Résistance aux antibiotiques des entérobactéries
Résistance aux antibiotiques des entérobactéries
(V. Jarlier 15 février)
Résistance aux (-lactamines
A noter pas de baisse taux d’attaque BLSE (0.27/100 admissions) contrairement aux SARM.
Résistance aux quinolones
E.coli sauvage : CMI Cipro = 0.015
1er mutant : gyrA : CMI cipro est divisée par 10.
2ème mutant : gyrA + parC
3ème mutant : 2gyrA + parC : R Cipro
Résistance aux aminosides
G
KGT
KGTN
KGTNA
Antibiothérapie des infections respiratoires hautes et basses
(R. Cohen 15 février)
Efficacité des antibiotiques dans les infections respiratoires communautaires
NB : 80% des prescriptions AB : infections respiratoires
Bénéfice démontré Aucun bénéfice démontré
(25% des prescriptions) (75% des prescriptions)
Angine SGA Angines non SGA
Pneumonie Rhinopharyngites
OMA Bronchites
Sinusite Laryngites
Otite séreuse Bronchiolites
Otite chronique
Conjonctivites purulentes
Otite moyenne aigue
Clinique :
Etiologies : virale dans 100% ! l’OMA est une surinfect bact d’une infection virale
S. pneumoniae 20-30% 50% PSDP mais CMI à 2 / 60% Ery-R mais CMI à 64
H. influenzae 20-30% 40% penicillinase
B. catarrhalis 5-10% 40% penicillinase
SGA, SA
Négatives 30 %
Bénéfices de l’antibiothérapie :
- /!\ en majorité guérison spontanée. 14% amélioration p/t placebo
( difficile de comparer AB dans l’OMA :70% succès clinique placebo.
( les schemas thérapeutiques n’ont pas été validés par de larges études cliniques et
tiennent compte essentiellement des parametres PK/PD.
- mortalité/morbidité
Antibiothérapie :
- tt court sauf si crêche : il faut 10j (en crêche 67% succès 5j tt, 85% 10j tt)
- si échec : centrer sur pneumocoque, CRO, paracentese
Angine
La seule indication : SGA
( prévent° complicat° RAA (rares aujourd’hui, plus les bonnes souches), GNA …
( prevention des complications suppuratives
( amelioration clinique et prevention de la contagiosité
Principes :
- peniV 10J
- Amox 6J
- C2G orales (Zinnat) 5J
- Josa, Clarithro 5J NB : 50% EryR (MLSb +++, efflux plus rare).
- Azithro 3J Vraies causes d’échecs cliniques.
TDR (Ac polyclonaux ( polysaccharides paroi)
VPN adulte : 98.8% en principe inutile
VPN enfant en phase epidemique : 93% car prévalence >
Echecs éradications SGA :
- ping pong : réinfection entourage
- porteurs chroniques 5-10% difficiles à éradiquer.
- PK : concentrations d’AB parfois indosables chez certains patients.
- internalisation : SGA peut devenir intracellulaire.
- compliance (tt long peniV)
Etat des résistances chez Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumanii. Conséquences sur la prescription d’antibiotiques.
(JD Cavallo, 15 fevrier)
Lecture de l’antibiogramme
(JL Mainardi 15 fevrier)
NB1 : SARM communautaire sont :
( Oflo-S
( Kana-R
( Erythro-S 90 % sont PVL
( FA-R
( Tetra-R
NB2 : Pase Enterocoque : rare +++ (USA, Liban, Argentine)
NB3 : Enterococcus faecium produit naturellement une AAC6-I
( perte de synergie avec KTNA
( pas de perte avec Genta.
NB4 : l’imipeneme est plus actif in vitro que l’amox sur le pneumocoque.
Mais convulsivant : pas fortes doses (notamment méningite)
Intérêt du méropéneme ?
NB5 : MLSb constitutif : Streptogramine A+B : S
Telithro : S
Efflux : C14 (erythro/roxythro) et C15 (azithro) mais pas C16 (josa/spira).
AMM en thérapeutique anti-infectieuse – Essais cliniques
(B Schlemmer, JF Bergmann, 26 octobre)
Etapes développement med
Préclinique : recherche, essais bio, pharmaco, essais sur l’animal
Développement clinique
* phase I : volontaire sain ou malade si pas poss : , recherche de doses, évaluation de la tolérance, de la PK
* phase IIa : malades, recherche relation dose-effet
phase IIb :
* phase III : essais du SMRdémonstration efficacité : comparaison placebo ou comparateurtt référence
* phase IV : post AMM (PV ...).
Procédure d’enregistrement
- centralisée : dossier déposé à l’EMA directement
- reconnaissance mutuelle : 1 état référence
* qui a déjà accordé AMM chez lui : RM vraie
* qui n’a pas encore accordé AMM : RM décentralisée
PB reco mutuelle : différences entre les pays
* épidémio R
* besoins et pratiques
* conditions d’acces aux soins et d’usage des med
Donc chaque pays peut encadrer, limiter l’AMM unique : addendum au libellé des indications
« il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’usage des antibact ».
AMM : évaluation scientifique du med (efficacité, tolérance, indications...).
- valeur juridique
- sert aux procédures d’aval: * transparence qui définit le SMR
* comité économique prod de santé : prix de remboursement
Essais cliniques : Particularités des AB :
La recherche de dose : (phase II)
- pb : pas d’activité pharmacologiquement mesurable
- nécessité éthique au départ essais sur infections bénignes.
La plupart du temps guérissent spontanément : difficulté trouver dose
Quelles populations ?
- permettent elles de juger de l’efficacité ?
- sont elles représentatives de la vrai vie p/t à la question posée ?
- quelle épidémio de la R dans le pays où est effectué l’essai ?
- taille pas trop petite sinon facile de trouver non infériorité
( il faut définition claire population
( les résulats ne seront applicables qu’à cette population (cf critères de non inclusion)
Quel critère de jugement ?
- Pas d’activité pharmaco mesurabe : clinique ou microbio ?
- il faut un critère de jugement principal unique (sinon on x les chances stat de tomber sur qq chose)
- éventuellement critères secondaires
Quel schéma ? : étude de non infériorité vs comparateur, controlée, randomisée, dble aveugle
- attention au choix pertinent du comparateur (poso etc ...), aux concentrations obtenues (il faut dosages !)
- que définit-on comme équivalence ?
- dans l’idéal : placebo (on peut être non inférieur à une référence en étant non supérieur au placebo)
- il faut 2 bras identiques donc : étude en intention de traiter (et non per protocole)
(tout malade inclus est analysé. Cela gène la MEE d’une différence, c’est bien !)
- on n’arrête jamais sur des critères d’efficacité intermédiaires
Antibiotiques anti-staphylococciques
(A Lefort 27 octobre)
Glycopeptides
MA : fixation D-Ala–D-Ala
Encombrement stérique : inhibition transglycosylation et transepeptidation : I- $ paroi
Bactéricidie lente (d’autant plus sur bact en phase stationnaire : os, endocardite...).
temps dépendante
PK :
PO non (IM possible pour teico uniquement)
T1/2 vanco : 3-12 h : 2 injections / jour
teico : 70-100h : 1 injection / jour
Elimination urinaire à 80% sous forme inchangée
Modalités d’utilisation : préférer la perf continue !!!
Vanco continue : 15mg/kg en 1 heure (pour atteindre le plateau)
30mg/kg/jour en continu
( Vancocinémie : 20-30 µg/mL
Vanco discontinue : 15mg/kg en 1 heure (pour atteindre le plateau)
15mg/kg x2/j en perf lentes
( vancocinémie au pic (1h après fin perf) : 30-40 µg/mL
( vancocinémie résiduelle : 10-20 µg/mL
Teicoplanine : 6mg/kg x2/j pendant 48h
puis 6mg/kg/j
pic (1h après fin perf) : 30-40 µg/mL
résiduelle : 10-20 µg/mL
EII :
- Red Man syndrome : histamino libération (liée à perf trop rapide)
- rash cutanés d’hypersensibilités, voire Stevens-Johnson
- phébites au point d’injection : nécessité KTC si prolongé
- nephrotoxicité dose-dépendante, ototoxicité discutée (tous sont majorés avec amino)
- qq cas de neutropénies immuno non croisés avec teico
Globalement teico mieux tolérée (mais attention SCN et coût !).
GISA : Glycopeptides Intermediate Sa
Mécanisme inconnu : epaississement de paroi ? (trapping et moindre passage ?)
Conséquence : tolérance (CMB > 32CMI), sensibilité intermédiaire à la vanco (4-8)
( echecs cliniques rapportés : à éviter. Dosages sinon
VRSA : SARM avec résistance de haut niveau à la vanco
Mécanisme : acquisition de vanA (E.fecalis) : terminaison D-Ala–D-Lac
Oritavancine, Télavancine
activités conservées même si modif de D-Ala–D-Ala (méca d’actions annexes : potentiel de mb...).
( activité sur GISA et VRSA
( activité sur VRE
Dalbavancine
( activité sur GISA, pas sur VRSA
( pas mieux que teico sur VRE
( T1/2 très longue : 1/semaine
Fosfomycine
MA : I- $ NAM
Bactéricide mais mutants R rapides donc +/- jamais seule
PK : PO : uniquement pour IU (car + trométanol qui ( absorption) et [C] suffisantes pour urine
Sinon IV
Diffusion +++ Elim urinaire
Modalités : 4 mg/kg x4/jour
Attention hyperNa, hypoK,
Noter intérêt de l’association CTX+fosfo pour SARM si fosfo-S
(fosfo restaure activité CTX des SARM en ( l’expression de certaines PLP)
Fluoroquinolones
Pas de bénéfice majeure d’une FQ p /t à une autre (CMI(0,5) sauf moxiflo (CMI(0,1).
Synergistines : Streptogramine A+B
(quinupristine + dalfo : SYNERCID) : IV
(pristinamycine IIa + Ia : PYOSTACINE) : PO
MA : fixation 50s, I- $ protéique
Synergie bactéricide de l’association
MLSb inductible : assoc S
MLSb constitutif : assoc bacteriostatique uniquement (R/S ?)
Attention à la pharmacocinétique différente des deux composés.
On ne sait pasles concentrations respectives des 2 composés dans le foyer infectieux
Rifampicine :
I- ARN poly donc I- $ protéique
Très bonne diffusion
Très bonne activité sur Staph en phase stationnaire (os, endocarde, corps étranger)
SXT :
I- DHFS/R
Très bonne absorption, très bonne diffusion
Très bonne activité Sa
(Hypersensibilité Lyell rare)
Dosage des antibiotiques
(MD Kitzis, 27 octobre)
Pourquoi ? : Toxicité & Efficacité
Méthodes de dosage
* Microbiologique : diffusion en gélose (disques impregnés du sérum patient)
Après élimination autres AB (pénicillinases, etc…)
( + : dosage métabolites actifs aussi
( – : longueur (18h) et nécessité connaissance AB depuis 8j pour pouvoir les éliminer
Ex :
* Immunologiques : compétition AB/AB* vis-à-vis d’un autre Ac
[pic]
Ex : aminosides et vancomycine en routine
* HPLC
Aminosides :
* Efficacité : pic (dose-dep) : 30 minutes après l’arrêt de la perfusion de 30minutes. Bras opposé.
( Cmax/CMI (QI) > 10 (> 20) est prédictif d’une réponse thérapeutique rapide
* Toxicité : résiduelle avant injection
( genta, tobra < 0.5 µg/mL
( amika : < 0.3 µg/mL
Glycopeptides
T>CMI : perf contiue
résiduelle (temps-dep) : ( QI (Cmax/CMI) > 8 en général ( 30-35 µg/mL
Résiduelle vanco continue : 20-30 voire 40 (QI>8) pour infection sévère, GISA
Pic (1h après perf) si vanco discontinue : 30-40
Résiduelle teico : 10-20 voire 30-40 pour infection sévère, GISA
(-lactamines
T>CMI 50% minimum : fractionner les doses (4-6fois) ou en continu
Peu d’influence de la concentration : 4-5 fois la CMI suffisent
Quinolones :
Variations inter-individuelles et interférences médicamenteuses +++
AUIC (=AUC/CMI) > 125 ou QI > 12
Aminosides et Fluoroquinolones
(S. Fournier, novembre 2006)
Aminosides
PK
Absorption : dig nulle : IV / IM
Distribution :
FP faible
Vd faible notamment os, LCR, tissu adipeux ….
Métabolisme : non
Elimination : urinaire à 98% - T1/2 elimination plasmatique : 2h
concentration rénale : T1/2 elimination rein : 200h /
MA
Diffusion passive paroi
Transport actif membrane (donc R ana et strepto/entero)
Fixation 30s, erreurs de lecture : bactéricidie
EII
Toxicité rénale : réversible le plus souvent
Toxicité cochléo-vestibulaire (cellules ciliées) : irréversible
PK/PD
Bactéricidie dose dépendante : AUIC et pic/CMI sont prédictifs
Effet post AB important
Dose unique journalière :
1/ c’est aussi efficace (pas encore conclu)
( voire +
( moins efficace dans l’endocardite experimentale à entérocoque : reco 2/j
2/ c’est moins toxique +++
( dissociation valeur du pic et toxicité (saturat° transporteurs rein et oreille int)
( association résiduelle et toxicité (résiduelle > 2µg/mL)
recommandée < 0.2 µg/mL
3/ il n’y a pas de R adaptative (( CMI par imperméabilité progressive et réversible lors des administrations répétées)
| |2 / J |1 / J |
| |dose |pic |résiduelle |dose |pic |résiduelle |
|Amikacine |15 mg/kg |> 15-20 |< 5 µg/mL |15-25 mg/kg |> 40 |< 0.2 µg/mL |
|Gentamicine |3 mg/kg |> 5-7 |< 2 µg/mL |4-7 mg/kg |> 20 |< 0.2 µg/mL |
Fluoroquinolones
PK
Absorption : 90% PO (75% cipro)
Distribution :
FP faible des FQ < 20%
Distribution +++ en particulier rein, urine, prostate …
Diffusion ok os,
Métabolisme : hépatique : adapter pour péfla si IH
Elimination : 98% rénale (filtration + sécrétion) : adapter autres que peflo si Cl < 30
MA
Diffusion passive paroi
Gram négatifs : porines pour passage membrane
Fixation Gyrase (gyrA, gyrB) et Topoisomérase IV (parC) : Inhibition réplication ADN
EII
Tendinopathies
Photosensibilisation
Allongement QT, troubles du rythme (moxiflo +). Att hypoK, IC, …
AHAI si déficit G6PD
Sélection souches R dans flores commensales
PK/PD
Bactéricidie rapide dose dépendante : AUIC et pic/CMI sont prédictifs
Effet post AB
NB : oflo et cipro meilleures sur G-
Peflo meilleure sur S.aureus
Mécanismes non enzymatiques de résistance aux (-lactamines.
L’exemple du Pneumocoque
(E Bingen, decembre 2007)
NB1 : portage nasopharynx dès les premiers mois. Max (50% enfants) à 2a. Adultes 5% sauf si parents.
NB2 : capsule polysacch support majeur virulence : protège phagocytose. 90 serotypes et 45 serogroupes.
NB3 : pneumo 1ère cause mortalité bacterienne communautaire avant 2a.
NB4 : nécessité infection virale pour OMA et pour invasives (franchissement muqueuses : bactériémies).
NB5 : 7 sérotypes de portage,
Représentent aussi 85% des méningites.
Représentent aussi 90% les PSDP
[pic]
Traitement optimal
Méningite :
QI : > 10
T > CMB : 95-100%
Efficacité PL de contrôle neg à 48h
Pneumonie, arthrite, bactériémie …
T > CMI : > 40%
Le vaccin …
Vaccin heptavalent (7 serotypes de portages)
à M2 M4 M6 rappel M12
Efficacité +++ :
( 70% des infect° invasives (< 2a)
( 60% des infec° invasives à PSDP ts ages
colonisation sérotypes sensibles
Résistances de Staphylococcus aureus
( R Bismuth, janvier 2007)
( lactamines
PeniG : 0.03
Amox : 0.03
Oxa : 0.25
C1G : 0.1-0.3
C3G : 2 – 4
IMP : 0.25
Production de pénicillinase
* 90% des souches
* pénicillinase inductible (notamment par cefotaxime et meticilline)
* plasmide ou transposon
* possibilité d’hyperproduction et de bas niveau de résistance aux peniM
Meticillino résistance
* mecA : PLP2a
* poss résistance hétérogène (les systemes de régulat° entrainent des phénotypes variables)
* CTX + fosfo (si sensibilité fosfo) : fosfo restaure l’activité (I- $ PLP2a ?)
* parfois AMC, C3G, IMP décrits sans preuve efficacité.
Aminosides
Résistance à la streptomycine :
* modification de la cible protéique ribosomale
* ANT(6)-I
Résistance par production d’enzyme modifiant l’AB
* APH(3’)III : K (+néomycine). Phosphorylation lente amika et isepa : bacteriostat
* ANT(4’)(4’’) : KT. Phosphorylation lente amika et isepa : bacteriostat
* APH(2’’)-AAC(6’) : KTG. Phosphorylation lente amika et isepa : bacteriostat
MLS
MLSb : méthylase ErmA ou ErmC inductible (RSS) ou constitutive (RRI)
L : lin plasmidique, modification de la cible (résistance croisée linco-clinda)
Sa-Sb, ou Sa : modif cible
LSa possible aussi
TMP-SXT :
TMP : plasmidique, acquisition DHFr (bas niveau) ou chromosomique surproduction DHFr
SXT : chromosomique, surproduction DHFr
Tetracyclines
T : efflux actif (plasmidique)
TM : protection ribosome (transposon)
FQ :
Mutations successives parC puis gyrA : haut niveau
Efflux : bas niveau (oflo, cipro)
Antibiothérapie des infections osteo-articulaires
(N Desplaces fevrier 2007)
Physiopathologie
Osteomyelite aigue
- hematogène, enfant
- stase vasculaire et nécrose osseuse : abcès periostique + séquestres non vascularisés
- bactéries intracellualaires (osteoblastes, clastes…)
- bactéries adhérentes (biofilm)
Arthrite septique
- hématogène, inoculation directe, contiguité
- nécrose des chondrocytes non vascularisés
Infection sur prothèse
- matériel étranger = inefficacité des PNN et macrophages
- biofilm
- excision chir large indispensable
Particularité des bactéries dans les infections chroniques
- culture lente > 48h
- modif activité des AB
- péhnotypes de R différents pour la même souche …
- biofilm + quorum sensing (avec état de dormance) + internalisation
- small colony variants : polymorphisme de l’aspect, des résistances …
Capacités d’adhérence >>>, temps de doublementX10 (donc att AB)
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donc : Amox > Oxa – C1G > C3G
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