Résistance aux antibiotiques des entérobactéries



Résistance aux antibiotiques des entérobactéries

(V. Jarlier 15 février)

Résistance aux (-lactamines

A noter pas de baisse taux d’attaque BLSE (0.27/100 admissions) contrairement aux SARM.

Résistance aux quinolones

E.coli sauvage : CMI Cipro = 0.015

1er mutant : gyrA : CMI cipro est divisée par 10.

2ème mutant : gyrA + parC

3ème mutant : 2gyrA + parC : R Cipro

Résistance aux aminosides

G

KGT

KGTN

KGTNA

Antibiothérapie des infections respiratoires hautes et basses

(R. Cohen 15 février)

Efficacité des antibiotiques dans les infections respiratoires communautaires

NB : 80% des prescriptions AB : infections respiratoires

Bénéfice démontré Aucun bénéfice démontré

(25% des prescriptions) (75% des prescriptions)

Angine SGA Angines non SGA

Pneumonie Rhinopharyngites

OMA Bronchites

Sinusite Laryngites

Otite séreuse Bronchiolites

Otite chronique

Conjonctivites purulentes

Otite moyenne aigue

Clinique :

Etiologies : virale dans 100% ! l’OMA est une surinfect bact d’une infection virale

S. pneumoniae 20-30% 50% PSDP mais CMI à 2 / 60% Ery-R mais CMI à 64

H. influenzae 20-30% 40% penicillinase

B. catarrhalis 5-10% 40% penicillinase

SGA, SA

Négatives 30 %

Bénéfices de l’antibiothérapie : 

- /!\ en majorité guérison spontanée. 14% amélioration p/t placebo

( difficile de comparer AB dans l’OMA :70% succès clinique placebo.

( les schemas thérapeutiques n’ont pas été validés par de larges études cliniques et

tiennent compte essentiellement des parametres PK/PD.

- mortalité/morbidité

Antibiothérapie :

- tt court sauf si crêche : il faut 10j (en crêche 67% succès 5j tt, 85% 10j tt)

- si échec : centrer sur pneumocoque, CRO, paracentese

Angine

La seule indication : SGA

( prévent° complicat° RAA (rares aujourd’hui, plus les bonnes souches), GNA …

( prevention des complications suppuratives

( amelioration clinique et prevention de la contagiosité

Principes :

- peniV 10J

- Amox 6J

- C2G orales (Zinnat) 5J

- Josa, Clarithro 5J NB : 50% EryR (MLSb +++, efflux plus rare).

- Azithro 3J Vraies causes d’échecs cliniques.

TDR (Ac polyclonaux ( polysaccharides paroi)

VPN adulte : 98.8% en principe inutile

VPN enfant en phase epidemique : 93% car prévalence >

Echecs éradications SGA :

- ping pong : réinfection entourage

- porteurs chroniques 5-10% difficiles à éradiquer.

- PK : concentrations d’AB parfois indosables chez certains patients.

- internalisation : SGA peut devenir intracellulaire.

- compliance (tt long peniV)

Etat des résistances chez Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumanii. Conséquences sur la prescription d’antibiotiques.

(JD Cavallo, 15 fevrier)

Lecture de l’antibiogramme

(JL Mainardi 15 fevrier)

NB1 : SARM communautaire sont :

( Oflo-S

( Kana-R

( Erythro-S 90 % sont PVL

( FA-R

( Tetra-R

NB2 : Pase Enterocoque : rare +++ (USA, Liban, Argentine)

NB3 : Enterococcus faecium produit naturellement une AAC6-I

( perte de synergie avec KTNA

( pas de perte avec Genta.

NB4 : l’imipeneme est plus actif in vitro que l’amox sur le pneumocoque.

Mais convulsivant : pas fortes doses (notamment méningite)

Intérêt du méropéneme ?

NB5 : MLSb constitutif : Streptogramine A+B : S

Telithro : S

Efflux : C14 (erythro/roxythro) et C15 (azithro) mais pas C16 (josa/spira).

AMM en thérapeutique anti-infectieuse – Essais cliniques

(B Schlemmer, JF Bergmann, 26 octobre)

Etapes développement med

Préclinique : recherche, essais bio, pharmaco, essais sur l’animal

Développement clinique

* phase I : volontaire sain ou malade si pas poss : , recherche de doses, évaluation de la tolérance, de la PK

* phase IIa : malades, recherche relation dose-effet

phase IIb :

* phase III : essais du SMRdémonstration efficacité : comparaison placebo ou comparateurtt référence

* phase IV : post AMM (PV ...).

Procédure d’enregistrement

- centralisée : dossier déposé à l’EMA directement

- reconnaissance mutuelle : 1 état référence

* qui a déjà accordé AMM chez lui : RM vraie

* qui n’a pas encore accordé AMM : RM décentralisée

PB reco mutuelle : différences entre les pays

* épidémio R

* besoins et pratiques

* conditions d’acces aux soins et d’usage des med

Donc chaque pays peut encadrer, limiter l’AMM unique : addendum au libellé des indications

« il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’usage des antibact ».

AMM : évaluation scientifique du med (efficacité, tolérance, indications...).

- valeur juridique

- sert aux procédures d’aval: * transparence qui définit le SMR

* comité économique prod de santé : prix de remboursement

Essais cliniques : Particularités des AB :

La recherche de dose : (phase II)

- pb : pas d’activité pharmacologiquement mesurable

- nécessité éthique au départ essais sur infections bénignes.

La plupart du temps guérissent spontanément : difficulté trouver dose

Quelles populations ?

- permettent elles de juger de l’efficacité ?

- sont elles représentatives de la vrai vie p/t à la question posée ?

- quelle épidémio de la R dans le pays où est effectué l’essai ?

- taille pas trop petite sinon facile de trouver non infériorité

( il faut définition claire population

( les résulats ne seront applicables qu’à cette population (cf critères de non inclusion)

Quel critère de jugement ?

- Pas d’activité pharmaco mesurabe : clinique ou microbio ?

- il faut un critère de jugement principal unique (sinon on x les chances stat de tomber sur qq chose)

- éventuellement critères secondaires

Quel schéma ? : étude de non infériorité vs comparateur, controlée, randomisée, dble aveugle

- attention au choix pertinent du comparateur (poso etc ...), aux concentrations obtenues (il faut dosages !)

- que définit-on comme équivalence ?

- dans l’idéal : placebo (on peut être non inférieur à une référence en étant non supérieur au placebo)

- il faut 2 bras identiques donc : étude en intention de traiter (et non per protocole)

(tout malade inclus est analysé. Cela gène la MEE d’une différence, c’est bien !)

- on n’arrête jamais sur des critères d’efficacité intermédiaires

Antibiotiques anti-staphylococciques

(A Lefort 27 octobre)

Glycopeptides

MA : fixation D-Ala–D-Ala

Encombrement stérique : inhibition transglycosylation et transepeptidation : I- $ paroi

Bactéricidie lente (d’autant plus sur bact en phase stationnaire : os, endocardite...).

temps dépendante

PK :

PO non (IM possible pour teico uniquement)

T1/2 vanco : 3-12 h : 2 injections / jour

teico : 70-100h : 1 injection / jour

Elimination urinaire à 80% sous forme inchangée

Modalités d’utilisation : préférer la perf continue !!!

Vanco continue : 15mg/kg en 1 heure (pour atteindre le plateau)

30mg/kg/jour en continu

( Vancocinémie : 20-30 µg/mL

Vanco discontinue : 15mg/kg en 1 heure (pour atteindre le plateau)

15mg/kg x2/j en perf lentes

( vancocinémie au pic (1h après fin perf) : 30-40 µg/mL

( vancocinémie résiduelle : 10-20 µg/mL

Teicoplanine : 6mg/kg x2/j pendant 48h

puis 6mg/kg/j

pic (1h après fin perf) : 30-40 µg/mL

résiduelle : 10-20 µg/mL

EII :

- Red Man syndrome : histamino libération (liée à perf trop rapide)

- rash cutanés d’hypersensibilités, voire Stevens-Johnson

- phébites au point d’injection : nécessité KTC si prolongé

- nephrotoxicité dose-dépendante, ototoxicité discutée (tous sont majorés avec amino)

- qq cas de neutropénies immuno non croisés avec teico

Globalement teico mieux tolérée (mais attention SCN et coût !).

GISA : Glycopeptides Intermediate Sa

Mécanisme inconnu : epaississement de paroi ? (trapping et moindre passage ?)

Conséquence : tolérance (CMB > 32CMI), sensibilité intermédiaire à la vanco (4-8)

( echecs cliniques rapportés : à éviter. Dosages sinon

VRSA : SARM avec résistance de haut niveau à la vanco

Mécanisme : acquisition de vanA (E.fecalis) : terminaison D-Ala–D-Lac

Oritavancine, Télavancine

activités conservées même si modif de D-Ala–D-Ala (méca d’actions annexes : potentiel de mb...).

( activité sur GISA et VRSA

( activité sur VRE

Dalbavancine

( activité sur GISA, pas sur VRSA

( pas mieux que teico sur VRE

( T1/2 très longue : 1/semaine

Fosfomycine

MA : I- $ NAM

Bactéricide mais mutants R rapides donc +/- jamais seule

PK : PO : uniquement pour IU (car + trométanol qui ( absorption) et [C] suffisantes pour urine

Sinon IV

Diffusion +++ Elim urinaire

Modalités : 4 mg/kg x4/jour

Attention hyperNa, hypoK,

Noter intérêt de l’association CTX+fosfo pour SARM si fosfo-S

(fosfo restaure activité CTX des SARM en ( l’expression de certaines PLP)

Fluoroquinolones

Pas de bénéfice majeure d’une FQ p /t à une autre (CMI(0,5) sauf moxiflo (CMI(0,1).

Synergistines : Streptogramine A+B

(quinupristine + dalfo : SYNERCID) : IV

(pristinamycine IIa + Ia : PYOSTACINE) : PO

MA : fixation 50s, I- $ protéique

Synergie bactéricide de l’association

MLSb inductible : assoc S

MLSb constitutif : assoc bacteriostatique uniquement (R/S ?)

Attention à la pharmacocinétique différente des deux composés.

On ne sait pasles concentrations respectives des 2 composés dans le foyer infectieux

Rifampicine :

I- ARN poly donc I- $ protéique

Très bonne diffusion

Très bonne activité sur Staph en phase stationnaire (os, endocarde, corps étranger)

SXT :

I- DHFS/R

Très bonne absorption, très bonne diffusion

Très bonne activité Sa

(Hypersensibilité Lyell rare)

Dosage des antibiotiques

(MD Kitzis, 27 octobre)

Pourquoi ? : Toxicité & Efficacité

Méthodes de dosage

* Microbiologique : diffusion en gélose (disques impregnés du sérum patient)

Après élimination autres AB (pénicillinases, etc…)

( + : dosage métabolites actifs aussi

( – : longueur (18h) et nécessité connaissance AB depuis 8j pour pouvoir les éliminer

Ex :

* Immunologiques : compétition AB/AB* vis-à-vis d’un autre Ac

[pic]

Ex : aminosides et vancomycine en routine

* HPLC

Aminosides :

* Efficacité : pic (dose-dep) : 30 minutes après l’arrêt de la perfusion de 30minutes. Bras opposé.

( Cmax/CMI (QI) > 10 (> 20) est prédictif d’une réponse thérapeutique rapide

* Toxicité : résiduelle avant injection

( genta, tobra < 0.5 µg/mL

( amika : < 0.3 µg/mL

Glycopeptides

T>CMI : perf contiue

résiduelle (temps-dep) : ( QI (Cmax/CMI) > 8 en général ( 30-35 µg/mL

Résiduelle vanco continue : 20-30 voire 40 (QI>8) pour infection sévère, GISA

Pic (1h après perf) si vanco discontinue : 30-40

Résiduelle teico : 10-20 voire 30-40 pour infection sévère, GISA

(-lactamines

T>CMI 50% minimum : fractionner les doses (4-6fois) ou en continu

Peu d’influence de la concentration : 4-5 fois la CMI suffisent

Quinolones :

Variations inter-individuelles et interférences médicamenteuses +++

AUIC (=AUC/CMI) > 125 ou QI > 12

Aminosides et Fluoroquinolones

(S. Fournier, novembre 2006)

Aminosides

PK

Absorption : dig nulle : IV / IM

Distribution :

FP faible

Vd faible notamment os, LCR, tissu adipeux ….

Métabolisme : non

Elimination : urinaire à 98% - T1/2 elimination plasmatique : 2h

concentration rénale : T1/2 elimination rein : 200h /

MA

Diffusion passive paroi

Transport actif membrane (donc R ana et strepto/entero)

Fixation 30s, erreurs de lecture : bactéricidie

EII

Toxicité rénale : réversible le plus souvent

Toxicité cochléo-vestibulaire (cellules ciliées) : irréversible

PK/PD

Bactéricidie dose dépendante : AUIC et pic/CMI sont prédictifs

Effet post AB important

Dose unique journalière :

1/ c’est aussi efficace (pas encore conclu)

( voire +

( moins efficace dans l’endocardite experimentale à entérocoque : reco 2/j

2/ c’est moins toxique +++

( dissociation valeur du pic et toxicité (saturat° transporteurs rein et oreille int)

( association résiduelle et toxicité (résiduelle > 2µg/mL)

recommandée < 0.2 µg/mL

3/ il n’y a pas de R adaptative (( CMI par imperméabilité progressive et réversible lors des administrations répétées)

| |2 / J |1 / J |

| |dose |pic |résiduelle |dose |pic |résiduelle |

|Amikacine |15 mg/kg |> 15-20 |< 5 µg/mL |15-25 mg/kg |> 40 |< 0.2 µg/mL |

|Gentamicine |3 mg/kg |> 5-7 |< 2 µg/mL |4-7 mg/kg |> 20 |< 0.2 µg/mL |

Fluoroquinolones

PK

Absorption : 90% PO (75% cipro)

Distribution :

FP faible des FQ < 20%

Distribution +++ en particulier rein, urine, prostate …

Diffusion ok os,

Métabolisme : hépatique : adapter pour péfla si IH

Elimination : 98% rénale (filtration + sécrétion) : adapter autres que peflo si Cl < 30

MA

Diffusion passive paroi

Gram négatifs : porines pour passage membrane

Fixation Gyrase (gyrA, gyrB) et Topoisomérase IV (parC) : Inhibition réplication ADN

EII

Tendinopathies

Photosensibilisation

Allongement QT, troubles du rythme (moxiflo +). Att hypoK, IC, …

AHAI si déficit G6PD

Sélection souches R dans flores commensales

PK/PD

Bactéricidie rapide dose dépendante : AUIC et pic/CMI sont prédictifs

Effet post AB

NB : oflo et cipro meilleures sur G-

Peflo meilleure sur S.aureus

Mécanismes non enzymatiques de résistance aux (-lactamines.

L’exemple du Pneumocoque

(E Bingen, decembre 2007)

NB1 : portage nasopharynx dès les premiers mois. Max (50% enfants) à 2a. Adultes 5% sauf si parents.

NB2 : capsule polysacch support majeur virulence : protège phagocytose. 90 serotypes et 45 serogroupes.

NB3 : pneumo 1ère cause mortalité bacterienne communautaire avant 2a.

NB4 : nécessité infection virale pour OMA et pour invasives (franchissement muqueuses : bactériémies).

NB5 : 7 sérotypes de portage,

Représentent aussi 85% des méningites.

Représentent aussi 90% les PSDP

[pic]

Traitement optimal

Méningite :

QI : > 10

T > CMB : 95-100%

Efficacité PL de contrôle neg à 48h

Pneumonie, arthrite, bactériémie …

T > CMI : > 40%

Le vaccin …

Vaccin heptavalent (7 serotypes de portages)

à M2 M4 M6 rappel M12

Efficacité +++ :

( 70% des infect° invasives (< 2a)

( 60% des infec° invasives à PSDP ts ages

colonisation sérotypes sensibles

Résistances de Staphylococcus aureus

( R Bismuth, janvier 2007)

( lactamines

PeniG : 0.03

Amox : 0.03

Oxa : 0.25

C1G : 0.1-0.3

C3G : 2 – 4

IMP : 0.25

Production de pénicillinase

* 90% des souches

* pénicillinase inductible (notamment par cefotaxime et meticilline)

* plasmide ou transposon

* possibilité d’hyperproduction et de bas niveau de résistance aux peniM

Meticillino résistance

* mecA : PLP2a

* poss résistance hétérogène (les systemes de régulat° entrainent des phénotypes variables)

* CTX + fosfo (si sensibilité fosfo) : fosfo restaure l’activité (I- $ PLP2a ?)

* parfois AMC, C3G, IMP décrits sans preuve efficacité.

Aminosides

Résistance à la streptomycine :

* modification de la cible protéique ribosomale

* ANT(6)-I

Résistance par production d’enzyme modifiant l’AB

* APH(3’)III : K (+néomycine). Phosphorylation lente amika et isepa : bacteriostat

* ANT(4’)(4’’) : KT. Phosphorylation lente amika et isepa : bacteriostat

* APH(2’’)-AAC(6’) : KTG. Phosphorylation lente amika et isepa : bacteriostat

MLS

MLSb : méthylase ErmA ou ErmC inductible (RSS) ou constitutive (RRI)

L : lin plasmidique, modification de la cible (résistance croisée linco-clinda)

Sa-Sb, ou Sa : modif cible

LSa possible aussi

TMP-SXT :

TMP : plasmidique, acquisition DHFr (bas niveau) ou chromosomique surproduction DHFr

SXT : chromosomique, surproduction DHFr

Tetracyclines

T : efflux actif (plasmidique)

TM : protection ribosome (transposon)

FQ :

Mutations successives parC puis gyrA : haut niveau

Efflux : bas niveau (oflo, cipro)

Antibiothérapie des infections osteo-articulaires

(N Desplaces fevrier 2007)

Physiopathologie

Osteomyelite aigue

- hematogène, enfant

- stase vasculaire et nécrose osseuse : abcès periostique + séquestres non vascularisés

- bactéries intracellualaires (osteoblastes, clastes…)

- bactéries adhérentes (biofilm)

Arthrite septique

- hématogène, inoculation directe, contiguité

- nécrose des chondrocytes non vascularisés

Infection sur prothèse

- matériel étranger = inefficacité des PNN et macrophages

- biofilm

- excision chir large indispensable

Particularité des bactéries dans les infections chroniques

- culture lente > 48h

- modif activité des AB

- péhnotypes de R différents pour la même souche …

- biofilm + quorum sensing (avec état de dormance) + internalisation

- small colony variants : polymorphisme de l’aspect, des résistances …

Capacités d’adhérence >>>, temps de doublementX10 (donc att AB)

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donc : Amox > Oxa – C1G > C3G

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