Smoking and High Blood Pressure: how the tobacco raises ...

78 ARTIGO DE REVIS?O

Rev Bras Hipertens vol. 22(3):78-83, 2015

Tabagismo e Hipertens?o arterial: como o tabaco eleva a press?o

Smoking and High Blood Pressure: how the tobacco raises the pressure

M?rcio Gon?alves de Sousa1

RESUMO

A doen? a cardiovascular causa 29% das mortes por doen?as tabaco-relacionadas. A rela??o entre o tabagismo e a hipertens?o arterial prov?m de uma complexa intera??o entre fatores hemodin?micos, sistema nervoso auton?mico e m?ltiplos mediadores vasoativos (disfun??o endotelial). De forma aguda, a nicotina gera ativa??o do sistema nervoso simp?tico e provoca aumento da frequ?ncia card?aca, press?o arterial e contratilidade mioc?rdica com redu??o da oferta de oxig?nio aos vasos e mioc?rdio. Os efeitos em longo prazo do tabagismo na press?o arterial s?o complexos e os achados contradit?rios. Hipertensos fumantes possuem pior progn?stico cardiovascular mesmo quando tratados para hipertens?o por um prov?vel efeito farmacol?gico delet?rio aos compostos do cigarro. Esse pior progn?stico com essa associa??o torna fundamental reconhecer o tabagismo como doen?a, entender a abordagem aos fumantes e oferecer tratamento adequado para esta dif?cil depend?ncia, notadamente negligenciada por cl?nicos e cardiologistas.

ABSTRACT

The relationship between smoking and high blood pressure comes from a complex interaction between hemodynamic factors, autonomic nervous system and multiple vasoactive mediators (endothelial dysfunction). Acutely, nicotine generates activation of the sympathetic nervous system and causes increased heart rate, blood pressure and myocardial contractility with reduced oxygen supply to the vessels and myocardium. The long-term effects of smoking on pressure blood are complex and have contradictory findings. Hypertensive smokers have worse cardiovascular prognosis even when treated for hypertension by a possible pharmacological deleterious effect to the cigarette compounds. This worse prognosis is fundamental to recognize smoking as a disease, understand the approach to smokers and offer appropriate treatment for this difficult addiction, notably neglected by clinicians and cardiologists.

PALAVRAS-CHAVE

KEYWORDS

Hipertens?o arterial; endot?lio; sistema nervoso simp?tico. Hypertension; endothelium; sympathetic nervous system.

Recebido em 17/07/2015. Aprovado em 30/08/2015.

1Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia ? S?o Paulo (SP), Brasil. Correspond?ncia para: M?rcio Gon?alves de Sousa ? Ambulat?rio de Hipertens?o Arterial / Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia ? Avenida Dr. Dante Pazzanese, 500 ? Ibirapuera ? CEP 04012-909 ? S?o Paulo (SP), Brasil ? E-mail: marciosousa@cardiol.br, marciogsousa@ Conflito de interesses: nada a declarar.

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VIS?O GERAL Estudos epidemiol?gicos j? bem demonstraram que tabagismo em homens e mulheres aumenta a incid?ncia de infarto do mioc?rdio e doen?a arterial coronariana.1-4 A doen?a cardiovascu lar causa 29% das mortes por doen?as tabaco relacionadas.5 Mesmo cigarros de baixo teor de alcatr?o, tabaco sem fumo e tabagismo de secunda m?o (dito, passivo) aumentam o risco de eventos cardiovasculares em compara??o a n?o fumantes.6,7 Atualmente, estudos sobre tabagismo de terceira m?o (dep?sito de part?culas derivadas do fumo ou recircula??o ap?s esse dep?sito) deixam claro que n?o existe n?vel seguro de exposi??o ao cigarro,8,9 gerando uma necessidade urgente de campanhas de sa?de p?blica dos riscos sobre as crian?as e os membros da fam?lia de se fumar em casa (qualquer tipo de derivado de tabaco), sendo alvo de discuss?o inclusive com implica??o legal sobre os pais que exp?em seus filhos ? polui??o tab?gica.

A evid?ncia que liga a exposi??o ? fuma?a do cigarro com doen?a cardiovascular est? bem sedimentada no estudo INT E RHEART,10 que avaliou o peso de cada fator de risco isolado e em associa??o, globalmente e em cada regi?o estudada (52 pa?ses). Verificaram-se os novos casos de infarto compa rados com grup o controle, caso a caso, pareados com dad os demogr?f icos, hist?ria cl?nica e estilo de vida. O segundo maior preditor de risco foi o tabagismo: fumar um a cinco cigarr os/dia resultou num aumento do risco relativo de 38%, enquanto acima de quarenta cigarr os/dia, o risco ? multiplicado por 9,16. Uma redu??o no tabagismo foi correlacionada com acentuada redu ??o do risc o cardiovascular. Os componentes exatos do cigarro ou da sua combust?o e os mecanismos respons?veis por essa associa??o n?o foram claramente elucidados.

FASES DO CIGARRO Convencionalmente, o fumo do cigarro ? dividido em duas fases: uma fase particulada (alcatr?o) e uma fase gasosa. A fase particulada ? definida como o material que fica aprisionado quando o fumo corrente passa atrav?s do filtro de fibra que ret?m 99,9% de todo o material de tamanho maior que 0,1 ?m. A fase gasosa ? o material que passa atrav?s do filtro. A fuma?a da fase particulada do cigarro cont?m > 1017 radicais livres/g, e a fase gasosa cont?m >1015 radicais livres/g a cada inala??o (tragada).11 Os radicais associados com a fase particulada s?o de longa dura??o (horas a meses), enquanto que os radicais associados com a fase gasosa t?m uma meia-vida mais curta (segundos).12 O fumo do cigarro, que ? puxado pela boca de um fumante ativo ? conhecida como corrente prim?ria. A corrente secund?ria do cigarro ? a fuma?a emitida a partir da queima da extremidade do cigarro. A corrente prim?ria compreende 8% de alcatr?o e 92% de gases.11 O ambiente de exposi??o ao tabagismo ? uma combina??o da corrente secund?ria (85%) e uma pequena fra??o

do exalado da corrente prim?ria (15%).13 A corrente secund?ria cont?m uma concentra??o gasosa t?xica mais elevada que a corrente prim?ria.14 De todos os componentes conhecidos, a nicotina, componente da fase particulada, ? a subst?ncia aditiva da fuma?a do cigarro.15 Ap?s uma tragada, a nicotina alcan?a o c?rebro entre 10 e 20 segundos, mais r?pida que a infus?o intravenosa, produzindo grande refor?o comportamental.16 A rapidez do pico de nicotina permite que o fumante titule o n?vel de nicotina e module seus efeitos enquanto fuma (ele manipula a dose tragada a tragada, maior ou menor volume, profundidade da inala??o e frequ?ncia/intensidade da tragada), assim, esse mecanismo faz do tabagismo a maior forma de refor?o e depend?ncia da administra??o de nicotina.17 Essa ? a forma de entender bem a doen?a tabagismo e n?o simplesmente um h?bito.

MECANISMOS DA ATIVA??O SIMP?TICA O sistema nervoso simp?tico ? composto de fibras nervosas aferentes por todo o corpo, incluindo pulm?es, cora??o e vasos. Essas fibras s?o sens?veis a est?mulos mec?nicos e metab?licos (qu?micos), com o prop?sito de promover a homeostasia. Quando estimuladas, essas fibras mandam impulsos de volta ao sistema nervoso central, onde eles ter?o efeitos excitat?rios ou inibit?rios. Por exemplo, para prevenir grandes flutua??es de press?o, baroreceptores arteriais, nervos aferentes localizados no arco a?rtico e seio carot?deo, s?o sens?veis a est?mulos mec?nicos; quando um aumento na press?o sangu?nea resulta em distens?o e distor??o, eles enviam sinais inibit?rios de volta ao SNC que reduzem a descarga eferente simp?tica central e aumentam a descarga vagal. Forte evid?ncia corrobora o conceito que o tabagismo altera o balan?o do sistema nervoso auton?mico, e especificamente, a exposi??o ? fuma?a do cigarro leva a uma ativa??o do sistema nervoso simp?tico (SNS).18

O sistema nervoso simp?tico tem papel central nas altera??es agudas da press?o arterial e sua ativa??o pode contribuir na eleva??o cr?nica da press?o arterial por sua a??o nos rins, na estrutura dos vasos e na supress?o do baroreflexo.

ESTIMULA??O DAS FIBRAS C AFERENTES PULMONARES As vias a?reas s?o revestidas com fibras nervosas aferentes vagais, e quando expostas a irritantes (como a fuma?a do cigarro e seus componetes), liberam neuropept?deos resultando em uma resposta inflamat?ria local. Esta resposta inflamat?ria ? caracterizada pelo reflexo de tosse, secre??o de muco e broncoconstri??o, assim ? a forma de defesa aos t?xicos inalat?rios.19,20 Essa inflama??o neurog?nica cria um processo de inflama??o oxidativa sustentada, que estimula as fibras C aferentes pulmonares e, em reflexo, ocorre ativa??o do sistema nervoso simp?tico eferente. Essa ativa??o tamb?m estimula o SNS card?aco com susceptibilidade a arritmias e outros eventos cardiovasculares.21,22

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EFEITOS DIRETOS E INDIRETOS DA NICOTINA Estudos que explicam as altera??es cr?nicas no Sistema Nervoso Central (SNC) pelo fumo do tabaco t?m-se centrado em dois mecanismos potenciais (Figura 1): 1. um efeito direto da nicotina em receptores no sistema ner-

voso central, e 2. a inibi??o mediada pelo nicotina sobre a ?xido n?trico sin-

tase neuronal, o que diminui a biodisponibilidade do ?xido n?trico, eliminando assim o seu efeito t?nico inibit?rio do efluxo simp?tico central. A import?ncia destes mecanismos em seres humanos permanece incerta.18

ATENUA??O DA SENSIBILIDADE DO BARORREFLEXO E A RUPTURA DO FEEDBACK NEGATIVO A atenua??o da sensibilidade do barorreflexo pode levar a ativa??o do sistema nervoso simp?tico cronicamente, com picos a cada momento em que se fuma, caso a ativa??o dos barorreceptores falhe em suprimir adequadamente o efluxo nervoso simp?tico central. Na maioria dos estudos do barorreflexo em fumantes, eles permaneceram sem fumar por v?rias horas, durante este tempo os n?veis de nicotina e a toler?ncia diminu?ram. O tabagismo foi, ent?o, reintroduzido assim como o est?mulo da press?o arterial para testar o barorreflexo, potencialmente confundindo qualquer defici?ncia cr?nica do barorreflexo com os efeitos da exposi??o ? fuma?a aguda. Com esta abordagem, o controle barorreflexo da freq??ncia card?aca foi consistentemente atenuado em fumantes comparados aos n?o fumantes.18,23-25

Middlekauff et al.26 demonstraram em mulheres fumantes habituais que o controle barorreflexo da SNS muscular foi significativamente atenuado comparado as que nunca fumaram. Curiosamente, verificou-se que em mulheres que haviam parado de fumar h? mais de 1 ano, o controle barorreflexo do m?sculo SNS n?o foi diferente das que nunca fumaram, em conson?ncia com a reversibilidade deste efeito adverso do tabagismo. A atenua??o do barorreflexo em fumantes pode decorrer dos seguintes mecanismos mais plaus?veis: 1. estresse oxidativo; 2. disfun??o endotelial; e/ou 3. a neuroplasticidade.

Em resumo, sustentada atenua??o da inibi??o do barorreflexo ao fluxo simp?tico central, mediada por Particulate matter 2,5 (PM2,5), e, possivelmente pela nicotina, desempenha provavelmente um papel permissivo, permitindo maior efluxo simp?tico em fumantes habituais e assim, gerando est?mulo cr?nico do sistema nervoso simp?tico com maior propens?o a aumentos press?ricos, que podem ou n?o culminar com hipertens?o arterial sist?mica.

EXPOSI??O AGUDA AO CIGARRO A nicotina n?o ? o ?nico componente da fuma?a do cigarro que medeia um aumento do SNS; em estudos de curto prazo, PM2,5 (part?culas em suspens?o < 2.5 ?m di?metros hidrodin?micos) tamb?m aumentou o t?nus s imp?tico.27 Estudos sobre os efeitos da polui??o atmosf?rica na fun??o auton?mica ajudaram a elucidar o papel do PM2.5 versus nicotina sobre SNS. A polui??o do ar gerada pela combust?o de materiais org?nicos (especificamente combust?veis f?sseis) ? compar?vel em tamanho de part?culas e constituintes ao fumo do tabaco, que ? gerado de forma semelhante pela combust?o de materiais org?nicos (folha do tabaco), mas com duas diferen?as importantes.28,29 Primeiro, a dose di?ria (em mg) de part?culas inaladas a partir da polui??o do ar ? geralmente v?rias ordens de grandeza menor do que a de fumar um ma?o de cigarros por dia e est? parelho com a de um n?o fumante exposto ao fumo passivo quando se vive com um fumante.28

? importante lembrar que o risco cardiovascular decorrente da exposi??o a PM2,5 tem uma ?ngreme curva dose-resposta, de modo que mesmo baixos n?veis de exposi??o ? PM2,5 s?o potencialmente perigosos.28 Em segundo lugar, a polui??o atmosf?rica n?o cont?m nicotina. Esta ?ltima diferen?a permite fazer infer?ncias sobre os efeitos da PM2,5 sobre o sistema nervoso aut?nomo, independente dos de nicotina.

O fumo caus a um aumento agudo da press ?o arterial e da frequ?ncia card?aca, provavelmente mediada pela nicotina que age como um agonista adren?rgico, promovendo a libera??o local e sist?mica de catecolaminas (dopamina, norepinefrina, vasopres sina).30,31 Esse aumento tem um pico dentro de 5 a 10 minutos ap?s a exposi??o.32

Apesar dos n?veis plasm?ticos de nicotina continuar a crescer com o aumento da exposi??o, a toler?ncia ? nicotina desenvolve rapidamente, e os efeitos hemodin?micos estabilizam ou declinam.31

O efeito l?quido agudo da exposi??o aguda ao tabaco e nicotina sobre Sistema nervoso aut?nomo (SNA) depende do equil?brio

Estimula??o direta dos receptores nicot?nicos

Nicotina SSNNCC

Inibi??o da ?xido N?trico Sintase Neuronal

SNS

SNS

SNC: sistema nervoso central; SNS: sistema nervoso simp?tico.

Figura 1. Efeitos diretos e indiretos da estimula??o nicot?nica do sistema nervoso central pela exposi??o ? fuma?a do cigarro.

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relativo entre os efeitos excitat?rios simp?ticos diretos do tabaco e o inibidor simp?tico opondo aos efeitos mediados pelos barorreceptores. Esse equil?brio est? prejudicado em pacientes com insufici?ncia card?aca, Doen?a Arterial Coronariana (DAC) e arritmias sendo potencialmente mais grave nestas condi??es. Sousa e Benowitz verificaram uma clara associa??o do aumento da frequ?ncia card?aca, mediada pela nicotina, em fumantes que durante interna??o de tr?s semanas, onde na primeira semana fumaram um ma?o de cigarros ao dia, na segunda utilizaram adesivo de nicotina (21 ou 42 mg) ou placebo e, na terceira semana n?o fumaram. Houve tamb?m uma redu??o estatisticamente significativa dos n?veis da Press?o Arterial Diast?lica (PAD) nas 24 horas, vig?lia e sono, quando permaneceram sem fumar (Dados n?o publicados).

EXPOSI??O CR?NICA AO CIGARRO Potenciais mecanismos subjacentes ? exposi??o cr?nica do tabagismo com aumento da carga simp?tica incluem: 1. ativa??o das fibras C aferentes pulmonares, que t?m uma

influ?ncia excitat?ria no fluxo simp?tico central, pelas PM2.5, quer diretamente ou atrav?s da gera??o de esp?cies reativas de oxig?nio; 2. intera??o direta da nicotina com os receptores nicot?nicos, bem como um efeito da nicotina mais duradouro na deple??o do ?xido n?trico no sistema nervoso central, ambos excitat?rios; 3. atenua??o persistente do barorreflexo inibit?rio, de modo que ele desempenha um papel permissivo; e 4. a ativa??o dos quimiorreceptores arteriais perif?ricos, tamb?m excitat?rios.18

ENDOT?LIO E CIGARRO Do ponto de vista fisiopatol?gico, o comprometimento da fun??o vasodilatadora ? uma das primeiras manifesta??es ateroscler?ticas em um vaso, ou seja, a doen?a ateroscler?tica ? dependente de uma disfun??o endotelial. Em ambos os modelos, animais e humanos, v?rios estudos t?m demonstrado que a exposi??o ativa e passiva ? fuma?a do cigarro foram associados a uma diminui??o da fun??o vasodilatadora.37-41 Nos seres humanos, a exposi??o ? fuma?a de cigarro prejudica a vasodilata??o endot?lio-dependente em leitos macrovasculares (coron?rias e art?rias braquiais) e em leitos microvasculares.42,43 O ?xido n?trico (NO) ? o principal respons?vel pela fun??o vasodilatadora do endot?lio. Utilizando-se extrato de cigarro ou seus componentes isolados, tais como a nicotina, v?rios estudos in vitro e in vivo demonstraram que o cigarro est? associado ? diminui??o da biodisponibilidade de ?xido N?trico (NO).44-46 Devido ? exist?ncia in?meros componentes conhecidos e desconhecidos do cigarro cujo destino metab?lico no corpo humano ? desconhecido, um modelo in vitro apropriado de exposi??o ao cigarro ainda n?o foi estabelecido. Apesar disto, estudos com culturas de c?lulas progenitoras endoteliais demonstraram redu??o na biodisponibilidade do NO quando expostos a soros de indiv?duos fumantes e, estudos com vasodilata??o mediada pelo fluxo, que avaliam n?o invasivamente a fun??o vascular, dependente e n?o dependente do endot?lio, tamb?m demonstraram clara rela??o com esta redu??o.37,45,46 Mais que isso, tamb?m evidenciaram que a suspens?o do tabagismo, rapidamente reverte essa disfun??o endotelial,47 colocando o tratamento do tabagismo como medida essencial para melhora da homeostase vascular, pois o NO n?o possui apenas fun??o vasomotora, como tamb?m regula a ativa??o plaquet?ria, inflama??o, ades?o de leuc?citos e trombose.

Paradoxalmente, alguns estudos epidemiol?gicos t?m demonstrado que os n?veis press?ricos entre os tabagistas s?o os mesmos ou at? menores que indiv ?duos n?o tabagistas.33,34

Primatesta et al.35 demonstraram, por meio de um grande estudo epidemiol?gico, n?o haver diferen?a independente consis tente nos valores press?ricos entre tabagistas e n?o tabagistas, provavelmente explicados pelas complexas interrela??es metab? licas entre tabagismo, ?lcool e obesidade. Assim como verificado por Niskan en et al.,36 que estudaram a correla??o entre inflama ??o, obesidad e e tabagismo, demonstrando que a hipertens?o ? precedida de inflama??o, independente do fumo e de outros aspectos da s?ndrome metab?lica, por?m a redu??o do tabagismo n?o red uziu o risco de hipertens?o e gerou um aumento do ganho de peso, interferindo, assim, nessa redu??o de risco.

Assim, n?o existem evid?ncias dessa rela??o positiva, ou seja, o tabagismo n?o aumenta as chances do indiv?duo se tornar hipertenso.

IMPLICA??ES CL?NICAS A cessa??o do tabagismo traz benef?cios a qualq uer tempo ou idade. Mesm o pess oas com mais de 65 anos que interrompe ram o h?bito mostraram uma mortalidade inferior ? daquelas que mantiveram o v?cio ap?s cinco anos de seguimento.48 Indiv?duos fumantes sem coronariopatia manifesta que cessam o h?bito mostram r?pida redu??o do risco de infarto do mioc?rdio ap?s o primeiro evento e igualam esse risc o ap?s cinc o anos de abs tin?ncia.49 Tabag istas coronariopatas que interrompem o h?bito tamb?m t?m efeitos ben?ficos traduzidos por 40% menos ?bi tos por caus as card ?acas ap?s um infarto50 e men ores taxas de reestenose ap?s angioplastia.51

Ainda em rela??o ao tabagismo e hipertens?o, Journath et al.52 demonstraram que fumantes hipertensos t?m um perfil de risco cardiovascular pior que os n?o fumantes, apesar de tratamento otimizado. Compararam os fatores de risco cardiovasculares em fumantes versus n?o fumantes a partir de uma amostra

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nacional de hipertensos tratados. Foram coletados dados sobre tabagismo, controle da press?o arterial, dislipidemia, diabetes, hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e microalbumin?ria (MA), a partir de registros de 4.424 pacientes consecutivos de 189 m?dicos. Hipertensos tratados que fumavam tinham microalbumin?ria significativamente mais frequente que n?o fumantes, 26,2 versus 20,5% (p < 0,05) e uma maior propor??o de fumantes estavam menos controlados (PAD 90 mmHg), 32,7 versus 25,0% (p < 0,01). Fumantes do sexo masculino apresentaram maior preval?ncia de HVE (25,7 versus 20,1%, p < 0,05), microalbumin?ria (29,7 versus 24,7%, p < 0,01) e uma maior propor??o de indiv?duos com press?o arterial sist?lica n?o controlada ( 140 mmHg) (72,8 versus 68,9%, p < 0,01). Um aumento da preval?ncia de HVE e microalbumin?ria foi independentemente associado com o tabagismo, levando a seguinte conclus?o do estudo: fumantes com hipertens?o tratada mostraram uma maior propor??o de HVE (homens), microalbumin?ria e pior controle da press?o arterial diast?lica que n?o fumantes refletindo menos ades?o ao tratamento medicamentoso em fumantes ou que fumar prejudica os efeitos farmacol?gicos de medicamentos anti-hipertensivos.

Outro estudo que corrobora com esta ?ltima afirma??o diz respeito ao tratamento das dislipidemias em fumantes, Milinois et al.53 observaram que o tabagismo aumentou significativamente o risco de eventos nos grupos placebo e tratamento com estatinas. Nos ensaios de preven??o prim?ria, esse risco foi 74 a 86% maior quando os fumantes foram comparados a n?o fumantes no grupo placebo. Os valores correspondentes para preven??o secund?ria foram 23 a 61% maiores nos fumantes. O risco de eventos em n?o fumantes n?o tratados foi de uma ordem semelhante ? observada nos fumantes que tomam estatinas. Embora o tratamento com estatina tenha sido associado com uma redu??o significativa nos eventos em fumantes, o melhor resultado foi observado em n?o fumantes tratados com estatinas (preven??o prim?ria: lovastatina ou pravastatina; preven??o secund?ria: pravastatina ou sinvastatina). O maior risco de eventos em todo o grupo estava em fumantes que receberam placebo. Esta informa??o pode aumentar a sensibiliza??o ao paciente do efeito prejudicial de fumar em rela??o ? efic?cia do tratamento.

Resumindo as evid?ncias acima, comprovam que tanto hipertensos como dislipid?micos em uso de medica??o, quando fumantes, t?m pior progn?stico cardiovascular, gerando informa??o importante na estratifica??o de risco cardiovascular e municiando cl?nicos para uma melhor compreens?o e abordagem no tratamento do tabagismo.

Apoio financeiro FAPESP (Funda??o de Amparo ? Pesquisa do Estado de S?o Paulo).

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