2 [H + M]، RT 2.42.

3 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 1، 3 – اوكسازوليدين – 2 – ون:

[00696] باستخدام 59 ميكرو ل من 2- فلورو ايثانول و 1 مللى ج NaH فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان على هيئة المنتج الرئيسى.

MS: 533.2 [H + M]، RT 2.33.

2 – ({4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} امينو) ايثانول:

[00697] باستخدام 59 ميكرو ل من 2- فلورو ايثانول و 1 مللى ج NaH فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان على هيئة المنتج الرئيسى.

MS: 507.3 [H + M]، RT 2.13.

1 – [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل] – 3 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} يوريا:

[00698] باستخدام 22 ميكرو ل من N، N – ثانى ميثيل انيلين ثانى امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 577.3 [H + M]، RT 1.90.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل}- 3 – [2 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 - يل) ايثيل] – يوريا:

[00699] باستخدام 29 مجم من 2 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 - يل) ايثان امين فى 0.5 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 632.4 [H + M]، RT 1.86.

1 - {4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل}- 3 – [4 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 - يل) فينيل] – يوريا:

[00700] باستخدام 136 مجم من 24 – (4 – ميثيل بيبرازينو) انيلين فى 0.5 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 680.4 [H + M]، RT 2.06.

{4 – [1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديك – 8 – يل) - 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} كربامات 2 – فلورو ايثيل:

[00701] تم تحضيره بواسطة طريقة اخرى: اذيب 36 مجم من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - (1، 4 – ثانى اوكسا سبيرو [4، 5] ديكان – 8 – يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) انيلين فى ثانى كلورو ميثان (0.5 مل) يحتوى على ثلاثى ايثيل امين (100 ميكرو ل) اضيف 93 ميكرو ل من كلوروفورمات 2 – فلوروايثيل وقلب الخليط لمدة 30 دقيقة. ركز الخليط وتم الحصول على مركب العنوان بعد تنقيتة HPLC. MS: 553.2 [H + M]، RT 2.42.

3 – (6 – كلورو – 1 – ايثيل - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 4 – يل) - 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان: (مخطط 1)

[00702] برد 2، 4، 6 – ثلاثى كلورو بيريميدين – 5 – كربالدهيد (5 جم، 23.6 مللى ج) فى ايثانول (75 مل) الى صفر ْم. اضيف اوكسالات ايثيل هيدرازين (3.54 جم، 23.6 مللى مللى ج) متبوعاً باضافة ثلاثى ايثيل امين (10 مل). قلب الخليط عند صفر ْم لمدة 45 دقيقة واضيف 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان، HCL (3.53 جم، 23.6 مللى ج). ترك الخليط للتدفئة لدرجة حرارة الغرفة. قلب الخليط لمدة 16 ساعة واضيف ثلاثى ايثيل اين اضافى (10 مل). قلب الخليط لمدة ساعتان اضافيتين، ركز، اذيب فى اسيتات ايثيل وغسل بواسطة NaHCO3 مشبعة. استخلص الطور المائى بواسطة اسيتات ايثيل وغسلت الطبقات العضوية المدمجة بواسطة 0.1ع HCL، جففت فوق MgSO4 ورشحت فوق Magneral ليعطى 4.564 جم (15.5 مللى ج، 66%) من المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بالمعايرة مع اثير ثانى ايثيل ليعطى 1.86 جم (6.3 مللى ج، 27%) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة. ركز الجزء السائل الرئيسى، وضع على عمود جيل سيليكا وروق بواسطة اسيتات ايثيل فى هكسانات (20 – 55%) ليعطى 1.22 جم اضافية (4.15 مللى ج) من المنتج.

MS: 294.2/ 296.2 [H + M]

4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) انيلين: (مخطط 2)

[00703] اذيب 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان (3.08 جم، 10.5 مللى ج) فى طولوين (95 مل) وايثانول (55 مل). اضيف استر بينا كول حمض 4 – امينو فينيل بورونيك (2.53جم، 11.5مللى ج) متبوعاً باضافة 2ج محلول مائى من Na2CO3 (21 مل). ونزع الغاز من الخليط بادخال فقاعات من تيار النيتروجين خلال المحلول واضيف و تتراكس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (606 مجم).سخن الخليط تحت الارتجاع لمدة 16 ساعة، برد لدرجة حرارة الغرفة وركز. اذيب الخليط فى اسيتات ايثيل و غسل بواسطة محلول ملحى مشبع. جفف الطور العضوى فوق MgSO4 ورشح فوق Magneral. استخلص الطور المائى بواسطة اسيتات، الذى جفف فوق MgSO4. ركزت الاطوار العضوية المدمجة. تم تعريض المنتج الخام لعمود جيل سيليكا وروق بواسطة اسيتات ايثيل فى هكسانات (30 – 100%) ليعطى 3.6 جم من مركب العنوان. HRMS: 351.1925 [H + M] لـ+[H + M] خطأ الكتلة = 0.30 mDa أو -0.92 جزء فى المليون.

طريقة عامة لتحضير مركبات اليوريات والكربات من 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) انيلين: (مخطط 2)

[00704] اذيب 4 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1 - ايثيل – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) انيلين (473 مجم، 1.35 مللى ج) فى(13.5مل) كلوروميثان واضيف (585 ميكرو ل) من ثلاثى ايثيل امين. اضيف هذا الخليط قطرة بقطرة الى محلول من ثلاثى فوسفجين (200 مجم، 0.675 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (9 مل). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ثم قسم على 9 زجاجات تحتوى على امين أو كحول كما وصف سابقاً. قلبت المخاليط لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. حيثما يكون مناسباً، ازيلت مجموعة الحماية BOC باضافة حمض ثلاثى فلورواسيتيك والتقليب لمدة 40 دقيقة اضافية عند درجة حرارة الغرفة. ركزت المخاليط وتمت تنقيتها بواسطة HPLC

تم تحضير المركبات التالية باتباع الطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريات أو الكربامات:

1 – (2 – امينو ايثيل) – 3 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} يوريا:

[00705] باستخدام 67 ميكرو ل من ثانى امين انيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 437.2 [H + M]، RT 1.71.

1 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 - (2 – ميثيل امينو) ايثيل] يوريا.

[00706] باستخدام 179 ميكرو ل من ثانى امين N – BOC – N – ميثيل انيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان بعد نزع حماية BOC.

MS: 451.2 [H + M]، RT 1.74

1 – [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل] – 3 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} يوريا:

[00707] باستخدام 109 ميكرو ل من ثانى امين N، N – ثانى ميثيل انيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 465.3 [H + M]، RT 1.77

1 – (3 – امينو بروبيل) – 3 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} يوريا:

[00708] باستخدام 83 ميكرو ل من 1، 3 – ثانى امينو بروبان فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 451.2 [H + M]، RT 1.73

1 – [3 – (ثانى ميثيل امينو) بروبيل] – 3 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} يوريا:

[00709] باستخدام 126 ميكرو ل من 3 – (ثانى ميثيل امينو) فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 479.3 [H + M]، RT 1.79

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل] فينيل} – 3 – [2 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 – يل) ايثيل] يوريا:

[00710] باستخدام 86 مجم من 2 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 – يل)ايثان امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 520.3 [H + M]، RT 1.73

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (2 – مورفلين – 4 – يل ايثيل)يوريا:

[00711] باستخدام 78 ميكرو ل من 4 – (2 – امينو ايثيل) فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 507.3 [H + M]، RT 1.78

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [4 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 – يل) ايثيل] يوريا:

[00712] باستخدام 115 مجم من 4 – (4 – ميثيل بيبرازينو) انيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 568.3 [H + M]، RT 1.96

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (4 – مورفلين – 4 – يل فينيل)يوريا:

[00713] باستخدام 107 مجم من 4 – مورفولينو انيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 555.3 [H + M]، RT 2.27

1 – [2 – (2 – امينو ايثوكسى) ايثيل] – 3 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00714] باستخدام 52 مجم من 2، 2/ - اوكسى ثنائى (ايثيل امين) فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 481.3 [H + M]، RT 1.74

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}– 3 – [(1 – ميثيل بيريدين – 4 – يل) ميثيل] يوريا:

[00715]] باستخدام 64 مجم من (1 – ميثيل بيريدين – 4 – يل) ميثان امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 505.3 [H + M]، RT 1.80.

1 – هكسيل حلقى – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00716] باستخدام 58 ميكرو ل من هكسيل حلقى امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 476.3 [H + M]، RT 2.36.

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (1 – ميثيل بيبريدين – 4 - يل) يوريا:

[00717]] باستخدام 57 مجم من 4 – امينو – 1 – ميثيل - بيبريدين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 491.3 [H + M]، RT 1.78.

{4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات ميثيل:

[00719] باستخدام الميثانول، تم الحصول على مركب العنوان.

HRMS: 409.19774 [H + M]، المتوقعة – المحسوبة = 0.53 mmu.

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (1 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) – 3 – اوكسوبروبيل] يوريا:

[00721] باستخدام 1 مللى جزىء من 3 – امينو – 1 – (4 – ميثيل بيرازين – 1 – يل)بروبان – 1 – ون. 2HCL فى 2 مل ثانى كلوروميثان و 2 مل من 1ع NaOH، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 548.3 [H + M]، RT 1.83.

N - [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل] – N2 – ({4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامويل)جليسيتاميد:

[00722] باستخدام 1 مللى جزىء من 2 – امينو – N – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل(اسيتاميد. 2HCL فى 2 مل ثانى كلوروميثان و 2 مل من 1ع NaOH، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 522.3 [H + M]، RT 1.80.

N - [2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل] – N3 – ({4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامويل) بيتا - الانانيناميد:

[00723] باستخدام 1 مللى جزىء من 3 – امينو – N – (2 – (ثانى ميثيل امينو) ايثيل(بروباناميد. 2HCL فى 2 مل ثانى كلوروميثان و 2 مل من 1ع NaOH، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 536.3 [H + M]، RT 1.88.

تم عزل المركب التالى فى الامثلة الـ4 الاخيرة:

N - [3 – (ثانى ميثيل امينو) بروبيل] – N – (ايثيل كربامويل) – N3 – ({4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامويل) بيتا - الانيناميد:

MS: 621.4 [H + M]، RT 1.91.

1 – {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (1 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) – فينيل] يوريا:

[00724] باستخدام 74 مجم من 4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) فينيل امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 582.5 [H + M]، RT 2.77.

1 – (4 – امينو ميثيل - فينيل) – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}يوريا:

[00725] باستخدام 80 مجم من 4 – [(N - BOC) امينو ميثيل] انيلين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 499.2 [H + M]، RT 2.62.

1 – (4 – ثانى ميثيل امينو ميثيل - فينيل) – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}يوريا:

[00726] باستخدام 67 مجم من 4 – ثانى ميثيل امينو ميثيل انيلين. 2HCL فى 2 مل ثانى كلوروميثان و 2 مل من 1ع NaOH، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 527.2 [H + M]، RT 2.81.

1 – [4 – (2 - ثانى ميثيل امينو – ايثيل امينو) – فينيل] – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00728] باستخدام 101 مجم من استر ترت – بيوتيل حمض (4 – امينو - فينيل) - (2 – ثانى ميثيل امينو - ايثيل) – كرباميك فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 556.2 [H + M]، RT 2.74.

1 – [4 – (2 - ثانى ميثيل امينو – ايثيل) – ميثيل - امينو] – فينيل} – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00729] باستخدام 70 مجم من N – (2 – ثانى ميثيل امينو - ايثيل) – N – ميثيل – بنزين – 1، 4 – ثانى امين فى 1 مل ثانى كلوروميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 570.2 [H + M]، RT 2.87.

1 – بيوتيل حلقى – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00730] باستخدام 15 ميكرو ل من بيوتيل حلقى امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 448.4 [H + M]، RT 3.58

1 – بنتيل حلقى – 3 - {4 – [1 – ايثيل – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00731] باستخدام 336 ميكرو ل من بنتيل حلقى امين فى 1 مل ثانى كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان.

MS: 462.4 [H + M]، RT 3.71.

2 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 6 – كلورو - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) ايثانول: (مخطط 1).

[00732] برد 2، 4، 6 – ثلاثى كلورو بيريدين – 5 – كربالدهيد (2.12 جم، 10 مللى ج) فى ايثانول (30 مل) الى صفر ْم. اضيف 2 – هيدروكسى ايثيل هيدرازين (753 ميكرو ل) متبوعاً باضافة ثلاثى ايثيل امين (5.6 مل). قلب الخليط عند صفر ْ م لمدة 30 دقيقة واضيف 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان، HCL (1.5 جم، 10 مللى ج). ترك الخليط ليدفىء لدرجة حرارة الغرفة وتم تجميع المنتج الخام بالترشيح. اذيب المنتج الخام فى ثانى كلورو ميثان وغسل بواسطة NaHCO3 مشبعة و 0.2ع HCL. جفف الطور العضوى فوق MgSO4 وركز ليعطى مركب العنوان على هيئة بلورات صفراء (1.23 جم، 3.3 مللى ج، 33%). HRMS: 310.1070 [H + M] لـ+[H + M] خطأ الكتلة = 0.50 mDa أو -1.51جزء فى المليون.

طريقة لتكوين مركبات يوريدو فينيل أو كربامويل فينيل من 2 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 6 – كلورو - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) ايثانول: (مخطط 2).

[00733] تفاعل استر بينا كول حمض 4 – امينو فينيل بورونيك (0.2جم، 49مللى ج) مع الامين أو الكحول كما حدد لاحقاً. اضيف 2 – (4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 6 – كلورو - 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) ايثانول (0.6 مل) و2ج محلول مائى من Na2CO3 (0.25 مل) الى استر البينا كول حمض، حمض كربامويل فينيل بورونيك، استر بينا كول فى طولوين (1 مل). ونزع الغاز من الخليط بادخال فقاعات من تيار النيتروجين على هيئة فقاعات واضيف كمية حفازة من تتراكس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم. سخن الخليط تحت اشعاع ميكروويف لمدة 30 دقيقة عند 120 ْم. ركز الخليط وتمت تنقيتة بواسطة HPLC.

تم تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتحضير مركبات اليوريدو فينيل أو الكربامويل فينيل:

{4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات ميثيل:

[00734] باستخدام 1 مل ميثانول، تم تحضير كربامويل فينيل بورونات. ازيلت المذيبات، اضيف الطولوين (1 مل) وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 425.2 [H + M]، RT 2.00.

{4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا:

[00735] باستخدام 1 مل من 2ع محلول من ميثيل امين فى THF، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. ازيلت المذيبات، اضيف الطولوين (1 مل) وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 424.2 [H + M]، RT 1.83.

1 – ايثيل – 3 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – ميثيل يوريا:

[00736] باستخدام 1 مل من 2ع محلول من ايثيل امين فى THF، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. ازيلت المذيبات، اضيف الطولوين (1 مل) وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 438.2 [H + M].

{4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات 2 – هيدروكسى ايثيل:

[00737] باستخدام 112 ميكرو ل من جليكول ايثيلين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 400.2 [H + M]، RT 1.85.

1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 3 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00738] باستخدام 0.2 مل من ايثانول امين فى 1 مل 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 454.2 [H + M]، RT 1.75.

1 – بروبيل حلقى – 3 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00739] باستخدام 0.2 مللى ج من بروبيل امين حلقى فى 1 مل 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 450.2 [H + M]، RT 1.92.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} يوريا:

[00740] باستخدام 0.2 مللى ج من اثيلين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 486.2 [H + M]، RT 2.16.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – بيريدين – 3 – يل يوريا:

[00742] باستخدام 0.2 مللى ج من 3 – امينو بيريدين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 487.2 [H + M]، RT 1.73.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل}– 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا:

[00743] باستخدام 0.2 مللى ج من 4 – امينو بيريدين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 487.2 [H + M]، RT 1.71.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [4 – (هيدروكسى ميثيل) فينيل] يوريا:

[00744] باستخدام 0.2 مللى ج من كحول 4 – امينو بنزيل فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 516.2 [H + M]، RT 1.97.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [4 – (هيدروكسى ايثيل) فينيل] يوريا:

[00745] باستخدام 0.2 مللى ج من كحول 4 – امينو فينيل فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 530.2 [H + M]، RT 2.01.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [4 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل) فينيل] يوريا:

[00746] باستخدام 0.2 مللى ج من 4 – (4 – ميثيل بيبرازينو) انيلين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 584.3 [H + M]، RT 1.78.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (4 – مورفولين – 4 - يل فينيل) يوريا:

[00747]] باستخدام 0.2 مللى ج من 4 – موفولينو انيلين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 571.3 [H + M]، RT 2.03.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – [6 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 - يل)بيريدين – 3 - يل] يوريا:

[00748] باستخدام 0.2 مللى ج من 6 – (4 – ميثيل بيبرازين) – 3 - بيريميدين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 585.3 [H + M]، RT 1.72.

1 - {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} – 3 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 - يل) يوريا:

[00749] باستخدام 0.2 مللى ج من 3 – امينو – 6 – موفولينو بيريدين فى 1 مل طولوين، تم تحضير اليوريدو فينيل بورونات. وتم الحصول على مركب العنوان بعد ازدواج سوزوكى وفقاً للطريقة العامة. MS: 572.3 [H + M]، RT 1.80.

تم عزل المركبات التالية على هيئة منتجات جانبية ثانوية اثناء تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتحضير مركبات اليوريدو فينيل أو الكربامويل فينيل:

[00750] 2 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] ايثانول:

MS: 367.2 [H + M]، RT 1.70.

[00751] {4 – [1 – (2 – هيدروكسى ايثيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 6 – يل] فينيل} كربامات:

[00752] MS: 439.2 [H + M]، RT 2.10.

[00753] 3 – (4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكت – 3 - يل) – 6 – كلورو – 1H – بيرازولو [3، 4 -] بيريميدين – 1 – يل) بروبان نيتريل: (مخطط 1)

[00754] اضيف 2، 4، 1 – ثلاثى كلوروبيريميدين – 5 – كربالدهيد (1.06 جم، 5 مللى ج) فى ايثانول (15 مل) الى صفر ْم. اضيف 2 – سيانو ايثيل هيدرازين (404 ميكرو ل، 5 مللى ج) متبوعاً باضافة ثلاثى ايثيل امين (2.8 مل). قلب الخليط عند صفر ْم لمدة 20 دقيقة واضيف 8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان، HCL (0.75 جم، 5 مللى ج). ترك الخليط ليدفىء لدرجة حرارة الغرفة، قلب لمة 16 ساعة وتم تجميع المنتج الخام بالترشيح ليعطى مركب العنوان على هية مادة صلبة صفراء مائلة للسواد (1.86 مللى ج، 37%).

3 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 - (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بروبان نيتريل: (مخطط 7)

[00755] اذيب 3 – (4 – (8 - اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 6 – كلورو – 1H – بيرازولو [3، 4 -] بيريميدين – 1 – يل) بروبان نيتريل (1.75 مللى ج) فى طولوين (32 مل) وايثانول (19 مل). اضيف استر بينا كول حمض 4 – امينو فينيل بورونيك (858جم، 3.9مللى ج) متبوعاً باضافة 2ج محلول مائى من Na2CO3 (7.1 مل). ونزع الغاز من الخليط بادخال تيار النيتروجين على هيئة فقاعات خلال المحلول واضيف و تتراكس (ثلاثى فينيل فوسفين) بلاديوم (53 مجم).سخن الخليط تحت الارتجاع لمدة 4 ساعة، برد لدرجة حرارة الغرفة وركز. اذيب الخليط فى اسيتات ايثيل و غسل بواسطة محلول ملحى مشبع. جفف الطور العضوى فوق MgSO4 رشح وركز. وضع المنتج الخام فى عمود جيل سيليكا وروق بواسطة اسيتات ايثيل فى هكسانات (30 – 100%) ليعطى 547 جم من مركب العنوان.

طريقة عامة لتكوين مركبات اليوريا أو الكربامات من 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بروزبان نيتريل: (مخطط 2)

[00756] اذيب 4 – (6 – (4 – امينو فينيل) – 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائى سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 - يل) – 1H – بيرازولو [3، 4 - د] بيريميدين – 1 – يل) بروزبان نيتريل (425 مجم، 1.25 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (20 مل) واضيف ثلاثى ايثيل امين (650 ميكرو ل). اضيف هذا الخليط قطرة بقطرة الى محلول من ثلاثى فوسفجين (178 مجم، 0.6 مللى ج) فى ثانى كلوروميثان (10 مل). قلب الخليط لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وعندئذ قسم على 10 زجاجات تحتوى على امين أو كحول كما عرف سابقاً. قلبت المخاليط لمدة ساعتين. ركزت المخاليط وتمت تنقيتها بواسطة HPLC (محاليل منظمة NH4OH).

تم تحضير المركبات التالية بإتباع الطريقة العامة للتكوين أو اليوريا أو مركبات الكربامات:

{4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} كربامات 2- هيدروكسي ايثيل:

[00757] باستخدام جليكول ايثيلين (56 ميكرول) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 464.2 [M+H]، RT 01.93

1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} -3- ميثيل يوريا:

[00758] باستخدام 1 مل من 2 ع محلول ميثيل أمين في THF، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 433.2 [M+H]، RT 1.91.

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} -3- بروبيل يوريا حلقي:

[00759] باستخدام بروبيل حلقي أمين (70 ميكرول) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 459.2 [M+H]، RT 2.00.

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – بيريدين – 4 – يل يوريا:

[00761] باستخدام 4 – أمينو بيريدين (94 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 496.2 [M+H]، RT 01.79

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – [4 – (هيدروكسي ميثيل) فينيل] يوريا:

[00762] باستخدام الكحول 4 – أمينو بنزيل (62 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 525.2 [M+H]، RT 2.03.

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 - [4 – (2 – هيدروكسي إيثيل) فينيل] يوريا:

[00763] باستخدام الكحول 4 – أمينو فينيثيل (69 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 539.2 [M+H]، RT 2.07.

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – [6 – (4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) بيريدين – 3 – يل] يوريا:

[00764] باستخدام 4 – (4- ميثيل بيرازينو) انيلين (96 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 593.3 [M+H]، RT 01.86

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – (4 – مورفولين-4- يل فينيل) يوريا:

[00765] باستخدام 4 – مورفولينو انيلين (89 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 580.3 [M+H]، RT 2.09

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – [6- (4- ميثيل بيبرازين-1- يل) بيريدين-3- يل] يوريا:

[00766] باستخدام 6 – (4 – ميثيل بيرازينو) – 3 – بيريدين امين (96 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 594.3 [M+H]، RT 1.80

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – (6 – مورفولين – 4 – يل بيريدين – 3 – يل) يوريا:

[00767] باستخدام 3 – أمينو – 6 – مورفولينو بيريدين (90 مجم) في 1 مل ثاني كلوروميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 581.3 [M+H]، RT 01.88

1 - 1- {4 – [1 – (2 – سيانو إيثيل) – 4 – (8 – أوكسا – 3 – أزا – ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكت – 3 – يل) –1H - بيرازولو [3، 4 – د] بيريميدن – 6 – يل] فينيل} - 3 – {4 – [2 – (ثاني ميثيل أمينو) ايثوكسي) فينيل} يوريا:

[00768] باستخدام 4 – (2 – (ثاني ميثيل أمينو) ايثوكسي) انيلين. 2HCl (100 مجم) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول علي مركب العنوان. MS: 582.3 [M+H]، RT 1.86.

4 – (8 – اوكسا – 3 – أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكثان – 3 – يل) – 2 – كلورو سيانو [3، 2 – د] بيريميدن – 6 – كربالدهيد: (مخطط 17)

[00769] وضع 3 – (2 – كلورو سيانو [3، 2 – د] بيريميدين – 4 – يل) – 8 – أوكسا – 3 – أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكثان (0.5 جم، 1.775 ملل ج) في THF (20 مل) ليعطي محلول عديم اللون في قارورة مستديرة القاع سعتها 250 مل مجففة برد الخليط إلى – 78 ْ م، أضيف N، N – ثاني ميثيل فورماميد (0.205 مل، 2.66 ملل ج) إلى المحلول الأصفر الآن و قلب الخليط ببطء إلى درجة حرارة الغرفة.

[00770] تم ترويق الخليط بواسطة NaHCO3 مشبعة و استخلص بواسطة EtOAc. جفف الطور العضوي فوق MgSO4 وركز. أضيف المنتج الخام إلى عمود جيل سيليكا روق بواسطة اسيتات ايثيل في هكسانات (20 – 40 %) ليعطي 498 مجم من مركب العنوان علي هيئة مادة صلبة صفراء.

3 – (2 – كلورو – 6 ((4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ميثيل) سيانو [3، 2 – د] بيريميدين – 4 – يل) – 8 – أوكسا – 3 – أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان: (مخطط 17)

[00771] وضع 4 – (8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكتان – 3 – يل) – 2 – كلورو سيانو [3، 2 – د] بيريميدين – 6 – كربالدهيد (222 مجم، 0.717 ملل ج)، 1 – ميثيل بيبرازين (0.119 مل، 1.075 ملل ج)، وحمض استيك (0.043 مل، 0.752 ملل ج) في 1، 2 – ثاني كلورو ايثان (6 مل) ليعطي محلول أصفر في قارورة مستديرة القاع سعتها 250 مل أضيف ثلاثي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم (167 مجم، 0.788 ملل ج) وقلب المعلق الصافي الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة.

[00772] روق خليط التفاعل بواسطة DCM وغسل بواسطة NaHCO3 مشبعة. جفف الطور العضوي فوق MgSO4، رشح وركز. أضيف المنتج الخام إلى عمود جيل سيليكا وروق بواسطة ميثانول في ثاني كلورو ميثان (صفر – 5 %، محتوي علي 1 % Net3) ليعطي 177 مجم من مادة صلبة سوداء مصفرة. HRMS: 1468 و 394 [H + M] + خطأ كتلة = 0.5 mDa أو 1.22 ppm.

3 – (6 – ((4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ميثيل) – 2 – (4 – نيترو فينيل) سيانو [3، 2 – د] بيريميدن –4 – يل) – 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكتان: (مخطط 17)

[00773] وضع 3 – (2 – كلورو – 6 – ((4 – ميثيل بيبرازين – 1 – يل) ميثيل) سيانو[3، 2 – د] بيريميدين –4 – يل) – 8 – اوكسا – 3 – ازا ثنائي سيكلو [3. 2. 1] اوكتان: (168 مجم، 0.426 ملل ج) و 4، 4، 5، 5 – رباعي ميثيل –2- (4- نيترو فينيل) – 1، 3، 2 – ثاني اوكسا بورولان (127 مجم، 0.512 ملل ج) في DME (5 مل) ليعطي محلول اصفر في 100 مل زجاجة ميكروويف. أضيف Na2CO3 (2 ج محلول في ماء) (0.853 مل، 1.706 ملل ج). أزيل الغاز من الخليط بواسطة امرار فقاقيع N2 خلال المحلول. أضيف pd(pph3)4 (49.3 مجم، 0.043 ملل ج). سخن الخليط تحت الارتجاع (حمام زيت عند 95 م). أوضح LC MS (RT 2.8، M+H = 481) التحويل الكامل بعد 7.5 ساعة. روق خليط التفاعل بواسطة اسيتات ايثيل وغسل بواسطة محلول مشبع من NaHCO3. كان الراسب المتبقي عديم الذوبان في كل من مادة عضوية أو طور مائي. أوضح LC MS أن كلا من الراسب والطور العضوي احتوي علي المنتج.

[00774] أذيب الراسب في DCM و MeOH، رشح وركز. جففت طبقة اسيتات الايثيل (MgSO4) وركزت و أضيفت إلى ناتج الترشيح DCM/MeOH.أضيف المنتج الخام إلى عمود جل السليكا و روق بواسطة ميثانول في ثاني كلورو ميثان (صفر – 5%، محتوي على 1% NEt3). ركزت الأجزاء المجمعة لتعطي 170 مجم من مادة صلبة صفراء (0.35 مللي ج، 83%). HRMS: 481.2019 [M+H]. لـ [M+H]+ خطأ كتلي = 0.3 mDa أو 0.64 ppm.

4-(4-(8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان –3- يل) –6- ((4- ميثيل ببرازين –1- يل) ميثيل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل) أنيلين: (مخطط 17)

[00775] وضع 3-(6-((4- ميثيل ببرازين –1- يل) ميثيل) –2- (4- نيتروفينيل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –4- يل) –8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان (170 مجم، 0.354 مللي ج) في أيزوبروبانول (3مل) و DCM (3.00 مل) ليعطي محلول عديم اللون تقريباً في قارورة مستديرة القاع سعتها 250 مل. أضيفت كمية حفازة من Pd على الفحم (مبتل) وقلب الخليط تحت جو من الهيدروجين لمدة 4 ساعات. أوضح LCMS التحويل الكامل، سوية مع بعض الشوائب الثانوية. رشح الخليط فوق سيلايت، غسل بواسطة DCM وركز. استخدم المنتج للخطوة التالية بدون تنقية إضافية.

الطريقة العامة لتكوين اليوريا و مركبات الكربامات من 4-(4-(8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان –3- يل) –6- ((4- ميثيل ببرازين –1- يل) ميثيل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل) أنيلين (مخطط 17)

[0076] وضع 4-(4-(8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان –3- يل) –6- ((4- ميثيل ببرازين –1- يل) ميثيل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل) أنيلين (0.160 جم، 0.354 مللي ج) و ثلاثي إيثيل أمين (0.197 مل، 1.416 مللي ج) في DCM (6مل) في قارورة مستديرة القاع. أضيف الخليط قطرة بقطرة إلى محلول ثلاثي فوسفجين (0.053 جم، 0.177 مللي ج) في 2 مل DCM في زجاجة لصف. استخدمت 3 مل أخرى من DCM لغسيل القارورة مستديرة القاع و نقلت أي مواد متبقية إلى زجاجة لصف. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق.

[00777] قسم الخليط فوق 6 زجاجات (~ 2 مل في كل زجاجة)، كل زجاجة محتوية على أمين أو الكحول كما حدد سابقاً. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. ركزت المادة الخام و تمت تنقيتها بواسطة HPLC (Gilson، محاليل منظمة حمض ثلاثي فلورو أسيتيك).

تم تحضير المركبات التالية باتباع الطريقة العامة لتكوين اليوريا أو مركبات الكربامات:

1- ميثيل –3- (4- {6-[(4- ميثيل ببرازين) –1- يل) ميثيل] –4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل} فينيل) يوريا:

[00778] باستخدام 1 مل من 2ع محلول ميثيل أمين في THF، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 508.2 [M+H]، RT 1.53.

[00779] 1- بروبيل حلقي –3- (4- {6-[(4- ميثيل ببرازين) –1- يل) ميثيل] –4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل} فينيل) يوريا:

[00780] باستخدام بروبيل حلقي أمين (35مل) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 534.3 [M+H]، RT 1.59.

2، 2- ثاني ميثيل – N - (4- {6-[(4- ميثيل ببرازين) –1- يل) ميثيل] –4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل} فينيل) هيدرازين كربوكساميد:

[00781] باستخدام 1، 1- ثاني ميثيل هيدرازين (38 ميكرول) في ثاني كلورو ميثان (1مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 537.3 [M+H]، RT 1.61.

1-(4- {6-[(4- ميثيل ببرازين) –1- يل) ميثيل] –4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل} فينيل) –3- بيريدين –3- يل يوريا:

[00782] باستخدام 3- أمينو بيريدين (19 مجم) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 571.3 [M+H]، RT 1.53.

1- (4- {6-[(4- ميثيل ببرازين) –1- يل) ميثيل] –4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل} فينيل)-3- بيريدين –4- يل يوريا:

[00783] باستخدام 4- أمينو بيريدين (19 مجم) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 571.3 [M+H]، RT 1.52.

4-{[(4- {6-[(4- ميثيل ببرازين) –1- يل) ميثيل] –4- (8- أوكسا –3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) سيانو [3، 2- d] بيريميدين –2- يل} فينيل)كربامويل أمينو} بنزاميد:

[00784] باستخدام 4- أمينو بنزاميد (27 مجم) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 613.3 [M+H]، RT 1.66.

4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين –1- كربوكسيلات ترت – بيوتيل: (مخطط 17)

[00785] وضع بيبرازين –1- كربوكسيلات ترت – بيوتيل 01 جم، 5.37 مللي ج) و ثلاثي إيثيل أمين (1.488 مل، 10.74 مللي ج) في DCM (30 مل) ليعطي محلول عديم اللون في قارورة مستديرة القاع سعتها 250 مل. أضيف ببطء كلوريد ميثان سلفونيل (0.458 مل، 5.91 مللي ج). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة.

[00786] روق خليط التفاعل بواسطة DCM، غسل بواسطة 0.1 ج HCl، NaHCO3 و 0.1 ع NaOH وجفف الطور العضوي فوق MgSO4 و ركز ليعطي 1.34 جم مادة صلبة صفراء مضيئة. HRMS: 287.10349 [M+H]. المتوقعة – المحسوبة = 0.11 mmu.

1- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين (مخطط 17).

[00787] وضع 4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين –1- كربوكسيلات ترت – بيوتيل (1.34 جم، 5.07 مللي ج) في DCM (10مل) ليعطي محلول أصفر مضيء في قارورة مستديرة القاع سعتها 250 مل. أضيف TFA (5 مل) وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. ركز الخليط تحت ضغط منخفض ليعطي 1.39 جم من مادة صلبة سوداء مصفرة (انتاج كمي). HRMS: 165.695 [M+H]. لـ +[M+H] خطأ كتلة = 0.3 mDa أو 1.63 ppm.

4 – (8 – اوكسا – 3 – أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 2 – كلورو سيانو [3، 2 – د] بيريميدن – 6 – كربالدهيد (مخطط 17)

[00788] وضع 4 – (8 – اوكسا – 3 – أزا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان – 3 – يل) – 2 – كلورو سيانو [3، 2 – د] بيريميدن – 6 – كربالدهيد (276 مجم، 0.891 مللي ج) و 4، 4، 5، 5- رباعي ميثيل –2- (4- نيتروفينيل) – 1، 3، 2- ثاني أوكسا بورولان (266 مجم، 1.069 مللي ج) في ثاني ميثوكسي إيثان (10 مل) ليعطي معلق برتقالي (الذي أذيب عندما سخن) في قارورة مستديرة القاع سعتها 250 مل. أضيف Na2CO3 (2ج محلول في ماء) (1.782 مل، 3.56 مللي ج). أزيل الغاز من الخليط بواسطة إمرار فقاعات نيترو خلال المحلول. أضيف Pd(PPh3)4 (103 مجم، 0.089 مللي ج).

[00789] سخن الخليط تحت مرجع ( حمام زيت عند 95 ْم) لمدة ساعتين. خفف خليط التفاعل بخلات الإيثيل و غسل بمحلول مشبع من NaHCO3. جمع بالترشيح الراسب الذي لم يذوب في أي من الطور العضوي أو المائي . أذيب الراسب في DCM و MeOH ، رشح وركز. جففت (MgSO4) طبقة أسيتات الإيثيل وركزت و أضيفت إلى مرشح DCM/MeOH . أضيف الناتج الخام إلى عمود سيليكا جل و روق بميثانول في ثاني كلورو ميثان ( صفر – 3 %). ركزت الأجزاء المجموعة لتعطي 181 مجم من صلب أصفر (0.46 مللى جزيء، 51%). HRMS: 397.0969 [M+H]. لـ [M+H]+ خطأ كتلة – 0.4 mDa أو 1.02 ppm.

3-(6-((4-(ميثيل سلفونيل) ببرازين -1-يل)ميثيل) -2- (4-نيتروفينيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين -4-يل) -8- أوكسا -3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان ( المخطط 17)

[00790] وضع 4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان -3- يل) -2- (4- نيتروفينيل) ثيينو [3، 2-د] بيريميدين -6- كربالدهيد (170 مجم، 0.429 مللى جزيء) و 1- (ميثيل سلفونيل ببرازين، TFA (179 مجم، 0.643 مللي جزيء) في 1، 2- ثاني كلور إيثان (6مل) في قارورة دائرية القاع سعتها 250 مل، ليعطي معلق أصفر. أضيف ثالث أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم (100مجم، 0.472 مللي جزيء) و قلب المعلق الدقيق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة.

[00791] استمر التقليب طول الليل. أضيف ميثيل سلفونيل ببرازين إضافي (60 مجم) و NaHB(OAc)3 (40 مجم) و خفف الخليط مع 4 مل ثاني كلور إيثان و قلب طول الليل.

[00792] خفف خليط التفاعل بثاني كلور الميثان و غسل بـ NaHCO3. استخلص الطور المائي بثاني كلور الميثان. جففت الأطوار العضوية المدمجة فوق MgSO4، رشحت و ركزت. أضيف المنتج الخام إلى عمود جل السليكا مع خلات الإيثيل في هكسانات (50- 100% EtOAc في هكسانات، 1% NEt3) ليعطي 125 مجم من مركب العنوان على هيئة صلب أصفر فاتح اللون. %). HRMS: 545.1633 [M+H]. لـ [M+H]+ خطأ كتلة – 0.2 mDa أو -0.40 ppm.

4-(4-(-8- أوكسا -3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان)-6-((4-(ميثيل سلفونيل) ببرازين -1-يل)ميثيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين -2-يل)أنيلين ( المخطط 17)

[00793] وضع 3-(6-((4-(ميثيل سلفونيل) ببرازين -1-يل)ميثيل) -2- (4-نيتروفينيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين -4-يل) -8- أوكسا -3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان (115 مجم، 0.211 مللى جزيء) في أيزوبروبانول (10 مل) و DCM (10.00 مل) ليعطي محلول أصفر.

[00794] أضيفت كمية حفزية من Pd على فحم (مبلل) وقلب الخليط تحت جو هيدروجين لمدة 5 ساعات. رشح الخليط فوق سيلايت، شطف مع DCM و ركز ليعطي صلب أصفر فاتح اللون (92 مجم، 85%). HRMS: 515.1893 [M+H]. لـ [M+H]+ خطأ كتلة – 0.1 mDa أو -0.18 ppm.

الطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا و الكربامات من 4-(4-(-8- أوكسا -3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان)-6-((4-(ميثيل سلفونيل) ببرازين -1-يل)ميثيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين -2-يل)أنيلين ( المخطط 17)

[00795] وضع 4-(4-(-8- أوكسا -3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان)-6-((4-(ميثيل سلفونيل) ببرازين -1-يل)ميثيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين -2-يل)أنيلين (80 مجم، 0.155 مللى جزيء) و ثالث إيثيل أمين (0.087 مل، 0.622 مللي جزيء) في DCM (3 مل) في قارورة دائرية القاع سعتها 250 مل، ليعطي محلول أصفر. أضيف الخليط نفطة بنقطة إلى محلول ثالث فوسجين (23.06، 0.078 مللي جزيء) في 3 مل DCM في زجاججة تقطير. استخدمت 3 مل أخرى من DCM لشطف القارورة دائريةالقاع ونقل أي مادة متبقية إلى زجاجة التقطير. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق.

[00796] قسم الخليط فوق 6 زجاجت ( ~1.5مل في كل زجاجة)، كل زجاجة احتوت أمين أو كحول كما حدد أسفل. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 سساعة. ركزت المادة الخام و نقيت بواسطة HPLC (Gilson، منظات حمض ثالث فلور الخليك).

تم عمل المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا أو الكربامات.

1-ميثيل-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

[00797] باستخدام 1مل من محلول 2 ع من ميثيل أمين في THF، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 572.2 [M+H]، RT 1.77.

1-إيثيل-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

[00798] باستخدام 1مل من محلول 2 ع من إيثيل أمين في THF، تم الحصول على مركب العنوان.. MS: 586.2 [M+H]، RT 1.83.

1-بروبيل حلقي-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا

[00799] باستخدام بروبيل حلقي أمين (35 ميكرولتر) في ثاني كلور الميثان(1مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 598.2 [M+H]، RT 1.84.

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-فينيل يوريا

[00800] باستخدام أنيلين (18 ميكرولتر) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 634.2 [M+H]، RT 2.05.

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا

[00801] باستخدام 3- أمينو بيريدين (19 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 635.2 [M+H]، RT 1.77.

1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا

[00802] باستخدام 4- أمينو بيريدين (19 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 635.2 [M+H]، RT 1.68.

ميثيل 4-(4-(3- أوكسا -8- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-8- يل)-6-كلورو – 1H –بيرازولو[3، 4-د] بيريميدين -1-يل)بيبريدين – 1- كربوكسيلات ( المخطط 3)

[00803] وضع 8-1-(1-بنزيل ببريدين-4-يل)-6-كلورو- 1H –بيرازولو[3، 4-د] بيريميدين -4-يل) -3- أوكسا-8- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان (1.5 جم، 3.42 مللى جزيء) في DCM (5 مل) في قارورة دائرية القاع سعتها 100 مل، ليعطي معلق أحمر دقيق للغاية.

[00804] أضيف كلوروفورمات ميثيل (1.323 مل، 17.09 مللي جزيء) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. ركز الخليط تحت ضغط منخفض، أذيب في DCM وغسل مع NaHCO3. جفف الطور العضوي فوق MgSO4، رشح و ركز. أضيف المنتج الخام إلى عمود جل السليكا و روق مع خلات الإيثيل في هكسانات ( 40 -80 %). ركزت الأجزاء المجموعة لتعطي 605 مجم من صلب أصفر (1.5 مللي جزيء، 44%). HRMS: 407.1596 [M+H]. لـ [M+H]+ خطأ كتلة 0.75 ppm.

ميثيل 4-(6-(4-أمينو فينيل) -4-(3- أوكسا -8- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-8- يل)- 1H –بيرازولو[3، 4-د] بيريميدين -1-يل)بيبريدين – 1- كربوكسيلات ( المخطط 3)

[00805] وضع 4-(4-(3- أوكسا -8- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-8- يل)-6-كلورو – 1H –بيرازولو[3، 4-د] بيريميدين -1-يل)بيبريدين – 1- كربوكسيلات (738 مجم، 1.814 مللى جزيء) و 4-(4، 4، 5، 5- رابع ميثيل – 1، 3، 2- ثاني أوكسابورولان -2- يل) أنيلين (477 مجم، 2.177 مللي جزيء) في DME (20 مل)، ليعطي معلق أصفر.

[00806] أضيف Na2CO3 ( 2 ج محلول في ماء) (3.63 مل، 7.26 مللي جزيء). أزيل الغاز من الخليط بإمرار فقاقيع N2 خلال المحلول. أضيف Pd(PPh3)4 (105 مجم، 0.091 مللي جزيء). سخن التفاعل تحت مرجع لمدة 24 ساعة. خفف الخليط بخلات الإيثيل، رشح فوق سيلايت و غسل مع محلول مشبع من NaHCO3. جفف (MgSO4) الطور العضوي وركز.

[00807] أضيف المنتج الخام إلى عمود جل السليكا و روق مع خلات الإيثيل في هكسانات (55 – 80%) ليعطي 514 مجم من مركب العنوان. HRMS: 464.2402 [M+H]. لـ [M+H]+ خطأ كتلة -0.2 mDa أو – 0.48 ppm.

[00808] وضع ميثيل 4-(6-(4-أمينو فينيل) -4-(3- أوكسا -8- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-8- يل)- 1H –بيرازولو[3، 4-د] بيريميدين -1-يل)بيبريدين – 1- كربوكسيلات (0.834 جم، 1.8 مللى جزيء) و ثالث إيثيل أمين (1.004 مل، 7.20 مللي جزيء) في DCM (7 مل) في قارورة دائرية القاع سعتها 250 مل، ليعطي محلول بني. أضيف الخليط نقطة بنقطة إلى محلول ثالث فوسجين (0.267 جم، 0.900 مللي جزيء) في DCM ( 7مل) في زجاجة تقطير. استخدمت 7 مل أخرى من DCM لشطف القارورة دائريةالقاع ونقل أي مادة متبقية إلى زجاجة التقطير. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. قسم الخليط فوق 14 زجاجة، كل زجاجة احتوت أمين أو كحول كما حدد لاحقاً. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. حسب الملائمة، أزلت مجموعات Boc الحامية بإضافة TFA (1 مل) و التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. ركزت المادة الخام و نقيت بواسطة HPLC (Gilson، منظات حمض ثالث فلور الخليك).

تم عمل المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا أو الكربامات.

ميثيل4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00809] باستخدام جليكول ايثيلين (56 ميكرولتر) في 1 مل ثاني كلورو ميثان، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 552.2 [M+H]، RT 2.13.

ميثيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00810] باستخدام 1 مل من محلول 2 ع ميثيل أمين في THF، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 521.3 [M+H]، RT 2.11.

ميثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00811] باستخدام 1 مل من محلول 2 ع إيثيل أمين في THF، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 535.3 [M+H]، RT 2.17.

ميثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00812] باستخدام 2- فلورو إيثيل أمين. HCl (100مجم) في 1 مل NaOH، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 553.2 [M+H]، RT 2.15.

ميثيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00813] باستخدام بروبيل حلقي أمين (70 ميكرولتر) في ثاني كلور الميثان، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 547.3 [M+H]، RT 2.19.

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00814] باستخدام أنيلين (46 ميكرولتر) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 583.3 [M+H]، RT 2.24.

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00815] باستخدام 3- أمينو بيريدين (47 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 584.3 [M+H]، RT 2.00.

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00816] باستخدام 4- أمينو بيريدين (47 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 584.3 [M+H]، RT 1.97.

ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]كربامويل}-أمينو)فينيل]-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00817] باستخدام 4- (4- ميثيل ببرازين-1-يل) أنيلين (57 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 681.4 [M+H]، RT 2.03.

ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-(4-{[(4-ببرازين-1-يل فينيل)كربامويل]أمينو}فينيل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00818] باستخدام ترت – بيوتيل 4- (4-أمينو فينيل) ببرازين -1- كربوكسيلات (83 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 667.3 [M+H]، RT 2.00.

ميثيل4-{6-[4-({[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل] كربامويل}-أمينو)فينيل]-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00819] باستخدام 6- (4-ميثيل ببرازين -1-يل) بيريدين-3-أمين (58 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 682.4 [M+H]، RT 1.97.

ميثيل4-[6-{4-[({4-[(ثاني ميثيل أمينو)ميثيل]فينيل}كربامويل) أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00820] باستخدام 4- ((ثاني ميثيل أمينو)ميثيل) أنيلين (62 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 640.3 [M+H]، RT 2.03.

ميثيل4-[6-{4-[({4-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]فينيل} كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00821] باستخدام 4- ((4- ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل) أنيلين (62 مجم) في ثاني كلور الميثان(1 مل)، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 695.4 [M+H]، RT 1.98.

ميثيل4-[6-{4-[({4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)ايثوكسي]فينيل} كربامويل) أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات

[00822] باستخدام 4- (2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي) أنيلين في 0.6 مل 1ع NaOH، تم الحصول على مركب العنوان. MS: 670.3 [M+H]، RT 2.03.

يمكن عمل المركبات التالية بتكييف وتوفيق الاجراءات الموصوفة سابقاً:

[00823] 2- هيدروكسي إيثيل 4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل كربامات

[00824] 1- ميثيل -3- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل ) يوريا

[00825] 1- (4-(2-(ثاني ميثيل امينو) ايثوكسي) فينيل) -3- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل ) يوريا

[00826] 1- برزبيل حلقي -3- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل ) يوريا

[00827] 1- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل ) -3-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل ) يوريا

[00828] 1- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل ) -3-(بيريدين-4-يل) يوريا

[00829] 1- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل ) -3-(بيريدين-3-يل) يوريا

[00830] 1-(4-2، 2-ثاني ميثيل هيدرازين كربونيل)فينيل)-3- (4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00831] 4-(3-(4-(4-(7- ميثيل –أوكسا -7، 9- ثاني أزا ثنائي سيكلو [3.3.1] نونان -9- يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريدو ) بنزاميد

[00832] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا

[00833] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل) يوريا

[00834] 1-(4-(2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي) فينيل)-3-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00835] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-4-يل) يوريا

[00836] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-3-يل) يوريا

[00837] 2- هيدروكسي إيثيل 4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل كربامات

[00838] 1- بروبيل حلقي-3-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00839] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا

[00840] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل) يوريا

[00841] 1-(4-(2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي) فينيل)-3-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00842] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-4-يل) يوريا

[00843] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-3-يل) يوريا

[00844] 2- هيدروكسي إيثيل 4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل كربامات

[00845] 1- بروبيل حلقي-3-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00846] 1-(4-(4-(6-فلورو-3- أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل) يوريا

[00847] 1-(4-(4-(6-فلورو-8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- ميثيل يوريا

[00848] 1-(4-(2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي) فينيل)-3-(4-(4-(6-فلورو-3- أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00849] 1-(4-(4-(6-فلورو-3- أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-4-يل) يوريا

[00850] 1-(4-(4-(6-فلورو-3- أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-3-يل) يوريا

[00851] 2- هيدروكسي إيثيل 4-(4-(6-فلورو-3- أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل كربامات

[00852] 1- بروبيل حلقي-3-(4-(4-(6-فلورو-3- أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-8-يل) -1- (2، 2، 2- ثالث فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل) يوريا

[00853] 1-(4-(4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل) يوريا

[00854] 1-(4-(4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (4-(2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي) فينيل) يوريا

[00855] 1-(4-(4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-4-يل) يوريا

[00856] 1-(4-(4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-3-يل) يوريا

[00857] 2- هيدروكسي إيثيل 4-(4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل كربامات

[00858] 1-(4-(4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3 - بروبيل حلقي يوريا

[00859] 1-(4-(4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكتان-3-يل) -1- (2، 2- ثاني فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3 - ميثيل يوريا

[00860] 1-(4-(4-(3- أوكسا-9-أزا ثنائي سيكلو[1.3.3] نونان-9-يل) -1- (2، 2، 2- ثلاثي فلور إيثيل ) – 1H – بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين -6- يل) فينيل)-3 - بروبيل حلقي يوريا

[00861] 1-(4-(4-(3- أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (4- ميثيل بيبرازين-1-يل) فينيل) يوريا

[00862] 1-(4-(4-(3- أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-4- يل) يوريا

[00863] 1-(4-(4-(3- أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-3- يل) يوريا

[00864] 1-(4-(4-(3- أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (2، 2- ثاني ميثيل هيدرازين كربونيل) فينيل) يوريا

[00865] 4-(3-(4-(4- (3- أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) يوريدو) بنزاميد

[00866] 1-(4-(4-(3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- بروبيل حلقي يوريا

[00867] 1-(4-(4-(3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فينيل) يوريا

[00868] 1-(4-(4-(3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-4-يل) يوريا

[00869] 1-(4-(4-(3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (بيريدين-3-يل) يوريا

[00870] 1-(4-(4-(3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل)-3- (4- (2، 2- ثاني ميثيل هيدرازين كربونيل) فينيل يوريا

[00871] 1-(4-(4-(3، 7- ثاني أوكسا-9- ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) يوريدو) بنزاميد

[00872] 9- (6- (4- (3- بروبيل حلقي يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[00873] 9- (6- (4- (3- (4- (4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فينيل) يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[00874] 9- (6- (4- (3- بيريدين-4- يل يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[00875] 9- (6- (4- (3- بيريدين-3- يل يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[00876] 9- (6- (4- (3- (4- (2، 2- ثاني ميثيل هيدرازين كربونيل) فينيل) يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[00877] 9- (6- (4- (3- (4- كربامويل فينيل) يوريدو) فينيل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4- د] بيريميدين-4- يل)- 3- أوكسا-7، 9- ديازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-7- كربوكسيلات ترت- بيوتيل؛

[00878] 1-(4-(4-(3- أوكسا-7، 9- ثاني ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- بروبيل حلقي يوريا

[00879] 1-(4-(4-(3- أوكسا-7، 9- ثاني ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (4- (4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فينيل يوريا

[00880] 1-(4-(4-(3- أوكسا-7، 9- ثاني ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (بيريدين-4- يل) يوريا

[00881] 1-(4-(4-(3- أوكسا-7، 9- ثاني ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (بيريدين-3- يل) يوريا

[00882] 1-(4-(4-(3- أوكسا-7، 9- ثاني ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (4- (2، 2- ثاني ميثيل هيدرازين كربونيل) فينيل) يوريا

[00883] 4-(3-(4-(4- (3- أوكسا-7، 9- ثاني ازا ثنائي سيكلو [3، 3، 1] نونان-9- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) يوريدو) بنزاميد

[00884] 1-(4-(4-(2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- بروبيل حلقي يوريا

[00885] 1-(4-(4-(2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (4- (4- ميثيل بيبرازين-1-يل) فينيل) يوريا

[00886] 1-(4-(4-(2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (بيريدين-4- يل) يوريا

[00887] 1-(4-(4-(2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (بيريدين-3- يل) يوريا

[00888] 1-(4-(4-(2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -3- (4- (2، 2- ثاني ميثيل هيدرازين كربونيل) فينيل) يوريا

[00889] 1-(4-(4-(2- أوكسا-5- ازا ثنائي سيكلو [2، 2، 2] اوكتان-5- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) يوريدو) بنزاميد

[00890] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-3- يل)- 1- (2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00891] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-3- يل)- 1- (2، 2- ثاني فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00892] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-3- يل)- 1- (2- فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00893] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-3- يل)- 1- ايثيل -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00894] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 1- ايثيل -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00895] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 1-(2- فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00896] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 1-(2، 2- ثاني فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00897] N-(4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 1-(2، 2، 2- ثلاثي فلورو ايثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-د] بيريميدين-6- يل) فينيل) -4- هيدروكسي بيوتان أميد

[00898] يمكن تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة العامة لتكوين مركبات اليوريا أو الكربامات، بدءاً من 4-(4-(3- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ((4- ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل) ميثيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين-2- يل) انيلين بدلاً من 4-(4-(8- أوكسا-3- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ((4- ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل) ميثيل) ثيينو [3، 2- د] بيريميدين-2- يل) انيلين:

1- ميثيل-3-{4-[6- {[4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل] ميثيل}-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ثيينو [3، 2-د] بيريميدين-2- يل] فينيل} يوريا :

[00899] باستخدام 1 مل من محلول 2 ع من ميثيل أمين في THF، تم الحصول على المركب العنوان.

1- ايثيل-3-{4-[6- {[4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل] ميثيل}-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ثيينو [3، 2-د] بيريميدين-2- يل] فينيل} يوريا :

[00900] باستخدام 1 مل من محلول 2 ع من ايثيل أمين في THF، تم الحصول على المركب العنوان.

1- بروبيل حلقي-3-{4-[6- {[4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل] ميثيل}-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ثيينو [3، 2-د] بيريميدين-2- يل] فينيل} يوريا :

[00901] باستخدام بروبيل حلقي أمين (35 ميكرو لتر) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على المركب العنوان.

1- {4-[6- {[4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل] ميثيل}-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ثيينو [3، 2-د] بيريميدين-2- يل] فينيل} -3- فينيل يوريا :

[00902] باستخدام انيلين (18 ميكرو لتر) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على المركب العنوان.

1- {4-[6- {[4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل] ميثيل}-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ثيينو [3، 2-د] بيريميدين-2- يل] فينيل} -3- بيريدين-3- يل يوريا :

[00903] باستخدام 3- امينو بيريدين (19 ميكرو لتر) في ثاني كلورو ميثان (1 مل)، تم الحصول على المركب العنوان.

1- {4-[6- {[4- (ميثيل سلفونيل) بيبرازين-1- يل] ميثيل}-4- (3- أوكسا-8- ازا ثنائي سيكلو [3، 2، 1] اوكتان-8- يل)- 6- ثيينو [3، 2-د] بيريميدين-2- يل] فينيل} -3- بيريدين-4- يل يوريا :

[00904] باستخدام 4- أمينو بيريدين (19 مجم) في ثاني كلور ميثان (1 مل) ، تم الحصول على مركب العنوان.

[00905] تم تحضير المركبات المبينة في الجدول 1 ، لاحقاً ، وفقاً للإجراءات السابقة:

الجدول 1

مركبات 1H – بيرازولو [3، 4- d] بيريميدين

|مثال |الاسم |m/z |LC/MS ( RT |

| | |(M+H) |دقيقة) |

|1 |1- ميثيل –3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (2،2،2- ثالث فلور |462.2 |2.23 |

| |إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|2 |ميثيل {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (2،2،2- ثالث فلور إيثيل)- |463.2 |2.42 |

| |1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|3 |1- إيثيل –3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (2،2،2- ثالث فلور |476.2 |2.31 |

| |إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|4 |1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2-ثالث فلور إيثيل)- 1H- |525.2 |2.16 |

| |بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|5 |1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2-ثالث فلور إيثيل)- 1H- |525.2 |2.08 |

| |بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|6 |1- (2-فلورو إيثيل)–3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث |494.2 |2.27 |

| |فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|7 |ميثيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |521.3 |2.17 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|8 |ترت بيوتيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |563.3 |2.4 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|9 |ميثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |535.3 |2.24 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|10 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |553.3 |2.21 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|11 |ميثيل4-[4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(فينيل |583.3 |2.47 |

| |كربامويل)أمينو]فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|12 |ميثيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |547.3 |2.26 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|13 |ميثيل4-[4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل |584.3 |2.03 |

| |كربامويل)أمينو]فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|14 |ميثيل4-[4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل |584.3 |1.97 |

| |كربامويل)أمينو]فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|15 |1-إيثيل-3-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل |568.3 |1.8 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)يوريا | | |

|16 |1-(2-فلورو إيثيل)-3-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل |586.3 |1.79 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)يوريا | | |

|17 |1-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل |616.3 |2.01 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-فينيل يوريا | | |

|18 |1-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل |617.3 |1.68 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|19 |1-(4-{4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل |617.3 |1.64 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|20 |ترت-بيوتيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |577.3 |2.44 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|21 |ترت-بيوتيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل) كربامويل]أمينو}فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |595.3 |2.41 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|22 |ترت-بيوتيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |589.3 |2.46 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|23 |ترت-بيوتيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل) أمينو] |625.3 |2.63 |

| |فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|24 |ترت-بيوتيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-3- يل كربامويل) |626.3 |2.27 |

| |أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|25 |ترت-بيوتيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-4- يل كربامويل) |626.3 |2.16 |

| |أمينو] فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|26 |1- ميثيل –3- (4- {4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(2،2،2-ثالث فلور |545.2 |2.2 |

| |إيثيل)بيبريدين-4-يل]- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا | | |

|27 |1- ميثيل –3- (4- {4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(بيريدين-3-يل |554.3 |1.75 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا | | |

|28 |1- إيثيل –3- {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- بيبريدين-4-يل-1H- |477.3 |1.73 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|29 |1-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-بيبريدين-4-يل-1H-بيرازولو [3، 4-d] |525.3 |1.93 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-فينيل يوريا | | |

|30 |4-{[1-(1-بنزيل بيبريدين-4-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، |512.3 |1.8 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل]أمينو)فينول | | |

|31 |إيثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |549.3 |2.3 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|32 |إيثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل) كربامويل]أمينو}فينيل)-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |567.3 |2.27 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|33 |إيثيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل) أمينو] فينيل} |597.3 |2.51 |

| |-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|34 |إيثيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل كربامويل) أمينو] |598.3 |2.15 |

| |فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|35 |إيثيل4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل) أمينو] |598.3 |2.05 |

| |فينيل} -1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|36 |إيثيل4-[6-(4-{[(1-ميثيل بيبريدين-4-يل)كربامويل]أمينو} فينيل )-4- (8-أوكسا-3- أزا ثنائي |618.3 |1.97 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|37 |إيثيل4-{6-[4-({[1-(ترت-بيوتوكسي كربونيل)-بيبريدين-4-يل] كربامويل}أمينو) فينيل]-4- |704.4 |2.53 |

| |(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل} | | |

| |بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|38 |إيثيل4-{6-[4-({[3-(ميثيل أمينو)بروبيل] كربامويل}أمينو) فينيل]-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |592.3 |1.93 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل} بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|39 |إيثيل4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-6-{4-[(1H-بيرازول–5-يل كربامويل)أمينو] |587.3 |2.44 |

| |فينيل}-1H-بيرازولو -[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|40 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |408.2 |2.07 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3ميثيل يوريا | | |

|41 |1-إيثيل-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |422.2 |2.15 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}يوريا | | |

|42 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H-بيرازولو[3، |440.2 |2.12 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-(2-فلورو إيثيل) يوريا | | |

|43 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|434.2 |2.18 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}يوريا | | |

|44 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |438.2 |1.97 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-(2-هيدروكسي إيثيل)يوريا | | |

|45 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو |439.2 |2.1 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات | | |

|46 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |470.2 |2.41 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-فينيل يوريا | | |

|47 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |471.2 |1.94 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين –3-يل يوريا | | |

|48 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |471.2 |1.89 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين –4-يل يوريا | | |

|49 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، |465.3 |1.77 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-[3-(ميثيل أمينو)بروبيل] يوريا | | |

|50 |1- ميثيل –3- {4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، |394.2 |1.98 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|51 |1-إيثيل –3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، |408.2 |2.07 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|52 |1-(2-فلورو إيثيل)–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- |426.2 |2.03 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|53 |1-بروبيل حلقي–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو |420.2 |2.09 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|54 |1-(2-هيدروكسي إيثيل)–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- |424.2 |1.88 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|55 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، |456.2 |2.35 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-فينيل يوريا | | |

|56 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، |457.2 |1.86 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-3- يل يوريا | | |

|57 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، |457.2 |1.82 |

| |4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-4- يل يوريا | | |

|58 |1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |451.2 |1.7 |

| |أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|59 |1-[3-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4- [1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |465.3 |1.72 |

| |أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|60 |ميثيل{4-[1-يثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] |395.2 |2.21 |

| |بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات | | |

|61 |3-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- |338.2 |2.04 |

| |يل]فينول | | |

|62 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |520.3 |2.19 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-ميثيل يوريا | | |

|63 |1-ميثيل –3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1-(4-أوكسو سيكلوهكسيل)-1H- |476.2 |2.06 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|64 |1-{4-[1-(4-هيدروكسي سيكلو هكسيل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو|478.2 |2 |

| |[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-ميثيل يوريا | | |

|65 |أيزوبروبيل 4-[6-(4-أمينو فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، |492.3 |2.31 |

| |4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|66 |أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |549.3 |2.33 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|67 |أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |563.3 |2.37 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|68 |أيزوبروبيل 4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |581.3 |2.35 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –1- يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|69 |أيزوبروبيل 4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثيل)كربامويل]أمينو} فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |579.3 |2.21 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|70 |أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |575.3 |2.39 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|71 |أيزوبروبيل 4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(فينيل كربامويل)أمينو] |611.3 |2.59 |

| |فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|72 |أيزوبروبيل 4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(بيريدين-3-يل |612.3 |2.18 |

| |كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|73 |أيزوبروبيل 4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(بيريدين-4-يل |612.3 |2.1 |

| |كربامويل)أمينو] فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|74 |أيزوبروبيل 4-[6-{4-[(ميثوكسي كربونيل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |550.3 |2.51 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|75 |3-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- |352.2 |2.11 |

| |يل]فينول | | |

|76 |1- إيثيل-6-(1H- إندول-5-يل) -4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، |375.1 |2.21 |

| |4-d] بيريميدين | | |

|77 |1-{4-[1-بنزيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |470.2 |2.25 |

| |–6- يل] فينيل} -3- ميثيل يوريا | | |

|78 |1-{4-[1-بنزيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |484.2 |2.31 |

| |–6- يل] فينيل} -3- إيثيل يوريا | | |

|79 |1-{4-[1-بنزيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |533.2 |2.04 |

| |–6- يل] فينيل} -3- بيريدين-4- يل يوريا | | |

|80 |4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |476.3 |2.09 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] أنيلين | | |

|81 |4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |463.2 |2.09 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] أنيلين | | |

|82 |1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |533.3 |2.13 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|83 |1-إيثيل-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |547.3 |2.2 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا | | |

|84 |1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |563.3 |2.04 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا | | |

|85 |1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |565.3 |2.17 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا | | |

|86 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |559.3 |2.22 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا | | |

|87 |1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |595.3 |2.41 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-فينيل يوريا | | |

|88 |1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |596.3 |2.02 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|89 |1-{4-[1-(1-أيزوبيوتيريل بيبريدين –4-يل)-4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي |596.3 |1.98 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|90 |1-{4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-(رابع هيدرو- 2H-بيران |527.2 |1.94 |

| |–2-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|91 |1-{4-[4- (8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- |443.2 |1.65 |

| |يل]فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|92 |{4-[1-ترت- بيوتيل –4- (8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] |437.2 |2.44 |

| |بيريميدين –6- يل]فينيل} -استر ميثيل حمض كرباميك | | |

|93 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |436.2 |2.25 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل- يوريا | | |

|94 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |450.3 |2.30 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-إيثيل- يوريا | | |

|95 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |468.2 |2.28 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(2-فلورو-إيثيل)- يوريا | | |

|96 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |462.3 |2.32 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بروبيل حلقي- يوريا | | |

|97 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |466.2 |2.15 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(2-هيدروكسي-إيثيل)- يوريا | | |

|98 |{4-[1-ترت- بيوتيل –4- (8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] |467.2 |2.26 |

| |بيريميدين –6- يل]فينيل} -استر إيثيل 2-هيدروكسي حمض كرباميك | | |

|99 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |498.3 |2.51 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-فينيل- يوريا | | |

|100 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |499.2 |2.13 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل- يوريا | | |

|101 |1-{4-[1-ترت-بيوتيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |499.2 |2.06 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل- يوريا | | |

|102 |3-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-فينيل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- |400.1777 | |

| |يل] فينول | | |

|103 |إيثيل4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-{4-[(بيبريدين-4-يل كربامويل)أمينو] |604.3356 | |

| |فينيل}-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|104 |1-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2-ثالث فلور إيثيل)- 1H- |525.2 |2.08 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل] فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|105 |1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-(1، 4-ثاني أوكسا |520.3 |2.19 |

| |سبيرو[4.5]ديكان-8-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-ميثيل يوريا | | |

|106 |1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-(4-أوكسو سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو |476.2 |2.06 |

| |[3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا | | |

|107 |1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-(4-هيدروكسي |478.2 |2.00 |

| |سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا | | |

|108 |1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-((1r,4r)-4-هيدروكسي |478.3 |- |

| |سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا | | |

|109 |1-(4-(4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكتان-3-يل) -1-((1s,4s)-4-هيدروكسي |478.3 |- |

| |سيكلوهكسيل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل) فينيل)–3-ميثيل يوريا | | |

|110 |2-هيدروكسي إيثيل{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |493.4 |- |

| |إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|111 |ميثيل4-[6-{4-[(إيثوكسي كربونيل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |536.3 |2.52 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|112 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |552.2 |2.22 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|113 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-ميثوكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |566.3 |2.42 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|114 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-أمينو إيثوكسي)كربونيل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |551.3 |1.88 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|115 |ميثيل4-{6-[4-({[2-(ثاني ميثيل أمينو) إيثوكسي]كربونيل}أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |579.3 |1.94 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل}بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|116 |ميثيل4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)- 6-(4-{[(2-بيروليدين-1-يل |605.3 |1.99 |

| |إيثوكسي)كربونيل]أمينو}فينيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|117 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-مورفولين-4-يل إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |621.3 |1.95 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|118 |ميثيل4-{6-[4-({[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل إيثوكسي] كربونيل} أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا |634.3 |1.96 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|119 |ميثيل4-[6-{4-[(ميثوكسي كربونيل)أمينو] فينيل}-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |522.2 |2.42 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|120 |ميثيل4-[6-(4-أمينوفينيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |464.2 |2.18 |

| |بيريميدين–1-يل] بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|121 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |551.3 |2.21 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} كربامات | | |

|122 |3-هيدروكسي بروبيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |565.3 |2.28 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} كربامات | | |

|123 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |534.3 |2.26 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-إيثيل يوريا | | |

|124 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |552.3 |2.24 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-(2-فلوروإيثيل) يوريا | | |

|125 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |550.3 |2.09 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-(2-هيدروكسيإيثيل) يوريا | | |

|126 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو |546.3 |2.29 |

| |[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل} يوريا | | |

|127 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |582.3 |2.49 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-فينيل يوريا | | |

|128 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |583.3 |1.99 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|129 |2،2،2-ثالث فلوروإيثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |589.2 |2.56 |

| |سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}كربامات | | |

|130 |2-فلوروإيثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو |553.2 |2.42 |

| |[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}كربامات | | |

|131 |3-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |533.2 |2.33 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-1، 3-أوكسازوليدين-2-اون | | |

|132 |2-({4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |507.3 |2.13 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}أمينو ) إيثانول | | |

|133 |1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-3-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا |577.3 |1.90 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا | | |

|134 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |632.4 |1.86 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) إيثيل] يوريا| | |

|135 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5] ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |680.4 |2.06 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل] يوريا| | |

|136 |ميثيل {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (4-أوكسو سيكلو هكسيل)- 1H- |477.2 |2.26 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|137 |ميثيل {4- [1- (4-هيدروكسي سيكلو هكسيل)- 4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) |479.2 |2.20 |

| |–1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|138 |ميثيل {4-[1-أيزوبروبيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3- يل) –1H- بيرازولو [3، |423.2 |2.40 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|139 |1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |422.2 |2.17 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل- يوريا | | |

|140 |1-إيثيل-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، |436.2 |2.25 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا | | |

|141 |1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |454.2 |2.22 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا | | |

|142 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |448.2 |2.27 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا | | |

|143 |1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |452.2 |2.07 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-يوريا | | |

|144 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |453.2 |2.20 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات | | |

|145 |3-هيدروكسي بروبيل{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |467.2 |2.27 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات | | |

|146 |2، 3-ثاني هيدروكسي بروبيل{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |483.2 |2.09 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات | | |

|147 |1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |484.2 |2.49 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-فينيل يوريا | | |

|148 |1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |485.2 |2.01 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|149 |1-{4-[1-أيزوبروبيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |485.2 |1.97 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|150 |1-{4-[1-(4،4-ثاني ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |522.3 |2.25 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|151 |1-{4-[1-(1، 5-ثاني أوكسا سبيرو[5.5] آنديس-9-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |534.3 |2.21 |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|152 |1-{4-[1-(3،3-ثاني ميثيل-1، 5-ثاني أوكسا سبيرو[5.5] آنديس-9-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو|562.3 |2.39 |

| |[3.2.1] أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|153 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |451.2 |1.66 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-ميثيل يوريا | | |

|154 |ميثيل(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |452.2 |1.78 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات | | |

|155 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |557.3 |1.83 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]يوريا | | |

|156 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |513.3 |1.93 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-فينيل يوريا | | |

|157 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |514.3 |1.59 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|158 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |482.2 |1.69 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات | | |

|159 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |611.3 |1.64 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] | | |

| |يوريا | | |

|160 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |465.3 |1.72 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-إيثيل يوريا | | |

|161 |1-بروبيل حلقي –3-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |477.3 |1.74 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا | | |

|162 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |514.3 |1.57 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|163 |1-(4-{1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |543.3 |1.79 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] يوريا | | |

|164 |ميثيل4-{6-[4-({[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]كربامويل}أمينو)فينيل ]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |613.3 |2.27 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل}بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|165 |ميثيل4-{6-[4-({[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]كربامويل}أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزاثنائي |627.3 |2.28 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل}بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|166 |ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]كربامويل} أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3-أزاثنائي |681.4 |2.03 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل}ببريدين-1-كربوكسيلات | | |

|167 |ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل] كربامويل}أمينو)فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا|682.4 |1.97 |

| |ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل}ببريدين-1-كربوكسيلات | | |

|168 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-أمينو إيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |550.3 |1.84 |

| |أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|169 |ميثيل4-{6-[4-({[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]كربامويل}أمينو)فينيل ]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |578.3 |1.89 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|170 |ميثيل4-{6-[4-({[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)إيثيل] كربامويل} أمينو) فينيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا |633.4 |1.84 |

| |ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل} ببريدين-1-كربوكسيلات | | |

|171 |ميثيل4-{6-[4-({[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]كربامويل}أمينو)فينيل ]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |613.3 |2.27 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|172 |ميثيل4-{6-[4-({[2-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]كربامويل}أمينو)فينيل ]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |613.3 |2.32 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) -1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–1-يل} بيبريدين-1-كربوكسيلات | | |

|173 |1-(2-أمينو إيثيل)–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |437.2 |1.71 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|174 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |451.2 |1.74 |

| |–6- يل] فينيل}-3-[2-(ميثيل أمينو)إيثيل] يوريا | | |

|175 |1-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |465.3 |1.77 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|176 |1-(3-أمينو بروبيل)–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |451.2 |1.73 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|177 |1-[3-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |479.3 |1.79 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|178 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |520.3 |1.73 |

| |–6- يل] فينيل}-3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)إيثيل] يوريا | | |

|179 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |507.3 |1.78 |

| |–6- يل] فينيل}-3-(2مورفولين-4-يل إيثيل)يوريا | | |

|180 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |568.3 |1.96 |

| |–6- يل] فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)إيثيل] يوريا | | |

|181 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |555.3 |2.27 |

| |–6- يل] فينيل}-3-(4مورفولين-4-يل إيثيل)يوريا | | |

|182 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |500.2 |2.17 |

| |–6- يل] فينيل}-3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] يوريا | | |

|183 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |514.2 |2.22 |

| |–6- يل] فينيل}-3-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل] يوريا | | |

|184 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |556.3 |1.98 |

| |–6- يل] فينيل}-3-(6مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا | | |

|185 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |569.3 |1.87 |

| |–6- يل] فينيل}-3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل]يوريا | | |

|186 |1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}–3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |557.3 |1.93 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|187 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |500.2 |2.35 |

| |–6- يل] فينيل}-3-(4-ميثوكسي فينيل)يوريا | | |

|188 |1-(4-كلوروفينيل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|504.2 |2.51 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|189 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين |484.2 |2.45 |

| |–6- يل] فينيل}-3-(4-ميثيل فينيل)يوريا | | |

|190 |1-(4-سيانوفينيل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|495.2 |2.41 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|191 |2-هيدروكسي بروبيل{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو |453.2 |2.14 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات | | |

|192 |ميثيل{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو |425.2 |2.00 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–كربامات | | |

|193 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|424.2 |1.83 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-ميثيل يوريا | | |

|194 |1-إيثيل-3-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو|438.2 |1.90 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|195 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |455.2 |1.85 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات | | |

|196 |1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |454.2 |1.75 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|197 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |450.2 |1.92 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|198 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|486.2 |2.16 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-فينيل يوريا | | |

|199 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|487.2 |1.73 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|200 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|487.2 |1.71 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|201 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|516.2 |1.97 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]يوريا | | |

|202 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|530.2 |2.01 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-[4-(هيدروكسي إيثيل)فينيل]يوريا | | |

|203 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|584.3 |1.78 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا | | |

|204 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|571.3 |2.03 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-(4-مورفولين-4-يل فينيل)يوريا | | |

|205 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|585.3 |1.72 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل} –3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين-3-يل] يوريا | | |

|206 |1-{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3،|572.3 |1.80 |

| |4-d] بيريميدين –6-يل] فينيل}–3-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا | | |

|207 |2-[6-(4-أمينو فينيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت -3-يل)–1H- بيرازولو [3، 4-d] |367.2 |1.70 |

| |بيريميدين –1-يل] إيثانول | | |

|208 |إيثيل{4-[1-(2-هيدروكسي إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، |439.2 |2.10 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات | | |

|209 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |576.2 |2.18 |

| |إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) كربامات | | |

|210 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(بيريدين-3-يل |585.3 |1.75 |

| |ميثيل)بيبريدين-4-يل]- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) كربامات | | |

|211 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل) –1- (4-أوكسو سيكلو |507.2 |2.04 |

| |هكسيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|212 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(4-هيدروكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- |509.2 |1.99 |

| |يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|213 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- |464.2 |1.93 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|214 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |433.2 |1.91 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-ميثيل يوريا | | |

|215 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |459.2 |2.00 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بروبيل حلقي يوريا | | |

|216 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |496.2 |1.81 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|217 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |496.2 |1.79 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|218 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |525.2 |2.03 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]يوريا | | |

|219 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |539.2 |2.07 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]يوريا | | |

|220 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |593.3 |1.86 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا | | |

|221 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |580.3 |2.09 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-مورفولين-4-يل فينيل)يوريا | | |

|222 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |594.3 |1.80 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا | | |

|223 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |581.3 |1.88 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا | | |

|224 |1-{4-[1-(2-سيانو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |582.3 |1.86 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}يوريا | | |

|225 |1-[2-(2-أمينوإيثوكسي)إيثيل]-3- {4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- |481.3 |1.74 |

| |1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|226 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |505.3 |1.80 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[(1-ميثيل ببريدين-4-يل)ميثيل]يوريا | | |

|227 |1-هكسيل حلقي-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3،|476.3 |2.36 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|228 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |491.3 |1.78 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(1-ميثيل ببريدين-4-يل)يوريا | | |

|229 |1-(سيس-4-أمينو هكسيل حلقي)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- |491.3 |1.78 |

| |1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|230 |1-(ترانس-4-أمينو هكسيل حلقي)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- |491.3 |1.79 |

| |1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|231 |1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- |486.2 |2.07 |

| |1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|232 |1-[4-(2-هيدروكسي إيثيل) فينيل]-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- |500.2 |2.12 |

| |يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|233 |1-[4-(ثاني ميثيل أمينو) فينيل]-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- |499.2 |1.90 |

| |يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|234 |1-(4-أمينو فينيل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- |471.2 |1.80 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|235 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |555.3 |1.82 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل]يوريا | | |

|236 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |554.3 |1.89 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا | | |

|237 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |542.3 |1.91 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}–3-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا | | |

|238 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |541.3 |2.14 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)يوريا | | |

|239 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |534.2 |2.16 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(ميثيل سلفونيل)فينيل]يوريا | | |

|240 |1-{4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] |631.3 |1.97 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-{4-[(2-بيبريدين-1-يل إيثيل)سلفونيل]فينيل}يوريا | | |

|241 |1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |426.2 |2.13 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-ميثيل يوريا | | |

|242 |1-[4-(ثاني ميثيل أمينو)فينيل]-3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |531.3 |2.04 |

| |أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|243 |1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}–3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |575.3 |2.00 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|244 |1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |573.3 |2.36 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-مورفولين-4-يل فينيل)يوريا | | |

|245 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- |457.2 |2.13 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|246 |1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |586.3 |2.00 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]يوريا | | |

|247 |1-إيثيل-3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- |440.2 |2.22 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|248 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- |452.2 |2.24 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|249 |1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |489.2 |1.91 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|250 |1-{4-[1-(2-فلورو إيثيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- يل)- 1H- بيرازولو [3، |518.2 |2.24 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]يوريا | | |

|251 |1-(4-مورفولين-4-يل فينيل)-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- |609.2 |2.49 |

| |ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|252 |1-(6-مورفولين-4-يل فينيل)-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- |610.2 |2.19 |

| |ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|253 |1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2-|554.2 |2.36 |

| |ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|254 |3-أمينو بنزيل {4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |554.2 |2.45 |

| |إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|255 |1-[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2-|554.2 |2.38 |

| |ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|256 |3-(ثاني ميثيل أمينو)فينيل{4- [4-(8- أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث |568.2 |2.73 |

| |فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|257 |1-[3-(ثاني ميثيل أمينو)فينيل]-3-{4- [4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |567.2 |2.17 |

| |أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|258 |N~2~، N~2~-ثاني ميثيل–N-{4-[({4-[1-ميثيل-4-(8- أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-|585.2 |2.06 |

| |بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6- يل] فينيل}كربامويل)أمينو]فينيل}جليسيناميد | | |

|259 |N-{4-[({4-[1-ميثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، |542.2 |2.38 |

| |4-d]بيريميدين–6- يل] فينيل} كربامويل)أمينو]فينيل}أسيتاميد | | |

|260 |1-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |568.2 |2.36 |

| |أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|261 |1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |622.3 |2.04 |

| |أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|262 |1-[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |623.3 |1.98 |

| |أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|263 |1-[4-(2-هيدروكسي إيثوكسي)فينيل]-3-{4- [4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |584.2 |2.32 |

| |أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|264 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(1-بنزيل ببريدين-4-يل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3- |584.3 |1.90 |

| |يل)- 1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|265 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور |571.3 |2.35 |

| |إيثيل)- بيبريدين-4-يل]-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|266 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[4-(3-أوكسا-8- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8- يل) –1-[1-(2،2،2- ثالث فلور |493.2 |2.20 |

| |إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|267 |1-ميثيل-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |462.2 |2.20 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|268 |1-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |525.2 |2.05 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|269 |1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- |554.2 |2.29 |

| |ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|270 |1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |622.3 |2.04 |

| |أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|271 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |488.2 |2.28 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|272 |1-[4-(2-هيدروكسي إيثيل)فينيل]-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- |568.2 |2.33 |

| |ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|273 |1-(4-مورفولين-4-يل فينيل)-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث|609.2 |2.38 |

| |فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|274 |1-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |610.2 |2.11 |

| |أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|275 |1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل)-3-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |611.3 |2.04 |

| |أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|276 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين|534.3 |1.82 |

| |–6- يل] فينيل} –3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)-2-أوكسو إيثيل]يوريا | | |

|277 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين|548.3 |1.83 |

| |–6- يل] فينيل} –3-[2-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)-2-أوكسو بروبيل]يوريا | | |

|278 | N-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–N~2~-({4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |522.3 |1.80 |

| |أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)جليسيناميد | | |

|279 |N-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثيل]–N~3~-({4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |536.3 |1.88 |

| |أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)-بيتا-ألانيناميد | | |

|280 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |539.3 |2.28 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-بيروليدين-1-يل فينيل)يوريا | | |

|281 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] | | |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[4-(2-هيدروكسي إيثوكسي)فينيل]يوريا | | |

|282 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |531.2 |2.14 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(2-هيدروكسي إيثوكسي)بيريدين-3-يل]يوريا | | |

|283 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |600.3 |1.96 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-[6-(2-يل إيثوكسي)بيريدين-3-يل]يوريا | | |

|284 |1-[6-(ثاني ميثيل أمينو)بيريدين-3-يل]-3-{4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت|514.3 |1.94 |

| |-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|285 |4-[({4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |513.2 |2.18 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)أمينو]بنزاميد | | |

|286 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |500.2 |1.90 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}–3-[6-(ميثيل أمينو)بيريدين-3-يل]يوريا | | |

|287 |1-(6-أمينوبيريدين-3-يل)-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- |486.2 |1.87 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|288 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |554.3 |1.96 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}–3-(4-ببرازين-1-يل فينيل)يوريا | | |

|289 |1-{4-[(2،2-ثاني ميثيل هيدرازينو)كربونيل]فينيل}-3-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |556.3 |2.16 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|290 |4-[({4-[1- إيثيل-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] |582.3 |2.12 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل } كربامويل)أمينو]-N-بيروليدين-1-يل بنزاميد | | |

|291 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث |479.2 |2.05 |

| |فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات | | |

|292 |1-ميثيل-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور |448.2 |2.03 |

| |إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|293 |1-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H-|511.2 |1.91 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|294 |1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- |540.2 |2.15 |

| |يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|295 |1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) فينيل]-3- (4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- |608.3 |1.93 |

| |يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل) يوريا | | |

|296 |1-بروبيل حلقي-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث |474.2 |2.12 |

| |فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|297 |1-[4-(هيدروكسي إيثيل)فينيل]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- | | |

| |يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|298 |1-(4-مورفولين-4-يل فينيل)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- |595.2 |2.22 |

| |يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|299 |1-(6-مورفولين-4-يل بيريدين-3-يل)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5 -أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5- |596.2 |1.98 |

| |يل]–1-[1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|300 |1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}-3-(4-{4-[(1S,4S) -2-أوكسا-5-أزاثنائي |597.2 |1.96 |

| |سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]–1-[1-(2،2،2 -ثالث فلورإيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل) | | |

| |يوريا | | |

|301 |1-إيثيل-3-{4-[1(4- ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |506.3 |2.46 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|302 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1(4- ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |518.3 |2.48 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|303 |1-{4-[1-(4- ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |555.3 |2.04 |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|304 |1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|652.4 |2.11 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[4-(4-(ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا | | |

|305 |1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|638.3 |2.08 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-(4- ببرازين-1-يل فينيل) يوريا | | |

|306 |4-[({4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- |597.3 |2.41 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامويل)أمينو]بنزاميد | | |

|307 |4-[({4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1H- |666.3 |2.34 |

| |بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامويل) أمينو] -N-بيروليدين-1-يل بنزاميد | | |

|308 |1-[4-(هيدروكسي ميثيل)فينيل]-3-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلو هكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |584.3 |2.46 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|309 |1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|653.4 |2.03 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-[6-(4-(ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين-3-يل] يوريا | | |

|310 |1-{4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)إيثوكسي]فينيل}-3-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)- 4-(8-أوكسا-3-أزا |641.3 |2.12 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} يوريا | | |

|311 |2-هيدروكسي إيثيل{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)- 4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |523.3 |2.37 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}كربامات | | |

|312 |1-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1]أوكت-3-يل) |581.3 |2.11 |

| |-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} | | |

| |فينيل)–3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|313 |1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو |678.4 |2.18 |

| |[3.2.1]أوكت-3-يل)-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو [4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل}| | |

| |فينيل) يوريا | | |

|314 |1-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1]أوكت-3-يل) |664.4 |2.14 |

| |-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} | | |

| |فينيل)–3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا | | |

|315 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |549.3 |2.35 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل} كربامات | | |

|316 |1-بروبيل حلقي-3-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو |544.3 |2.44 |

| |[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل) يوريا | | |

|317 |1-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |608.3 |1.95 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا | | |

|318 |1-{4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |608.3 |1.94 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d]بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-(4-ببرازين-1-يل فينيل) يوريا | | |

|319 |1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |482.2 |2.15 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)يوريا | | |

|320 |1-إيثيل-3-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |496.3 |2.09 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل}فينيل)يوريا | | |

|321 |1-بروبيل حلقي-3-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |508.3 |2.26 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل}فينيل)يوريا | | |

|322 |1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |512.3 |2.02 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل}فينيل)يوريا | | |

|323 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{1-[2-ميثوكسي–1-(ميثوكسي ميثيل) إيثيل]- 4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي |513.2 |2.03 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات | | |

|324 |1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |544.3 |2.50 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-فينيل يوريا | | |

|325 |1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |545.3 |1.91 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|326 |1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |545.3 |1.88 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|327 |1-(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |642.3 |1.89 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل يوريا| | |

|328 |ميثيل(4-{1-[2-ميثوكسي –1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |483.2 |2.38 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)كربامات | | |

|329 |1-ميثيل-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل] -4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |560.3 |1.74 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل) يوريا | | |

|330 |1-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل] -4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |623.3 |1.70 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-بييريدين-3-يل يوريا | | |

|331 |1-ميثيل-3-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت -3-يل)-1-(4-بيروليدين-1-يل |531.3 |1.88 |

| |سيكلوهكسيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل]فينيل} يوريا | | |

|332 |1-{4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(4-بيروليدين-1-يل |594.3 |1.84 |

| |سيكلوهكسيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|333 |1-(4-{1-[4-(2،2-ثاني ميثيل هيدرازينو)سيكلوهكسيل] -4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |520.3 |1.82 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-ميثيل يوريا | | |

|334 |1-{4-[1-{4-[(2-هيدروكسي إيثيل)أمينو]سيكلوهكسيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |521.3 |1.77 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-ميثيل يوريا | | |

|335 |1-(4-{1-[2-ميثوكسي-1-(ميثوكسي ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي |628.3 |1.96 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-(4-ببرازين-1-يل | | |

| |فينيل)يوريا | | |

|336 |1-{4-[(2،2-ثاني ميثيل هيدرازينو)كربونيل]فينيل}-3-(4-{1-[2 -ميثوكسي-1-(ميثوكسي |630.3 |2.15 |

| |ميثيل)إيثيل]-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين | | |

| |–6- يل}فينيل) يوريا | | |

|337 |1-{4-[4-(9-أوكسا-3، 7-ثاني أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]نون-3-يل)– 1-(2،2،2- ثالث فلور |540.2 |1.64 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|338 |1-{4-[4-(7-فورميل-9-أوكسا-3، 7-ثاني أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] نون-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |568.2 |1.82 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|339 |1-{4-[4-(7-أسيتيل-9-أوكسا-3، 7-ثاني أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] نون-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور |582.2 |1.83 |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل} –3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|340 |ترت-بيوتيل7-[6-{4-[(بيريدين-4-يل كربامويل)أمينو]فينيل}-1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو|640.3 |2.00 |

| |[3، 4-d]بيريميدين–4- يل]-9-أوكسا-3، 7-ثاني أزاثنائي سيكلو[3.3.1]نونان-3-كربوكسيلات | | |

|341 |1-ميثيل-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2،2،2-ثالث فلوروإيثيل) |448.2 |1.99 |

| |-1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)يوريا | | |

|342 |1-بروبيل حلقي-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2،2،2-ثالث |474.2 |2.08 |

| |فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)يوريا | | |

|343 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2،2،2-ثالث |479.2 |2.01 |

| |فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)كربامات | | |

|344 |1-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2،2،2-ثالث |511.2 |1.89 |

| |فلوروإيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|345 |1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي |608.3 |1.92 |

| |سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-(2،2،2-ثالث فلوروإيثيل) -1H-بيرازولو [3، | | |

| |4-d]بيريميدين–6-يل}فينيل)يوريا | | |

|346 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-بيروليدين-1-يل-1H-بيرازولو [3،| | |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|347 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-بيروليدين-1-يل-1H-بيرازولو [3،|477.3 |2.28 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|348 |1-{4-[1-إيثيل-3-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |506.3 |1.77 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|349 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-بيريدين-3-يل-1H-بيرازولو [3، |485.2 |2.05 |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|350 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-فاينايل-1H-بيرازولو [3، 4-d] |434.2 |2.21 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|351 |1-{4-[3-(1، 2-ثاني هيدروكسي إيثيل)-1-إيثيل-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |468.2 |1.80 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|352 |1-{4-[1-إيثيل-3-فورميل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |436.2 |2.19 |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|353 |1-(4-{1-إيثيل-3-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |520.3 |1.72 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل}فينيل)-3-ميثيل يوريا | | |

|354 |1-{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-3-(بيروليدين-1-يل |491.3 |1.72 |

| |ميثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|355 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-هيدروكسي إيثوكسي)كربونيل]أمينو} فينيل)-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي |552.2 |2.13 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|356 |ميثيل4-[6-{4-[(ميثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي |521.3 |2.11 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|357 |ميثيل4-[6-{4-[(إيثيل كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي |535.3 |2.17 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|358 |ميثيل4-[6-(4-{[(2-فلوروإيثيل)كربامويل]أمينو}فينيل)-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي |553.3 |2.15 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|359 |ميثيل4-[6-{4-[(بروبيل حلقي كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي |547.3 |2.19 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|360 |ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(فينيل كربامويل)أمينو]فينيل}- |583.3 |2.24 |

| |1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|361 |ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(بيريدين-3-يل |584.3 |2.00 |

| |كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|362 |ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-{4-[(بيريدين-4-يل |584.3 |1.97 |

| |كربامويل)أمينو]فينيل}- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|363 |ميثيل4-{6-[4-({[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]كربامويل}-أمينو)فينيل]-4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي |681.4 |2.03 |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|364 |ميثيل4-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-6-(4-{[(4-ببرازين-1-يل |667.3 |2.00 |

| |فينيل)كربامويل]أمينو}فينيل)- 1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|365 |ميثيل4-{6-[4-({[6-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)بيريدين-3-يل] كربامويل}-أمينو)فينيل]-4-(3-أوكسا-8-أزا|682.4 |1.97 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|366 |ميثيل4-[6-{4-[({4-[(ثاني ميثيل أمينو)ميثيل]فينيل}كربامويل) أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا |640.3 |2.03 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|367 |ميثيل4-[6-{4-[({4-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]فينيل} كربامويل)أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا |695.4 |1.98 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|368 |ميثيل4-[6-{4-[({4-[2-(ثاني ميثيل أمينو)ايثوكسي]فينيل} كربامويل) أمينو]فينيل}-4-(3-أوكسا-8-أزا|670.3 |2.03 |

| |ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–1-يل]بيبريدين-1- كربوكسيلات | | |

|369 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلو هكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |591.3 |1.75 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) -1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)كربامات | | |

|370 |1-إيثيل-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |574.4 |1.78 |

| |أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|371 |1-(2-فلوروإيثيل)-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل) سيكلوهكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |592.3 |1.77 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|372 |1-بروبيل حلقي-3-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلو هكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |586.4 |1.79 |

| |سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} فينيل)يوريا | | |

|373 |1-(4-{1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)سيكلوهكسيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |622.4 |2.00 |

| |أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-فينيل يوريا | | |

|374 |4-[4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)–1-(2،2،2- ثالث فلور إيثيل)-1H-بيرازولو[3، |405.2 | |

| |4-d]بيريميدين –6- يل]أنيلين | | |

|375 |ميثيل{4-[1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |409.3 | |

| |بيريميدين –6- يل]فينيل} كربامات | | |

|376 |1-{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |583.1 | |

| |أوكت-3-يل)–1H-بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل}–3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|377 |ميثيل{4-[1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل) -4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |521.2513 | |

| |أوكت-3-يل) –1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين–6-يل]فينيل كربامات | | |

|378 |3-[4-(3-أوكسا-8-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-8-يل)-1-فينيل-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- |400.3 | |

| |يل]فينول | | |

|379 |2-هيدروكسي إيثيل(4-{4-[(6R)-6-هيدروكسي-8-أوكسا-3-أزاثنائي | | |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)–1-(2،2،2-ثالث فلور إيثيل) -1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل} | | |

| |فينيل)كربامات | | |

|380 |1-{4-[1-(ترانس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |478.3 | |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|381 |1-{4-[1-(سيس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |478.3 | |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|382 |3-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزا ثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]-1-فينيل-1H-بيرازولو [3، 4-d] |386.3 | |

| |بيريميدين–6-يل}فينول | | |

|383 |1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|492.2721 | |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|384 |1-{4-[1-(4-ميثوكسي سيكلوهكسيل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3،|555.2831 | |

| |4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|385 |1-{4-[1-(1، 3-ثاني اوكسان-5-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو |466.2201 | |

| |[3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|386 |1-{4-[1-(ترانس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |492.3 | |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|387 |1-{4-[1-(سيس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |492.2 |2.25 |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|388 |1-(1، 4-ثاني أوكسا سبيرو[4.5]ديس-8-يل)-6-(1H-إندول-5-يل)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو |487.2 |2.47 |

| |[3.2.1] أوكت-3-يل) –1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين | | |

|389 |1-ميثيل-3-(4-{4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) |518.2 | |

| |-1-[(5r,8r)-1-أوكساسبيرو[4.5]ديس-8-يل]–1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6-يل} فينيل) يوريا | | |

|390 |1-{4-[4-(6-هيدروكسي-3-أوكسا-8- أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-8-يل)-1-(2،2،2-ثالث فلور | | |

| |إيثيل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين–6- يل]فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|391 |1-{4-[4-(6، 8-ثاني أوكسا-3- أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-ميثيل-1H-بيرازولو[3، 4-d] |459.1894 | |

| |بيريميدين–6- يل]فينيل} -3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|392 |1-{4-[4-(6، 8-ثاني أوكسا-3- أزاثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل)-1-ميثيل-1H-بيرازولو[3، 4-d] | | |

| |بيريميدين–6- يل]فينيل} -3-ميثيل يوريا | | |

|393 |1-(4-{4-[(1S,4S)-2-أوكسا-5-أزاثنائي سيكلو[2.2.1]هبت-5-يل]–1-(2،2،2 -ثالث | 594.4 | |

| |فلورإيثيل)-1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل}فينيل)-3-(4-ببرازين-1-يل فينيل)يوريا | | |

|394 |6-(1H-إندول-5-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1-[1-(بيريدين-3-يل ميثيل) |521.7 |1.89 |

| |بيبريدين-4-يل]–1H- بيرازولو [3، 4-d]بيريميدين | | |

|395 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) –1-(2،2،2 -ثالث |488.1 | |

| |فلورإيثيل)-1H- بيرازولو [3، 4-d] بيريميدين –6- يل] فينيل}يوريا | | |

|396 |1-{4-[1-(ترانس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |652.5 | |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا | | |

|397 |1-{4-[3-برومو-1-إيثيل-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل)-1H-بيرازولو [3، 4-d] |486.3 | |

| |بيريميدين –6- يل] فينيل}-3-ميثيل يوريا | | |

|398 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(سيس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |518.4 | |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا | | |

|399 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(ترانس-4-ميثوكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |518.4 | |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا | | |

|400 |1-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل]-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] |636.3406 | |

| |أوكت-3-يل)-1-(4-أوكسوسيكلوهكسيل) -1H-بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل} يوريا | | |

|401 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) |502.2559 | |

| |-1-(4-أوكسوسيكلوهكسيل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل] فينيل} يوريا | | |

|402 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(سيس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |504.2719 | |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا | | |

|403 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[1-(ترانس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي |504.2718 | |

| |سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}يوريا | | |

|404 |1-{4-[1-(ترانس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |638.3562 | |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا | | |

|405 |1-{4-[1-(سيس-4-هيدروكسي هكسيل حلقي)-4 -(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)-1H- |638.3557 | |

| |بيرازولو[3، 4-d] بيريميدين–6-يل]فينيل}-3-[4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] يوريا | | |

[00906] تم تحضير المركبات المبينة في الجدول 2 ، لاحقاً ، وفقاً للإجراءات السابقة:

الجدول 2

مركبات ثيينو [3، 4- d] بيريميدين

|مثال |الاسم |m/z |LC/MS (دقيقة) |

|406 |1-ميثيل-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |396.1 |1.69 |

| |فينيل} يوريا | | |

|407 |1-إيثيل-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |410.2 |1.75 |

| |فينيل} يوريا | | |

|408 |1-(2-فلورو إيثيل)-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] |428.1 |1.73 |

| |بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا | | |

|409 |1-(2-هيدروكسي إيثيل)-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] |426.2 |1.64 |

| |بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا | | |

|410 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] |422.2 |1.76 |

| |بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا | | |

|411 |1-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |458.2 |1.99 |

| |فينيل}-3-فينيل يوريا | | |

|412 |1-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |459.2 |1.64 |

| |فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|413 |1-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |459.2 |1.61 |

| |فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|414 |4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] أنيلين |339.1 |1.67 |

|415 |N-{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |381.1 |1.72 |

| |فينيل}أسيتاميد | | |

|416 |ميثيل{4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |397.1 |1.8 |

| |فينيل}كربامات | | |

|417 |3-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينول |340.1 |1.69 |

|418 |4-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينول |340.1 |1.65 |

|419 |2-(1H-إندول-5-يل)-4-(8-أوكسا-3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين |363.1 |1.81 |

|420 |5-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |340.1 |1.63 |

| |بيريدين-2-أمين | | |

|421 |5-[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] |341.1 |1.72 |

| |بيريميدين-2-أمين | | |

|422 |4-{[4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل) ثيينو [3، 2-d] بيريميدين–2-يل]أمينو} فينول|355.1223 |- |

|423 |1-ميثيل-3-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |508.2 |1.53 |

| |أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) يوريا | | |

|424 |1-بروبيل حلقي-3-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |534.3 |1.59 |

| |أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) يوريا | | |

|425 |2،2-ثاني ميثيل-N-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |537.3 |1.61 |

| |أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) هيدرازين كربوكساميد | | |

|426 |1-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) |571.3 |1.53 |

| |ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) -3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|427 |1-(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) |571.3 |1.52 |

| |ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) -3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

|428 |4-{[(4-{6-[(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ميثيل]-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] أوكت-3-يل) |613.3 |1.66 |

| |ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل} فينيل) كربامويل] أمينو} بنزاميد | | |

|429 |1-ميثيل-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |572.2 |1.77 |

| |أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا | | |

|430 |1-إيثيل-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو [3.2.1] |586.2 |1.83 |

| |أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا | | |

|431 |1-بروبيل حلقي-3-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل] ميثيل}-4-(8-أوكسا-3- أزا ثنائي سيكلو |598.2 |1.84 |

| |[3.2.1] أوكت-3-يل) ثيينو[3، 2-d] بيريميدين–2-يل] فينيل} يوريا | | |

|432 |1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)|634.2 |2.05 |

| |ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-فينيل يوريا | | |

|433 |1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)|635.2 |1.77 |

| |ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-3-يل يوريا | | |

|434 |1-{4-[6-{[4-(ميثيل سلفونيل)ببرازين-1-يل]ميثيل}-4-(8-أوكسا -3-أزا ثنائي سيكلو[3.2.1]أوكت-3-يل)|635.2 |1.68 |

| |ثيينو[3، 2-d] بيريميدين –2-يل] فينيل}-3-بيريدين-4-يل يوريا | | |

تقييم بيولوجى

طرق اختبار كيناز mTOR

[ 00907 ] يتم اجراء اختبارات mTOR ادمى ( انظر Toral-Barza, et al. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005 June 24;332(1):304-10) مع الانزيم المنقى فى أطباق ذات 96 تجويف بواسطة التركيب DELFIA كما يلى. يتم تخفيف الانزيمات اولا فى مقلوب منظم للاختبار للكيناز ( 10 ملل ج من HEPES (pH 7.4 ) ، 50 ملل ج NaCL ، 50 ملل ج بيتا جليسروفوسفات ، 10 ملل ج MnCl2 ، 0.5 ملل ج SDTT 0.25 ملل ج سيستين دقيق LR ، و 100 جم / مل من BSA ). ( كل تجويف ، يتم خلط 12 ميكرول من الانزيم المخفف مع 0.5 ميكرول من مثبط الاختبار الى ناقل التحكم المرجعى ثانى ميثيل سلفوكسيد ( DMSO ). يتم بدء تفاعل الكيناز باضافة 12.5 ميكرول من المحلول المنظم للاختبار للكيناز المحتوى على ATP و His 6-S 6K تم تحقين طبق التفاعل لمدة ساعتين ( خطية عند 1 – 6 ساعات ) عند درجة حرارة الغرفة مع الرج برفق ثم انهى باضافة 25 ميكرول من محلول منظم للايقاف ( 20 ملل ج HEPES (pH 7.4 ) ، 20 ملل ج ، 20 ملل ج EDTA ، 20 ملل ج EGTA ). اجرى كشف DELFIA لـ His 6-S 6K المؤسفر ( Thr – 389 ) عند درجة حرارة الغرفة باستخدام جسم مضاد لمضاد P ( T 389 ) – P 70 S 6 k ( 1 A 5 , cell signaling ) مميز بواسطة الاوروبيوم Eu 10.4 ) ( Eu ) Itc – N1 ) لكل جسم مضاد , ( Perkin Elmer ) يمكن شراء المحلول المنظم للاختبار DELFIA ومحلول التعزيز من Perkin Elmer نقل 45 ميكرول من خليط تفاعل الكيناز المنتهى على طبق Maxi Sorp ( Nunc ) يحتوى على 55 ميكرول من PBS. ترك His 6-S 6K ليرتبط لمدة ساعتين ، بعد ذلك سفطت التجاويف وغسلت مرة واحدة بواسطة PBS. اضيف 100 ميكرول من المحلول المنظم للاختبار DELFIA مع 40 نانو جم / مل من الجسم المضاد Eu – P ( T 389 ) – S 6 k. استمر ربط الجسم المضاد لمدة ساعة واحدة مع التقليب برفق. سفطت التجاويف عندئذ وغسلت 4 مرات بواسطة PBS يحتوى على 0.05 % ( PBST ) Tween – 20. اضيف 100 ميكرول من محلول تعزيز DELFIA الى كل تجويف وتمت قراءة الاطباق فى قارىء الطبعة لنموذج Victror Perkin Elmer. استخدمت البيانات التى تم الحصول عليها لحساب النشاط الانزيمى وتثبيط الانزيم بواسطة المثبطات الفعالة.

اختبار استقطاب فلورى لـ PI3K

[ 00908 ] استخدم هذا الاختبار لتعيين IC 50 لمركبات الاختراع الحالى حيث انها مثبطات كيناز PI3 بقياس التثبيط.

المواد

[ 00909 ] محلول منظم للتفاعل : 20 ملل ج 20 ملل ج HEPES (pH 7.5 ) ، 20 ملل ج MgCh , Chaps 0.05 % ، ATP 20 ملل ج فى ماء , ( dic8,cat # P – 4508 ) PIP2 1 ملل ج فى ماء ( الوزن الجزيئى = 856.5 ) , GSIGRP 1.75 مجم / مل او 1.4 مجم / مل فى 10 % جليسرول ، كاشف احمر TAMRA ) ) 2.5 ميكرو ج ، الطبعة : طبعة لصق بولى بروبيلين اسود ذو 384 تجويف Nunc.

الطرق

[ 00910 ] اجرى الاختبار بوضع 5 ميكرول من انزيم مخفف لكل تجويف ، ثم اضيف 5 ميكرول من المركب المخفف ( او 9.5 ميكرول من الانزيم ثم 0.5 ميكرول من المركب فى DMSO ) وتم خلطهم عندئذ ، اضيف 10 ميكرول من المادة التحتية لبدء التفاعل 0 تم تحقين العينات لمدة 30 : 60 دقيقة ، ثم اوقف التفاعل باضافة 20 ميكرول من خليط الايقاف / الكاشف 0 خفف PI3K بواسطة محلول منظم للتفاعل ( على سبيل المثال 5 ميكرول او 7.5 ميكرول من PI3K فى 620 ميكرول من المحلول المنظم للتفاعل ) واستخدم 5 ميكرول من الانزيم المخفف لكل تجويف 0 اضيف 5 ميكرول من المحلول المنظم للتفاعل او العقار المخفف فى المحلول المنظم ( مثلاً 4 ميكرول / 100 لذلك يكون تركيز DMSO النهائى 1 % فى التفاعل ) لكل تجويف 0 قم بالسحب بواسطة ماصة لاعلى ولاسفل لخلط العينات. بطريقة اخرى ، يمكن تخفيف الانزيم الى 1215 ميكرول فى هذه الحالة ، اضيف 9.8 ميكرول لكل تجويف واضيف 0.2 ميكرول من المركب فى DMSO. لتحضير 1 مل من محلول المادة التحتية ، يتم خلط 955 ميكرول من المحلول المنظم للتفاعل ، 40 ميكرول من PIP2 و 2.5 ميكرول من ATP. اضيف 10 ميكرول من المادة التحتية لكل تجويف لبدء التفاعل. نتج عن ذلك 2 ميكرو ج من PIP2 ، و 25 ميكرو ج من ATP لكل تفاعل.

[ 00911 ] تم تحقين خليط الايقاف / الكاشف بخلط 4 ميكرول من كاشف Red و 1.6 ميكرول او 2.0 ميكرول من GSIGRP مع 1 مل من المحلول المنظم للايقاف ، الذى نتج عنه (10 نانو ج محبس و 70 نانو ج من GSIGRP ) اضيف 20 ميكرول من خليط الايقاف / الكاشف لكل تجويف لايقاف التفاعل. تمت قراءة الانظباق بعد 30 – 90 دقيقة مع الحفاظ على محاليل المحبس الحمراء داكنة. للنقطة الزمنية صفر ، اضيف خليط الايقاف / الكاشف على الانزيم فقط قبل اضافة المادة التحتية. لكل تحكم مرجعى زائد ، اضيف خليط الايقاف / الكاشف الى المحلول المنظم ( فى حالة عدم وجود الانزيم ) و المادة التحتية او لضبط المحلول المنظم ( فى حالة عدم المادة التحتية ) كان لمستحضرات PI3K التى تم تجميعها تركيز بروتين 0.25 مجم / مل. كان التفاعل الموصى به له 0.06 ميكرول لكل 20 ميكرول ( 0.015 ميكرو جم / 20 ميكرول ) او 0.01125 ميكرو جم / 15 ميكرول او 0.75 ميكرو جم / مل. تتم قراءة الانطباق على الات بها مرشحات لـ Tamra. الوحدات هى mp مع عدم وجود تحكمات مرجعية للانزيم قراءة تقريباً 190 – 220 mp وحدة. يقلل الانزيم النشط تماماً الاستقطاب الفلورى الى 70 – 100 mp بعد 30 دقيقة يرفع المركب النشط قيم mp للنصف الى التحكم المرجعى او الى 120 – 150 mp وحدة.

طرق اختبار نمو مزرعة خلية معملية

[ 00912 ] تشتمل خطوط خلية الورم الادمية المستخدمة على خطوط البروستاتا LNCap و PC3MM2، خطوط الثدى MCF7 , MDAu68 ، خط كلوى Au98 ) HIB44 ) ، خط قولون HCT 166 ، وخط مبيض OVCAR3. وضعت الخلايا فى الطباق زراعة ذل 96 تجويف بعد يوم واحد من وضعها فى الانطباق ، اضيفت المثبطات الى الخلايا. بعد 3 ايام من المعالجة بالعقار ، تم تعيين قيم الكثافة للخلية الحية بواسطة التحويل الايضى ( بواسطة الخلايا القادرة على البقاء) لـ MTS للصبغة ، اختبار تكاثر خلية معين جيداً اجريت الاختبارات باستخدام اداة اختبار تم شراؤها من Promega Corp. ( Madison,WI ) باتباع البروتوكول المورد بواسطة الاداة. تمت قراءة نتائج اختبار MTS فى قارىء طابعة ذو 96 تجويف بقياس الامتصاص عند 490 نانو ج حسب تأثير كل معالجة كنسبة مئوية لنمو التحكم المرجعى بالنسبة للخلايا المعالجة بواسطة الناقل التى تم انهاؤها فى نفس طابعة الزراعة. تم تعيين تركيز العقار الذى اعطى 50 % تثبيط للنمو على هيئة IC50 ( ميكرو جم / مل ).

[00913] يبين الجدول 3 نتائج الاختبارات والمعايرات الحيوية الموصوفة.

الجدول 3

|المثال |كينازTOR |كيناز الفا PI3|كيناز بيتا PI3|كيناز جاما PI3|كيناز دلتا PI3|LNCap |MDA468 |

| |IC50 (nM) | | | | |IC50 (μM) |IC50 (μM) |

| | |IC50 (nM) |IC50 (nM) |IC50 (nM) |IC50 (nM) | | |

|1 |0.63 |1616.00 | |> 10000 | |0.038 |0.046 |

|2 |8 |> 10000 | |> 10000 | |0.65 |0.68 |

|3 |0.38 |3748.00 | |> 10000 | |< 0.0270 |< 0.0270 |

|4 |0.18 |345.00 | |2138 | |< 0.0270 |< 0.0270 |

|5 |0.19 |168 | |1030 | |0.0019 |0.0115 |

|6 |0.22 |2746.00 | |6574 | |< 0.0270 |< 0.0270 |

|7 |0.21 |1803.00 | |> 10000 | |0.026 |0.08 |

|8 |0.28 |1475.00 | |> 10000 | |< 0.0270 |0.18 |

|9 |0.22 |5333.00 | |> 10000 | |0.009 |0.18 |

|10 |0.34 |4927.00 | |6586 | |0.012 |0.22 |

|11 |0.37 |272.00 | |6815 | |0.01 |0.12 |

|12 |0.52 |6662.00 | |> 10000 | |0.023 |0.3 |

|13 |0.1 |613.00 | |6845 | |0.015 |0.075 |

|14 |0.16 |487.00 | |2048 | |0.0009 |0.019 |

|15 |0.31 |2275.00 | |> 10000 | |0.004 |0.085 |

|16 |0.5 |2633.00 | |> 10000 | |0.006 |0.08 |

|17 |0.61 |222.00 | |1864 | |0.0008 |0.01 |

|18 |0.25 |326.00 | |3475 | |< 0.0008 |< 0.0008 |

|19 |0.14 |223.00 | |391 | |< 0.0008 |< 0.0008 |

|20 |0.47 |2352.00 | |> 10000 | |0.027 |0.098 |

|21 |0.24 |3955.00 | |11000 | |0.012 |0.12 |

|22 |0.56 |3852.00 | |> 10000 | |0.027 |0.15 |

|23 |0.7 |888.00 | |> 10000 | |0.04 |0.18 |

|24 |0.39 |629.00 | |6297 | |0.007 |0.018 |

|25 |0.47 |595.00 | |1644 | |0.038 |0.07 |

|26 |1.1 |1281 | |> 10000 | |0.027 |0.19 |

|27 |0.47 |677 | |> 10000 | |0.0008 |0.027 |

|28 |1.8 |2155 | |9000 | |0.79 |1.3 |

|29 |2.3 |273 | |2306 | |0.1 |0.28 |

|30 |260 |2451 | |> 10000 | |2.8 |7.6 |

|31 |0.36 |1889 | |11000 | |0.0008 |0.07 |

|32 |0.33 |3322 | |9500 | |0.009 |0.21 |

|33 |0.36 |215 | |4284 | |0.0009 |0.018 |

|34 |0.12 |314 | |2614 | |< 0.0008 |0.025 |

|35 |0.34 |291 | |1804 | |< 0.0008 |0.009 |

|36 |26 |6206 | |7616 | |1.2 |4.5 |

|37 |37 |8621 | |7393 | |1 |< 60 |

|38 |5.3 |1761 | |11000 | |4.4 |7 |

|39 |96 |5700 | |8881 | |2.6 |8 |

|40 |0.58 |270 | |> 10000 | |0.07 |0.3 |

|41 |0.47 |1249 | |12000 | |0.016 |0.08 |

|42 |0.31 |973 | |> 10000 | |0.031 |0.12 |

|43 |0.4 |1758 | |> 10000 | |0.052 |0.25 |

|44 |0.34 |416 | |12000 | |0.22 |0.37 |

|45 |1.2 |1613 | |> 10000 | |0.1 |0.27 |

|46 |0.3 |68 | |1613 | |0.0008 |0.012 |

|47 |0.11 |160 | |2719 | |< 0.0008 |0.0012 |

|48 |0.16 |134 | |1124 | |< 0.0008 |< 0.0008 |

|49 |14 |968 | |> 10000 | |1.8 |3 |

|50 |2 |247 | |6294 | |0.17 |0.7 |

|51 |1.6 |799 | |7909 | |0.046 |0.39 |

|52 |1 |877 | |9500 | |0.1 |0.5 |

|53 |1.4 |845 | |8821 | |0.072 |0.8 |

|54 |1.1 |437 | |5790 | |0.41 |1.2 |

|55 |0.66 |74 | |648 | |0.0008 |0.032 |

|56 |0.27 |227 | |579 | |0.0007 |0.005 |

|57 |0.18 |162 | |782 | |0.0008 |0.009 |

|58 |99 |307 | |1124 | |0.7 |2.8 |

|59 |100 |1696 | |> 10000 | |2.9 |8.8 |

|60 |28 |3316 | |> 10000 | |1.05 |6.8 |

|61 |90 |903 | |1837 | |1.8 |7.6 |

|62 |0.16 |2011 | |> 10000 | |0.005 |0.035 |

|63 |0.23 |1301 | |> 10000 | |0.032 |0.11 |

|64 |0.21 |1309 | |5000 | |0.048 |0.19 |

|65 |46 |4626 | |> 10000 | |1.2 |7 |

|66 |0.22 |2021 | |> 10000 | |0.006 |0.084 |

|67 |0.23 |2464 | |9500 | |0.017 |0.15 |

|68 |0.27 |3153 | |> 10000 | |0.018 |0.18 |

|69 |0.17 |1531 | |11000 | |0.1 |0.195 |

|70 |0.44 |924 | |9500 | |0.003 |0.14 |

|71 |0.62 |594 | |4911 | |0.02 |0.17 |

|72 |0.2 |324 | |2692 | |0.0017 |0.036 |

|73 |0.23 |460 | |672 | |0.0009 |0.009 |

|74 |4.5 |4479 | |9500 | |0.2 |6 |

|75 |27 |1057 | |> 10000 | |0.35 |1.3 |

|76 |29 |6692 | |> 10000 | |1.7 |7 |

|77 |2.2 |2095 | |> 10000 | |0.12 |0.7 |

|78 |2.6 |> 10000 | |> 10000 | |0.17 |1.05 |

|79 |1.9 |1975 | |> 10000 | |0.02 |0.15 |

|80 |100 |> 10000 | |> 10000 | | | |

|81 |54 |> 10000 | |> 10000 | |1.05 |5.8 |

|82 |0.58 |1710 | |> 10000 | |0.06 |0.23 |

|83 |0.76 |2351 | |> 10000 | |0.04 |0.24 |

|84 |0.56 |1975 | |> 10000 | |1.01 |1.2 |

|85 |0.47 |2636 | |> 10000 | |0.09 |0.3 |

|86 |0.66 |4237 | |> 10000 | |0.08 |0.35 |

|87 |0.8 |396 | |7022 | |0.03 |0.12 |

|88 |0.3 |454 | |3816 | |0.06 |0.13 |

|89 |0.26 |301 | |2378 | |0.015 |0.063 |

|90 |0.39 |412 | |4330 | |0.012 |0.06 |

|91 |0.49 |306 | |2640 | |0.5 |0.12 |

|92 |11.7 |> 10000 | |> 10000 | |1.8 |30 |

|93 |0.41 |202 | |> 10000 | |0.023 |0.17 |

|94 |0.51 |804 | |> 10000 | |0.05 |0.49 |

|95 |0.61 |1059 | |> 10000 | |0.017 |0.28 |

|96 |0.40 |1142 | |> 10000 | |1.7 |< 60 |

|97 |0.34 |282 | |9500 | |0.02 |0.18 |

|98 |0.98 |1415 | |> 10000 | |0.09 |0.62 |

|99 |1.8 |130 | |577 | |0.068 |0.28 |

|100 |0.63 |149 | |794 | |0.02 |0.13 |

|101 |0.53 |178 | |727 | |0.019 |0.11 |

|102 |16 |1174 | |7825 | |1.3 |5 |

|103 |6.8 |874 | |1098 | |5 |11 |

|104 |0.16 |201 | |695 | |0.0008 |0.004 |

|105 |0.21 |1179 |> 10000 |> 10000 |2380 |0.0024 |0.026 |

|106 |0.22 |1301 | |> 10000 | |0.032 |0.11 |

|107 |0.24 |1309 | |5000 | |0.048 |0.19 |

|108 |0.24 |882 | |> 10000 | |0.02 |0.07 |

|109 |0.3 |227 | |> 10000 | |0.02 |0.051 |

|110 |0.6 |1051 |> 10000 |12000 |12000 |0.0023 |0.042 |

|111 |8.500 |3345 | |12000 | |0.7000 |6.0000 |

|112 |0.750 |1260 | |> 10000 | |0.0400 |1.0500 |

|113 |225.000 |7510 | |> 10000 | |2.7000 |30.0000 |

|114 |36.500 |1428 | |7481 | |4.0000 |6.0000 |

|115 |360.000 |5057 | |8930 | |1.6000 |4.6000 |

|116 |335.000 |2664 | |6738 | |1.7000 |4.0000 |

|117 |>800.000 |> 10000 | |> 10000 | |4.4000 |22.0000 |

|118 |>800.000 |8037 | |> 10000 | |2.8000 |4.7000 |

|119 |3.600 |4671 | |> 10000 | |0.1800 |1.2000 |

|120 |69.000 |7916 | |> 10000 | |0.9500 |6.9000 |

|121 |0.500 |7652 | |> 10000 | |0.0020 |0.0630 |

|122 |4.000 |> 10000 | |> 10000 | |0.1900 |1.8000 |

|123 |0.260 |4577 | |> 10000 | |0.0010 |0.0090 |

|124 |0.225 |5129 | |> 10000 | |0.0010 |0.0200 |

|125 |0.235 |1350 | |> 10000 | |0.0080 |0.0400 |

|126 |0.220 |12000 | |> 10000 | |0.0020 |0.0580 |

|127 |0.155 |353 | |> 10000 | |0.0040 |0.0180 |

|128 |0.125 |220 | |1934 | |< 0.0010 |0.0010 |

|129 |10.400 |> 10000 | |> 10000 | |0.8000 |4.9000 |

|130 |1.500 |> 10000 | |> 10000 | |0.0450 |0.8000 |

|131 |635.000 |> 10000 | |> 10000 | |< 60.0000 |< 60.0000 |

|132 |15.500 |> 10000 | |> 10000 | |0.5800 |5.0000 |

|133 |18.500 |905 | |7637 | |0.0900 |0.7000 |

|134 |17.500 |2441 | |> 10000 | |0.3900 |4.0000 |

|135 |0.268 |146 | |1710 | |0.0010 |0.0010 |

|136 |6.250 |3900 | |> 10000 | |0.0400 |1.1000 |

|137 |3.750 |6662 | |> 10000 | |0.2000 |1.7000 |

|138 |1.275 |1036 | |3781 | |0.0800 |0.5100 |

|139 |0.115 |234 | |6166 | |0.0050 |0.0500 |

|140 |0.140 |740 | |5896 | |0.0010 |0.0320 |

|141 |0.155 |648 | |6374 | |0.0010 |0.0400 |

|142 |0.200 |953 | |5379 | |0.0010 |0.0480 |

|143 |0.076 |246 | |4581 | |0.0100 |0.0700 |

|144 |0.270 |831 | |11000 | |0.0230 |0.2700 |

|145 |2.750 |3358 | |> 10000 | |0.2500 |12.0000 |

|146 |2.900 |2146 | |7638 | |0.1100 |0.5800 |

|147 |0.185 |30 | |475 | |< 0.0010 |0.0180 |

|148 |0.064 |49 | |781 | |< 0.0010 |0.0090 |

|149 |0.125 |40 | |342 | |< 0.0010 |0.0040 |

|150 |0.745 |648 | |> 10000 | |0.0020 |0.0350 |

|151 |1.190 |363 | |> 10000 | |0.0080 |0.1300 |

|152 |0.600 |566 | |> 10000 | |0.0030 |0.1800 |

|153 |14.500 |966 | |4239 | |0.4000 |2.2000 |

|154 |85.000 |4285 | |> 10000 | |2.9000 |19.0000 |

|155 |1.750 |82 | |1171 | |0.0010 |0.1100 |

|156 |2.650 |160 | |1534 | |0.0010 |0.0680 |

|157 |2.700 |235 | |3119 | |0.0500 |0.2200 |

|158 |27.000 |3519 | |> 10000 | |0.6800 |5.0000 |

|159 |4.850 |188 | |3822 | |0.0180 |0.0900 |

|160 |13.000 |3125 | |> 10000 | |0.2800 |1.8000 |

|161 |8.400 |3597 | |> 10000 | |0.2100 |2.2000 |

|162 |1.200 |173 | |482 | |0.0500 |0.2000 |

|163 |0.880 |43 | |1292 | |0.0280 |0.0900 |

|164 |0.080 |29 | |1822 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|165 |0.095 |54 | |2488 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|166 |0.480 |117 | |867 | |< 0.0010 |0.0020 |

|167 |0.425 |234 | |1220 | |< 0.0010 |0.0040 |

|168 |3.150 |218 | |3223 | |1.5000 |9.0000 |

|169 |40.500 |422 | |5454 | |0.5000 |2.2000 |

|170 |51.000 |705 | |4417 | |1.3000 |6.0000 |

|171 |0.215 |54 | |1830 | |0.0050 |0.0080 |

|172 |3.050 |1374 | |1732 | |0.2000 |1.3000 |

|173 |2.250 |270 | |3133 | |0.2700 |0.6500 |

|174 |4.700 |232 | |4975 | |0.1900 |0.7000 |

|175 |52.000 |836 | |668 | |0.3500 |1.2500 |

|176 |3.550 |386 | |9500 | |5.5000 |28.00 |

|177 |69.500 |1644 | |> 10000 | |1.2000 |4.5000 |

|178 |87.000 |959 | |> 10000 | |1.9000 |5.8000 |

|179 |66.500 |482 | |9982 | |1.7000 |5.0000 |

|180 |0.275 |56 | |1338 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|181 |0.180 |175 | |3672 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|182 |0.120 |40 | |1273 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|183 |0.120 |68 | |1499 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|184 |0.295 |2154 | |7764 | |0.0010 |0.0080 |

|185 |0.735 |196 | |2271 | |< 0.0010 |0.0010 |

|186 |0.835 |136 | |1784 | |< 0.0010 |0.0080 |

|187 |0.405 |199 | |3800 | |0.0010 |0.0190 |

|188 |1.100 |464 | |2980 | |0.0100 |0.1900 |

|189 |0.885 |849 | |11000 | |0.0050 |0.0200 |

|190 |0.505 |542 | |3047 | |0.0040 |0.0330 |

|191 |3.550 |6637 | |> 10000 | |0.2100 |0.7800 |

|192 |26.000 |2098 | |> 10000 | |1.0200 |5.0000 |

|193 |2.850 |375 | |> 10000 | |0.6500 |0.9800 |

|194 |2.700 |1499 | |> 10000 | |0.2800 |0.8000 |

|195 |4.900 |1879 | |> 10000 | |0.6400 |1.5000 |

|196 |2.200 |607 | |7331 | |10.0000 |13.0000 |

|197 |2.850 |1345 | |12000 | |0.4000 |1.4000 |

|198 |0.685 |68 | |1926 | |0.0280 |0.1900 |

|199 |0.460 |174 | |3992 | |0.0900 |0.1100 |

|200 |0.390 |92 | |2196 | |0.0500 |0.0500 |

|201 |0.265 |50 | |1762 | |0.0130 |0.0120 |

|202 |0.215 |44 | |2162 | |0.0010 |0.0040 |

|203 |1.075 |104 | |1144 | |0.0010 |0.0020 |

|204 |0.490 |274 | |11280 | |0.0060 |0.0350 |

|205 |1.700 |202 | |3573 | |0.0900 |0.0800 |

|206 |0.700 |469 | |11783 | |0.1900 |0.1200 |

|207 |145.000 |3590 | |> 10000 | |14.0000 |38.0000 |

|208 |8.200 |1855 | |> 10000 | |0.2200 |0.9000 |

|209 |2.250 |3712 | |4950 | |0.0400 |0.6000 |

|210 |0.930 |1749 | |> 10000 | |0.0040 |0.1100 |

|211 |0.885 |2117 | |> 10000 | |0.0170 |0.1200 |

|212 |0.565 |3964 | |> 10000 | |0.0420 |0.1900 |

|213 |1.250 |4527 | |> 10000 | |0.1500 |1.0000 |

|214 |1.500 |726 | |> 10000 | |0.2100 |0.5700 |

|215 |1.350 |3595 | |> 10000 | |0.0780 |0.8000 |

|216 |0.255 |124 | |3324 | |0.0040 |0.0550 |

|217 |0.170 |112 | |348 | |< 0.0010 |0.0010 |

|218 |0.122 |40 | |2202 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|219 |0.082 |44 | |1375 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|220 |0.480 |74 | |1678 | |0.0040 |0.0100 |

|221 |0.235 |444 | |4791 | |< 0.0010 |0.0030 |

|222 |0.405 |143 | |2609 | |0.0010 |0.0080 |

|223 |0.265 |1663 | |> 10000 | |0.0100 |0.0210 |

|224 |0.745 |155 | |2602 | |0.0030 |0.0120 |

|225 |26.500 |1388 | |> 10000 | |2.4000 |4.0000 |

|226 |230.000 |4149 | |> 10000 | |0.7000 |1.3000 |

|227 |15.000 |5936 | |> 10000 | |1.2000 |3.2000 |

|228 |31.500 |4498 | |> 10000 | |0.4900 |0.9000 |

|229 |245.000 |2850 | |> 10000 | |4.9000 |4.0000 |

|230 |15.500 |2889 | |> 10000 | |1.3000 |1.5000 |

|231 |0.130 |47 | |468 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|232 |0.105 |60 | |524 | |< 0.0010 |0.0020 |

|233 |0.865 |604 | |> 10000 | |0.0400 |0.1400 |

|234 |0.355 |162 | |1100 | |0.0020 |0.0110 |

|235 |0.625 |187 | |1064 | |0.0030 |0.0680 |

|236 |0.445 |70 | |260 | |0.0040 |0.0430 |

|237 |0.370 |1351 | |> 10000 | |0.0070 |0.0520 |

|238 |0.245 |371 | |> 10000 | |0.0010 |0.0080 |

|239 |0.108 |64 | |440 | |0.0010 |0.0040 |

|240 |0.305 |116 | |916 | |0.0010 |0.0080 |

|241 |0.950 |551 | |> 10000 | |0.1100 |0.2300 |

|242 |0.655 |869 | |> 10000 | |0.0040 |0.0190 |

|243 |0.835 |116 | |1302 | |0.0040 |0.0090 |

|244 |0.185 |739 | |> 10000 | |0.0010 |0.0070 |

|245 |1.200 |2903 | |> 10000 | |0.1300 |0.9000 |

|246 |0.698 |96 | |1561 | |< 0.0010 |0.0070 |

|247 |0.700 |1365 | |> 10000 | |0.0900 |0.4000 |

|248 |0.765 |1825 | |> 10000 | |0.0900 |0.5000 |

|249 |0.185 |102 | |1197 | |< 0.0010 |0.0080 |

|250 |0.086 |34 | |952 | |< 0.0010 |0.0040 |

|251 |0.340 |1004 | |> 10000 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|252 |0.465 |9500 | |> 10000 | |0.0010 |0.0080 |

|253 |0.150 |56 | |780 | |0.0010 |< 0.0010 |

|254 |1625.000 |9650 | |12000 | |6.2000 |0.2000 |

|255 |0.595 |105 | |730 | |0.0060 |0.0300 |

|256 |195.000 |> 10000 | |> 10000 | |3.5000 |18.0000 |

|257 |1.800 |344 | |4245 | |< 0.0010 |0.0030 |

|258 |3.950 |346 | |1409 | |< 0.0010 |0.0050 |

|259 |2.400 |1051 | |2723 | |< 0.0010 |0.0010 |

|260 |0.111 |98 | |440 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|261 |0.776 |142 |> 10000 |> 10000 |945 |0.0010 |0.0020 |

|262 |0.515 |191 | |1357 | |0.0010 |0.0050 |

|263 |0.215 |147 | |10436 | |< 0.0010 |0.0050 |

|264 |2.900 |1689 | |8837 | |0.0380 |0.7000 |

|265 |1.200 |3473 | |> 10000 | |0.0180 |0.7000 |

|266 |0.615 |2718 | |> 10000 | |0.0270 |0.1800 |

|267 |0.565 |1367 | |9000 | |0.0090 |0.0400 |

|268 |0.200 |227 | |3012 | |< 0.0010 |0.0030 |

|269 |0.079 |117 | |2127 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|270 |0.520 |371 | |9500 | |< 0.0010 |0.0010 |

|271 |0.355 |3681 | |9000 | |0.0070 |0.0800 |

|272 |0.106 |132 | |1149 | |< 0.0010 |0.0010 |

|273 |0.240 |618 | |> 10000 | |0.0010 |0.0100 |

|274 |0.245 |1209 | |7306 | |< 0.0010 |0.0200 |

|275 |0.575 |275 | |3113 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|276 |93.000 |3978 | |9000 | |7.5000 |30.0000 |

|277 |110.000 |2952 | |> 10000 | |3.5000 |8.0000 |

|278 |42.000 |311 | |494 | |2.2000 |5.2000 |

|279 |23.500 |1832 | |8111 | |3.2000 |6.0000 |

|280 |6.000 |1436 | |8212 | |0.0550 |0.1200 |

|281 |1.075 |173 | |1104 | |0.0040 |0.0190 |

|282 |0.300 |166 | |1161 | |0.0050 |0.0210 |

|283 |0.975 |373 | |4748 | |< 0.0010 |0.0080 |

|284 |1.500 |419 | |> 10000 | |0.0060 |0.0800 |

|285 |0.105 |23 | |524 | |< 0.0010 |0.0010 |

|286 |0.900 |270 | |14868 | |0.0170 |0.2000 |

|287 |0.410 |164 | |1459 | |0.0370 |0.2000 |

|288 |0.575 |53 | |534 | |< 0.0010 |0.0500 |

|289 |0.330 |109 | |706 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|290 |0.175 |102 | |757 | |< 0.0010 |0.0040 |

|291 |9.000 |6138 | |> 10000 | |0.1700 |0.3000 |

|292 |5.500 |2092 | |> 10000 | |0.0800 |0.3000 |

|293 |1.250 |602 | |> 10000 | |0.0170 |0.0500 |

|294 |0.775 |220 | |3021 | |< 0.0010 |0.0010 |

|295 |2.325 |410 | |4672 | |0.0010 |0.0130 |

|296 |1.867 |4052 |> 10000 |1070 |6822 |0.0670 |0.1380 |

|297 |0.550 |275 | |3576 | |< 0.0010 |0.0040 |

|298 |1.250 |1218 | |10426 | |< 0.0010 |0.0010 |

|299 |2.850 |10250 | |> 10000 | |0.0100 |0.0420 |

|300 |5.500 |572 | |5282 | |0.0010 |0.0120 |

|301 |0.335 |2032 | |> 10000 | | | |

|302 |0.300 |3917 |> 10000 |8018 |1742 |0.0020 |0.0070 |

|303 |0.145 |164 | |825 | |< 0.0010 |0.0010 |

|304 |0.265 |239 |2843 |720 |200 |< 0.0010 |0.0010 |

|305 |0.250 |182 | |1523 | |< 0.0010 |0.0010 |

|306 |0.079 |88 | |1272 | |< 0.0010 |0.0080 |

|307 |0.145 |404 | |4957 | |< 0.0010 |0.0020 |

|308 |0.080 |80 | |2718 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|309 |0.385 |336 | |2674 | |< 0.0010 |0.0020 |

|310 |0.495 |221 | |2427 | |< 0.0010 |0.0010 |

|311 |0.860 |3840 | |> 10000 | |0.0020 |0.1200 |

|312 |0.203 |353 | |2216 | |0.0010 |0.0120 |

|313 |0.365 |581 | |1451 | |0.0010 |0.0150 |

|314 |0.455 |511 | |2016 | |0.0010 |0.0150 |

|315 |0.800 |5604 | |2064 | |0.0100 |0.2200 |

|316 |0.495 |4564 | |> 10000 | |0.0070 |0.1600 |

|317 |0.255 |77 | |> 10000 | |< 0.0010 |0.0010 |

|318 |0.190 |173 | |2267 | |< 0.0010 |0.0010 |

|319 |13.500 |628 | |> 10000 | |0.2400 |0.9000 |

|320 |9.100 |1950 | |> 10000 | |0.1600 |0.5900 |

|321 |10.450 |3809 | |> 10000 | |0.1700 |1.0500 |

|322 |6.450 |1246 | |> 10000 | |1.0000 |2.8000 |

|323 |16.500 |6625 | |> 10000 | |0.4700 |2.0000 |

|324 |3.400 |382 | |5205 | |0.0080 |0.0580 |

|325 |1.600 |601 | |4976 | |0.0020 |0.0190 |

|326 |2.650 |1178 | |9532 | |0.0300 |0.1500 |

|327 |3.750 |764 | |3492 | |0.0030 |0.0500 |

|328 |125.000 |5772 | |> 10000 | |2.3500 |9.2000 |

|329 |1.750 |357 | |4348 | | | |

|330 |0.405 |238 | |1849 | |0.0070 |0.0600 |

|331 |8.050 |606 | |5315 | |0.3800 |1.2000 |

|332 |2.450 |351 | |2764 | |0.3700 |0.9000 |

|333 |0.580 |276 | |4590 | |0.0680 |0.3800 |

|334 |4.500 |434 | |3944 | |2.9600 |5.2000 |

|335 |2.350 |273 | |4477 | |0.0280 |0.2100 |

|336 |2.750 |666 | |> 10000 | |< 0.0010 |0.0040 |

|337 |31.500 |1790 | |7929 | |2.2000 |1.9000 |

|338 |786.667 |9500 | |> 10000 | |2.9500 |1.8700 |

|339 |>6333 |9415 | |> 10000 | |< 60.0000 |< 60.0000 |

|340 |305.000 |5084 | |5761 | |5.2000 |5.2000 |

|341 |91.000 |4632 | |> 10000 | |2.5000 |5.0000 |

|342 |53.000 |9500 | |> 10000 | |0.6700 |1.0000 |

|343 |81.000 |5170 | |> 10000 | |1.2000 |1.5000 |

|344 |17.000 |1935 | |> 10000 | |0.6600 |1.0000 |

|345 |38.500 |1917 | |> 10000 | |0.1900 |0.4500 |

|346 |10.900 |448 | |372 | |0.2900 |0.9500 |

|347 |5.600 |1101 | |7131 | |0.3100 |1.3000 |

|348 |7.500 |1011 | |8590 | |0.2800 |1.0000 |

|349 |8.900 |596 | |4962 | |0.2100 |0.8000 |

|350 |1.950 |565 | |6583 | |0.1300 |0.4800 |

|351 |9.000 |2456 | |> 10000 | |1.0500 |1.6000 |

|352 |17.500 |1082 | |6103 | |0.2000 |0.7000 |

|353 |15.000 |1562 | |> 10000 | |0.7000 |1.2000 |

|354 |66.500 |2386 | |> 10000 | |1.2000 |2.9000 |

|355 |0.775 |7452 | |6801 | |0.0580 |0.2200 |

|356 |0.220 |4271 | |6735 | |0.0300 |0.0500 |

|357 |0.625 |5554 | |9160 | |0.0090 |0.0700 |

|358 |0.495 |7697 | |7933 | |0.0060 |0.0350 |

|359 |0.705 |5639 | |7786 | |0.0060 |0.0360 |

|360 |0.425 |1463 | |2148 | |0.0100 |0.0400 |

|361 |0.165 |1827 | |4074 | |0.0020 |0.0200 |

|362 |0.260 |1928 | |2004 | |0.0030 |0.0100 |

|363 |0.545 |1590 | |3239 | |< 0.0010 |0.0010 |

|364 |0.440 |1233 | |947 | |0.0010 |0.0040 |

|365 |0.795 |2590 | |4527 | |0.0040 |0.0120 |

|366 |0.795 |2067 | |1500 | |0.0100 |0.0200 |

|367 |0.880 |2392 | |1822 | |0.0010 |0.0130 |

|368 |0.885 |1162 | |2000 | |0.0010 |0.0040 |

|369 |1.600 |3136 | |11857 | |0.2200 |0.7500 |

|370 |0.985 |2151 | |6508 | |0.1300 |0.4000 |

|371 |1.300 |2494 | |8927 | |0.1900 |0.4600 |

|372 |0.395 |2975 | |5338 | |0.1100 |0.4200 |

|373 |0.385 |217 | |1124 | |0.2200 |0.2000 |

|374 |57.000 | | | | |1.0000 |5.5000 |

|375 |15.500 |4791 | |> 10000 | |0.7000 |1.7000 |

|376 |0.125 |270 | |4055 | |0.0010 |0.0050 |

|377 |2.500 |7355 | |> 10000 | |0.1400 |1.2000 |

|378 |11.500 |407 | |1965 | |0.8200 |5.8000 |

|379 |245.000 |> 10000 | |> 10000 | |6.8000 |5.0000 |

|380 |0.245 |882 | |> 10000 | |0.0200 |0.0700 |

|381 |0.300 |227 | |> 10000 | |0.0200 |0.0510 |

|382 |49.500 |1913 | |11621 | |1.2000 |5.5000 |

|383 |0.530 |793 | |> 10000 | |0.0070 |0.0300 |

|384 |0.175 |297 | |2166 | |0.0020 |0.0220 |

|385 |9.950 |4029 | |> 10000 | |1.0000 |4.7000 |

|386 |0.375 |1170 | |7444 | |0.0020 |0.0370 |

|387 |0.330 |705 | |404 | |0.0010 |0.0190 |

|388 |12.500 |10495 | |> 10000 | |0.3300 |2.0000 |

|389 |0.285 |909 | |> 10000 | |0.0020 |0.0170 |

|390 |540.000 | | | | |12.0000 |10.0000 |

|391 |4.200 |101 | |919 | |0.1850 |0.5800 |

|392 |39.500 |582 | |10950 | |1.2000 |4.8000 |

|393 |1.750 |330 | |3090 | |0.0010 |0.0140 |

|394 |14.500 |2920 | |9500 | |0.3200 |2.0000 |

|395 |0.480 |1457 | |8002 | |0.0040 |0.0600 |

|396 |0.335 |145 | |1794 | |< 0.0010 |0.0040 |

|397 |3.100 |317 | |5626 | |0.2100 |1.5000 |

|398 |0.520 |1151 | |5649 | |0.0010 |0.0200 |

|399 |0.520 |1500 | |6599 | |0.0010 |0.0410 |

|400 |0.335 |165 | |1990 | |< 0.0010 |< 0.0010 |

|401 |0.445 |2114 | |> 10000 | |0.0010 |0.0100 |

|402 |0.410 |2969 | |> 10000 | |0.0020 |0.0400 |

|403 |0.400 |3632 | |> 10000 | |0.0050 |0.1800 |

|404 |0.190 |93 | |1140 | |< 0.0010 |0.0180 |

|405 |0.330 |107 | |1359 | |< 0.0010 |0.0200 |

|406 |0.94 |423 | |> 10000 | |0.085 |0.4 |

|407 |0.76 |1262 | |> 10000 | |0.012 |0.25 |

|408 |0.61 |825 | |> 10000 | |0.087 |0.53 |

|409 |0.31 |324 | |10000 | |0.18 |0.475 |

|410 |0.71 |1359 | |10000 | |0.04 |0.78 |

|411 |1.3 |82 | |2188 | |0.14 |0.38 |

|412 |0.28 |119 | |2358 | |0.027 |0.072 |

|413 |0.39 |80 | |1384 | |0.01 |0.048 |

|414 |100 |> 10000 | |> 10000 | |4.3 |30 |

|415 |26 |4372 | |> 10000 | |1.7 |8.5 |

|416 |8.6 |6199 | |> 10000 | |1.85 |9.1 |

|417 |61 |399 | |> 10000 | |2.8 |7.8 |

|418 |34 |6270 | |> 10000 | |2.8 |17 |

|419 |22 |8619 | |> 10000 | |1.35 |7.9 |

|420 |32 |1767 | |> 10000 | |1.25 |4.8 |

|421 |51 |246 | |9181 | |1.2 |3.9 |

|422 |270 |4434 | |> 10000 | |7.2 |31 |

|423 |19.500 |322 | |5722 | |0.5000 |1.0000 |

|424 |15.500 |874 | |3667 | |0.4000 |2.0000 |

|425 |545.000 |5530 | |> 10000 | |19.0000 |23.0000 |

|426 |4.700 |148 | |2609 | |0.1800 |0.3800 |

|427 |3.700 |86 | |1270 | |0.2000 |0.3900 |

|428 |1.500 |34 | |815 | |0.2400 |0.1100 |

|429 |1.405 |46 | |3712 | |0.1200 |0.0900 |

|430 |1.290 |113 | |1626 | |0.0360 |0.0900 |

|431 |1.015 |179 | |1531 | |0.0320 |0.2000 |

|432 |1.300 |6 | |522 | |0.0040 |0.0370 |

|433 |0.560 |12 | |286 | |0.0220 |0.0600 |

|434 |0.445 |8 | |330 | |0.1200 |0.1800 |

[00914] بينما تم توضيح ووصف نماذج وتجسيدات معينة للاختراع الحالي، سيكون مفهوماً لهؤلاء المدربين في المجال أنه يمكن عمل تعديلات وتغييرات أخرى بدون الانفصال عن روح وفحوى ومجال الاختراع. لهذا، لا يقتصر الاختراع على التجسيدات و النماذج الموضحة و الموصوفة ، ولكن تتضمن مادة الموضوع الكاملة المتضمنة في عناصر الحماية الملحقة.

[00915] يقصد أن كل البراءات والطلبات والنشرات المطبوعة، التي تتضمن الكتب، والمذكورة في وثيقة البراءة هذه والمذكورة هنا على سبيل المرجع في حد ذاتها.

-----------------------

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download