Repositório Aberto da Universidade do Porto: Home



4493747-355686-83185093980-831560-422467Disserta??o de Mestrado Integrado em Medicina2014/2015DISFUN??O ER?TIL eDIABETES MELLITUSLília Maísa Henriques FigueiraSetembro 2015Lília Maísa Henriques Figueira**Aluna do 6? ano do Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto Portugal lilia.h.figueira@Disfun??o Erétil e Diabetes MellitusDisserta??o de Candidatura ao grau de Mestre submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto. Orientador – Dr. Nuno Rossano Monteiro LouroCategoria – Especialista em Urologia Filia??o - Centro Hospitalar do Porto Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarPorto, Setembro de 2015AGRADECIMENTOS? minha família, em especial aos meus Pais, Rosa e Miguel, pela cren?a e for?a, por terem permitido e sustentado toda a minha forma??o. “a maior heran?a que se pode deixar para um filho é a forma??o” Ao Tiago, que esteve presente em todos os momentos deste trabalho, um especial obrigada por todo o apoio, companheirismo e compreens?o. Ao meu orientador, Dr. Nuno Louro, pela disponibilidade, paciência e simpatia e pelas aulas cativantes da especialidade de Urologia.Ao Prof. La Fuente de Carvalho e à Dra. Isabel Palma, pelo apoio, compreens?o e disponibilidadeAgrade?o a todos que direta ou indiretamente contribuíram para a realiza??o deste trabalho e conclus?o de curso.LISTA DE ABREVIATURASADA – American Diabetes AssociationAMPc – 3’-5’-monofosfato de adenosina cíclicoAPOM – área pré-ótica medialDAG - diacilglicerolDCV – Doen?a CardiovascularDE – disfun??o erétil DM – diabetes mellitusDS – Disfun??o SexualEMAS – European Male Aging Study eNOS – óxido nítrico sintase endotelialFGA - produtos finais da glica??o avan?adaFSH – Hormona foliculoestimulanteGC – guanililciclaseGMPc – 3’-5’-monofosfato de guanosina cíclicoHTA – Hipertens?o ArterialIDF – International Diabetes FederationIIEF – ?ndice Internacional da Fun??o ErétilIMC – ?ndice de Massa CorporalIP3 – trifosfato de inositolLH – hormona luteinizanteMMAS – Massachusetts Male Aging Study NANC – n?o adrenérgico n?o colinérgiconNOS – óxido nítrico sintase neuronalNO – óxido nítricoNOS – óxido nítrico sintaseNPV – Núcleo ParaventricularOMS – Organiza??o Mundial de SaúdePDE5 – fosfodiesterase 5PGE – prostaglandina EPKG – proteína cinase GPLC – fosfolipase CSHBG – Globulina de liga??o a hormonas sexuaisSM – Síndrome MetabólicaSNS – Sistema Nervoso SimpáticoT – TestosteronaTL – Testosterona LivreTT – Testosterona totalVEGF - fator de crescimento do endotélio vascularVIP - Péptido VasoativoRESUMOIntrodu??o: A diabetes é uma patologia em larga expans?o, associada a inúmeros distúrbios sistémicos que podem contribuir direta ou indiretamente para o desenvolvimento de disfun??o erétil (DE). Paralelamente, tem-se verificado um grande aumento da prevalência da DE na popula??o geral, tendo-se tornado um importante problema de saúde pública, com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes. Objetivo: Rever a rela??o existente entre a diabetes mellitus e a disfun??o erétil.Metodologia: Revis?o da literatura científica e pesquisa bibliográfica feita principalmente no Pubmed. Resultados: A disfun??o erétil é uma das complica??es mais frequentes e precoces da diabetes mellitus. Ambas as patologias partilham fatores de risco comuns e uma fisiopatologia multifatorial. Os principais mecanismos subjacentes à DE na diabetes incluem neuropatia, disfun??o endotelial, altera??es estruturais/funcionais cavernosas e hormonais. Doentes diabéticos com DE s?o considerados um grupo particularmente difícil de tratar, sendo menos responsivos ao tratamento oral de primeira linha da DE. Conclus?o: Existe uma elevada prevalência de disfun??o erétil entre os pacientes diabéticos. O rastreio e tratamento deste distúrbio mostram-se importantes, contando com a informa??o e forma??o de profissionais de saúde capazes de orientar o doente, e com estudos futuros enfatizando novas solu??es. Palavras-chave: disfun??o erétil, diabetes mellitus, disfun??o endotelial, neuropatia, hipogonadismoABSTRACTIntroduction: Diabetes is increasing globally, and it's known?to be associated with innumerous systemic disorders which may directly or indirectly contribute to the development of erectile dysfunction (ED). In parallel, it has been seen an increasing prevalence of erectile dysfunction in the general population, becoming an important public health issue with major impact on the quality of life of patients. Objective: To review the relationship between diabetes mellitus and erectile dysfunction.Methods: Scientific literature review and research using mainly Pubmed.Results: Erectile dysfunction is one of the most frequent and early complications of diabetes mellitus. Both diseases share common risk factors and a multifactorial pathophysiology. Many mechanisms can underlie ED, including neuropathy, endothelial dysfunction, cavernosal structural/functional changes, and hormonal changes. Diabetic patients with ED are considered a particularly difficult-to-treat group, being less responsive to oral first-line treatment of ED. Conclusion: The prevalence erectile dysfunction?is high among diabetic patients. Screening and treatment of this disorder is very important, highlighting the need for better health professionals formation in order to positively approach these patients.Keywords: erectile dysfunction; diabetes mellitus; endothelial dysfunction; neuropathy; hypogonadism.SUM?RIOAGRADECIMENTOSLISTA DE ABREVIATURASRESUMOABSTRACTINTRODU??O PAGEREF _Ref431282672 \h 2M?TODOS….. PAGEREF _Ref431343405 \h 3FISIOLOGIA DA ERE??O PAGEREF _Ref431282952 \h 3EPIDEMIOLOGIAPrevalência da diabetes mellitus….. PAGEREF _Ref431282685 \h 4Prevalência da disfun??o erétil….. PAGEREF _Ref431282744 \h 5Prevalência da disfun??o erétil na diabetes mellitus….. PAGEREF _Ref431282752 \h 5FATORES DE RISCO COMUNS ? DIABETES E ? DE PAGEREF _Ref431282758 \h 6PATOG?NESE DA DISFUN??O ER?TIL NA DIABETES PAGEREF _Ref431282769 \h 7Disfun??o Endotelial PAGEREF _Ref431282788 \h 7Mecanismo de sinaliza??o da vasodilata??o PAGEREF _Ref431282797 \h 8Disfun??o Veno-oclusiva PAGEREF _Ref431282803 \h 8Hipercontratilidade Cavernosa PAGEREF _Ref431343509 \h 9Neuropatia PAGEREF _Ref431282822 \h 9Hipogonadismo PAGEREF _Ref431282833 \h 9ABORDAGEM DIAGN?STICA PAGEREF _Ref431282841 \h 10TRATAMENTO PAGEREF _Ref431282855 \h 11Corre??o dos fatores de risco…… PAGEREF _Ref431282866 \h 11Terapêutica Primeira Linha….. PAGEREF _Ref431282529 \h 11Terapia Oral….. PAGEREF _Ref431282560 \h 11Dispositivos de Vácuo… PAGEREF _Ref431282569 \h 12Terapêutica Segunda Linha…. PAGEREF _Ref431282579 \h 12Terapêutica Terceira Linha…… PAGEREF _Ref431282588 \h 12Outros TratamentosOndas de choque extracorpóreas….. PAGEREF _Ref431282599 \h 13Via do Sulfidro de Hidrogénio……. PAGEREF _Ref431282607 \h 13Transplante de Células Estaminais……. PAGEREF _Ref431282616 \h 13CONCLUS?O PAGEREF _Ref431282623 \h 14REFER?NCIAS BIBLIOGR?FICAS PAGEREF _Ref431282629 \h 15ANEXOS20Tabela 1. Formas curáveis de disfun??o erétilTabela 2. Exames laboratoriais recomendados na avalia??o de disfun??o erétilTabela 3. Critérios de diagnóstico de diabetes mellitus Tabela 4. Indica??es para exames complementares de diagnóstico específicosTabela 5. Exames complementares de diagnóstico específicosINTRODU??OA diabetes mellitus (DM) é uma doen?a crónica em larga expans?o, que afeta mais de 380 milh?es de pessoas em todo o mundo. ? caracterizada por uma hiperglicemia crónica resultante de defeitos na secre??o e/ou a??o da insulina, e que leva a um distúrbio no metabolismo dos carboidratos, lípidos e proteínas. REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40, REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1 A sua classifica??o em diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional ou outro tipo específico de diabetes (defeitos na secre??o ou a??o da insulina, anomalias metabólicas com secre??o diminuída de insulina, anormalidades mitocondriais) assenta no processo patológico que origina a hiperglicemia. A maioria esmagadora dos doentes tem diabetes tipo 1 ou tipo 2. REF _Ref423383825 \r \h \* MERGEFORMAT 32 A diabetes mellitus tipo 1, que corresponde a 5-10% dos diabéticos, é caracterizada pela destrui??o primária das células β pancreáticas, de origem autoimune ou idiopática, com consequente deficiência da secre??o de insulina, pelo que estes pacientes se tornam insulino-dependentes. O grau de destrui??o das células β é variável, sendo geralmente mais rápido em crian?as. Embora o diagnóstico ocorra, na maioria das vezes, em idade pediátrica, existe ainda um ter?o de doentes que apresenta um diagnóstico tardio. REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1, REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40A diabetes mellitus tipo 2, responsável por mais de 90% dos diagnósticos de diabetes, é devida a uma combina??o de fatores genéticos e ambientais, que conduzem a uma resistência à a??o da insulina e secre??o de insulina compensatória insuficiente. Apesar das altera??es genéticas que predisp?em um indivíduo para a diabetes serem consideradas um fator essencial no desenvolvimento da doen?a, a sua ativa??o requer a presen?a de determinados fatores ambientais e comportamentais. Neste contexto, este tipo de diabetes é muitas vezes associado a excesso de peso ou obesidade central e sedentarismo, fatores que, por si só, favorecem o desenvolvimento de resistência à insulina. REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1, REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40A persistência da hiperglicemia está associada a um número relevante de complica??es agudas (cetoacidose e coma hiperosmolar) e crónicas microvasculares e macrovasculares que prejudicam vários sistemas do organismo (doen?as coronária, cerebrovascular e vascular periférica, retinopatia, nefropatia, neuropatia, pé diabético, disfun??o erétil), reduzindo a esperan?a e qualidade de vida destes doentes e exacerbando a sua recorrência a servi?os de saúde. Uma das complica??es mais comuns e mais subestimadas da diabetes é a disfun??o sexual.A disfun??o erétil (DE), definida como a incapacidade persistente ou recorrente de obter e/ou manter uma ere??o suficiente que permita um desempenho sexual satisfatório, é, juntamente com a ejacula??o precoce, uma das perturba??es sexuais masculinas mais comuns, estando a sua crescente prevalência intimamente relacionada com o envelhecimento populacional e comorbilidades associadas. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94 Apesar de n?o colocar os pacientes em risco de vida, a DE n?o deve ser vista como um distúrbio benigno, pois pode ter importantes consequências negativas nos relacionamentos interpessoais, no bem-estar e na qualidade de vida dos pacientes e seus parceiros, além de partilhar vários fatores de risco comuns com doen?as cardiovasculares, predizendo a presen?a e extens?o de aterosclerose, e sendo muitas vezes a primeira manifesta??o de diabetes mellitus. REF _Ref431219385 \r \h \* MERGEFORMAT 35, REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36Vários artigos científicos mencionam que pacientes diabéticos têm o triplo da probabilidade de desenvolver disfun??o erétil em compara??o com n?o diabéticos, sendo propostos diversos mecanismos fisiopatológicos que justifiquem a DE enquanto complica??o precoce da diabetes. Além disso, pacientes diabéticos demonstram ter respostas pouco satisfatórias à terapia oral com inibidores da fosfodiesterase-5 (iPDE-5), o que torna a pesquisa de novas op??es terapêuticas para a DE ainda mais importante. Apesar dos avan?os verificados no modo como o assunto “sexualidade” é abordado, e da elevada prevalência da DE, este tema continua a ser um tabu, sendo poucos os pacientes que procuram ajuda médica, além de ser um par?metro pouco abordado pelos profissionais de saúde. REF _Ref423385921 \r \h \* MERGEFORMAT 25 O conhecimento sobre o desenvolvimento da DE em pacientes diabéticos tem aumentado gradualmente nas últimas décadas. O presente trabalho visa clarificar a rela??o entre a diabetes e a DE, através de uma revis?o aprofundada da literatura científica.M?TODOSForam utilizadas combina??es de termos relacionados com as enfermidades abordadas (erectile dysfunction, diabetes mellitus, endothelial dysfunction, neuropathy, cardiovascular risk, obesity, hypogonadism, phosphodiesterase inhibitors, entre outros) numa pesquisa feita principalmente no National Library of Medicine database (Pubmed). Foram incluídos maioritariamente artigos publicados entre 2005 e 2015 em inglês ou português. Estudos anteriores a 2005 foram incluídos seletivamente se historicamente relevantes ou quando extensamente citados em publica??es mais recentes.FISIOLOGIA DA ERE??OA fun??o erétil é um processo neurovascular complexo sob controlo hormonal, que n?o só reflete a saúde psicossexual masculina, como é considerado um marcador da saúde geral de um indivíduo. REF _Ref431219385 \r \h \* MERGEFORMAT 35Fisiologicamente a ere??o peniana é mediada por um reflexo espinal, dependente quer de vias autonómicas (simpáticas e parassimpáticas) quer de vias somáticas (sensoriais e motoras) e supraespinal, sob a influência de estímulos primários visuais, olfativos ou mentais. REF _Ref423366285 \r \h \* MERGEFORMAT 3 A estimula??o parassimpática do plexo pélvico e nervos cavernosos tem origem em S2-S4 e induz a ere??o, enquanto a estimula??o do tronco simpático, com origem em T11-L2, provoca detumescência. A estimula??o somatossensorial, com origem nos recetores da pele do pénis e glande, envia a informa??o para o córtex sensorial e tálamo, respetivamente. A partir do núcleo de Onuf (S2-S4), a via somatomotora responsabiliza-se pela contra??o muscular isquiocavernosa e bulbocavernosa, produzindo a fase rígida da ere??o e ejacula??o. Dos sistemas centrais incluídos no controlo da resposta sexual masculina destacam-se o hipocampo, a área pré-ótica medial (APOM) e o núcleo paraventricular (NPV). REF _Ref431219532 \r \h \* MERGEFORMAT 20Os eventos hemodin?micos de ere??o requerem as seguintes altera??es sinérgicas e simult?neas: dilata??o arterial e arteriolar pelo incremento do fluxo sanguíneo; relaxamento sinusoidal com consequente armazenamento de sangue nestes espa?os; compress?o venosa entre a túnica albugínea e os sinusóides periféricos, reduzindo o efluxo venoso. REF _Ref431219532 \r \h \* MERGEFORMAT 20, REF _Ref423383868 \r \h \* MERGEFORMAT 51 Para estes processos contribuem diversos neurotransmissores e neuropéptidos centrais e periféricos (óxido nítrico, dopamina, ocitocina, serotonina, acetilcolina e péptido intestinal vasoativo). O óxido nítrico (NO), atualmente considerado o principal neurotransmissor na fisiologia da ere??o, é formado a partir da L-arginina (L-Arg) e do oxigénio molecular, através da enzima óxido nítrico sintase (NOS) presente nas células endoteliais (eNOS) e nervos nitrérgicos (nNOS) das termina??es nervosas n?o adrenérgicas n?o colinérgicas (NANC). O estímulo sexual estimula a atividade parassimpática, desencadeando a ativa??o de nNOS com subsequente liberta??o do NO nas células do corpo cavernoso. O NO ativa a guanililciclase (GC), responsável pela forma??o de 3’-5’-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que, por sua vez, interagindo com a proteína cinase G (PKG), causa a diminui??o da concentra??o de cálcio intracelular, relaxando o músculo liso. REF _Ref423371901 \r \h \* MERGEFORMAT 22, REF _Ref423371908 \r \h \* MERGEFORMAT 49, REF _Ref431219822 \r \h \* MERGEFORMAT 50, REF _Ref423370422 \r \h \* MERGEFORMAT 62O mecanismo de relaxamento do músculo liso trabecular através do aumento da concentra??o intracelular de cálcio livre é ainda potenciado por concentra??es intracelulares elevadas de 3’-5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), libertadas por uma via mediada pelas prostaglandinas E1 e E2 (PGE1 e PGE2). Os nucleótidos cíclicos (AMPc e GMPc) s?o posteriormente degradados por enzimas intracelulares da família das fosfodiesterases (PDEs), das quais a PDE5 é a mais eficaz na inativa??o do GMPc. REF _Ref431219822 \r \h \* MERGEFORMAT 50, REF _Ref423372481 \r \h \* MERGEFORMAT 100Nas fases de flacidez e detumescência predomina a a??o do sistema nervoso simpático. A estimula??o dos recetores α-adrenérgicos pela noradrenalina e a liberta??o de endotelina mantêm a vasoconstri??o ativa arteriolar através do aumento da concentra??o de cálcio intracelular e ativa??o da fosfolipase C (PLC), enzima que promove a liberta??o de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). REF _Ref423370862 \r \h \* MERGEFORMAT 3, REF _Ref423370721 \r \h \* MERGEFORMAT 4, REF _Ref423371619 \r \h \* MERGEFORMAT 46, REF _Ref431219822 \r \h \* MERGEFORMAT 50 Nesse processo pode participar também a via RhoA/Rho-quinase responsável pela reativa??o da miosina e manuten??o do tónus muscular. REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93 Além disso, os recetores α2-adrenérgicos s?o capazes n?o só de regular a auto-liberta??o de neurotransmissores, mas também de inibir a liberta??o de óxido nítrico (NO) pelas termina??es nervosas NANC, originando vasoconstri??o peniana. REF _Ref423370862 \r \h \* MERGEFORMAT 3, REF _Ref431219822 \r \h \* MERGEFORMAT 50 EPIDEMIOLOGIAPrevalência da diabetes mellitusA diabetes mellitus é uma doen?a metabólica crónica com relev?ncia epidemiológica em todo o mundo. Em 2014, segundo a Federa??o Internacional da Diabetes (International Diabetes Federation - IDF), esta doen?a afetou mais de 387 milh?es de pessoas (8,3% da popula??o mundial), e estimou-se que em 2035 afetará cerca de 592 milh?es de pessoas em todo o mundo, principalmente indivíduos entre os 40 e 59 anos de idade. REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40, REF _Ref423382286 \r \h \* MERGEFORMAT 42, REF _Ref423383868 \r \h \* MERGEFORMAT 51, REF _Ref423383757 \r \h \* MERGEFORMAT 76 A nível europeu, em 2013, verificou-se que 8,5% da popula??o adulta (56,3 milh?es) tinha diabetes, sendo atribuída a esta patologia uma em cada dez mortes de adultos, e apresentando a maior taxa de crian?as com DM tipo 1. REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40 Adicionalmente, a preven??o e tratamento da DM e suas complica??es acarretaram custos elevados correspondentes a 12% dos gastos globais de saúde em 2010, tornando-se um grande peso nos sistemas de saúde mundiais. REF _Ref423383757 \r \h \* MERGEFORMAT 76Em Portugal, os dados mais recentemente publicados no Relatório Anual do Observatório Nacional da Diabetes, relativos ao ano de 2013, apontam para uma prevalência nacional de 13%, o que corresponde a mais de 1 milh?o de portugueses entre os 20 e 79 anos. Desses, estima-se que apenas 56% dos casos tinha o diagnóstico estabelecido. Com o aumento da sobrevida, esta taxa tem vindo a aumentar numa ordem de 11%, dados verificados entre 2009 e 2013. Outro dado que n?o pode ser menosprezado é a percentagem de portugueses com hiperglicemia intermédia (pré-Diabetes), que se aproxima dos 27%. Nesta análise estatística observou-se ainda a existência de uma rela??o entre o índice de massa corporal (IMC) e a diabetes, sendo que aproximadamente 90% da popula??o com diabetes apresenta excesso de peso (49,2%) ou obesidade (39,6%). REF _Ref423383709 \r \h \* MERGEFORMAT 77 Prevalência da disfun??o erétil Múltiplos estudos epidemiológicos efetuados em vários países atestam a elevada prevalência de DE, estimando-se que afete mais de 150 milh?es de homens em todo o mundo REF _Ref423383868 \r \h \* MERGEFORMAT 51 e que, em 2025, venha a afetar mais de 320 milh?es de homens. REF _Ref423372886 \r \h \* MERGEFORMAT 58, REF _Ref423372891 \r \h \* MERGEFORMAT 78 O primeiro grande estudo epidemiológico sobre o envelhecimento masculino e o desenvolvimento de DE, o Massachusetts Male Aging Study (MMAS), concluiu que cerca de 52% dos homens de meia-idade (40-70 anos) apresentavam algum grau de disfun??o erétil, sendo que 9,6% tinha DE completa, 25,2% de grau moderado e 17,2% DE ligeira. REF _Ref423372840 \r \h \* MERGEFORMAT 28, REF _Ref423372854 \r \h \* MERGEFORMAT 48, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93 Contudo, n?o há consenso acerca da sua exata magnitude, uma vez que esta varia de acordo com a popula??o estudada e fatores de risco predominantes. REF _Ref423372793 \r \h \* MERGEFORMAT 30, REF _Ref431220516 \r \h \* MERGEFORMAT 65 Em Portugal estima-se que a prevalência de DE oscile entre os 13 e os 48%, dependendo das amostras utilizadas. REF _Ref423373025 \r \h \* MERGEFORMAT 64, REF _Ref423372941 \r \h \* MERGEFORMAT 88 De acordo com um estudo de Teles et al., em Portugal a DE apresenta uma prevalência de 29% em homens entre os 40-49 anos, sendo que este valor aumenta para 50% para idades entre 50-59 anos e para 74% dos 60 aos 69 anos. REF _Ref431220648 \r \h \* MERGEFORMAT 82 O estudo Episex-pt, um estudo levado a cabo pela Sociedade Portuguesa de Andrologia com o apoio dos Laboratórios Pfizer?, aponta para valores na ordem dos 460.000 homens, entre os 18 e 75 anos, com algum grau de DE (12,9% da popula??o adulta masculina portuguesa), mostrando-se presente maioritariamente (26,0%) em indivíduos acima dos 60 anos. REF _Ref423372941 \r \h \* MERGEFORMAT 88 Prevalência da disfun??o erétil na diabetesA associa??o entre a diabetes e a disfun??o erétil foi documentada pela primeira vez em 1798. Porém, apenas há 50 anos esta rela??o tem sido reportada mais sistematicamente por vários estudos. REF _Ref423372767 \r \h \* MERGEFORMAT 79 Estima-se que aproximadamente 35-90% dos homens diabéticos apresentem disfun??o erétil como complica??o precoce da diabetes, REF _Ref423384049 \r \h \* MERGEFORMAT 27, REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56, REF _Ref423375024 \r \h \* MERGEFORMAT 57, REF _Ref423384075 \r \h \* MERGEFORMAT 91 podendo, eventualmente, ser considerado um fator preditor da diabetes. REF _Ref423374303 \r \h \* MERGEFORMAT 61, REF _Ref423372767 \r \h \* MERGEFORMAT 79 A prevalência de disfun??o erétil em homens diabéticos é cerca de 3 vezes maior do que a observada na popula??o em geral (29% vs 9%). REF _Ref423384138 \r \h \* MERGEFORMAT 14 A evidência clínica de que a DE ocorre em idades cada vez mais precoces (10-15 anos mais cedo) e com maior frequência e gravidade em homens com diabetes, em compara??o com homens n?o-diabéticos é suportada por vários estudos epidemiológicos de base populacional. REF _Ref423384138 \r \h \* MERGEFORMAT 14, REF _Ref423383868 \r \h \* MERGEFORMAT 51, REF _Ref423374445 \r \h \* MERGEFORMAT 92 Além disso, pacientes com um pior controlo glicémico apresentam um risco 2 a 5 vezes superior de desenvolver DE, relativamente aos diabéticos bem controlados, REF _Ref423384245 \r \h \* MERGEFORMAT 31, REF _Ref423374303 \r \h \* MERGEFORMAT 61, REF _Ref423384303 \r \h \* MERGEFORMAT 95 o que apoia a hipótese de o risco relativo de DE em diabéticos aumentar com a dura??o da diabetes, o controlo glicémico inadequado e a existência de outras complica??es da DM. REF _Ref431221071 \r \h \* MERGEFORMAT 13Tanto a DM tipo 1 como a DM tipo 2 têm sido associadas à DE. A maioria dos estudos existentes relata taxas de DE similares entre os tipos 1 e 2 de diabetes. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16 Porém, um estudo epidemiológico elaborado por Fedele et al. REF _Ref423373048 \r \h \* MERGEFORMAT 29 revelou uma ocorrência de DE de 51% em diabéticos tipo 1 e de 37% em diabéticos tipo 2. Contrariando estes dados, Vickers et al. REF _Ref431221211 \r \h \* MERGEFORMAT 89 reportaram uma prevalência de DE inferior na DM tipo 1 em compara??o com a DM tipo 2 (32% vs. 46%). No estudo de Andersson et al. REF _Ref431221185 \r \h \* MERGEFORMAT 2, apesar da longa dura??o da DM tipo 1, esta n?o apresentou um risco aumentado de desenvolver DE quando comparado com a popula??o n?o diabética, ao contrário dos pacientes com DM tipo 2, que apresentaram uma maior prevalência de DE, que neste estudo poderia ser explicado pelo elevado índice de massa corporal (IMC) observado nesse grupo de pacientes, uma vez que, curiosamente, n?o se verificou nenhuma influência da dura??o da diabetes nem dos níveis de HbA1C. No entanto, já uma pequena pesquisa feita por Wessels et al. REF _Ref423384303 \r \h \* MERGEFORMAT 95 havia demonstrado que uma redu??o da HbA1c e da press?o arterial em homens com DM tipo 2 resultava em melhorias na fun??o erétil. FATORES DE RISCO COMUNS ? DIABETES E ? DE? sabido que indivíduos diabéticos apresentam um risco 2 a 4 vezes maior de desenvolver complica??es cardiovasculares do que a popula??o n?o-diabética. As doen?as cardiovasculares (DCV) constituem a principal causa de morbilidade e mortalidade em pacientes diabéticos, estimando-se que cerca de 80% dos diabéticos morrem devido a eventos cardiovasculares. Condi??es que frequentemente coexistem com diabetes, como a hipertens?o arterial (HTA), dislipidemia e obesidade, s?o fatores de risco independentes para as DCV. Na DM tipo 1, a HTA é geralmente resultado de uma nefropatia diabética de base, enquando na DM tipo 2 esta frequentemente coexiste com outros fatores de risco cardiometabólicos, que s?o também reconhecidos como fatores de risco para disfun??o erétil. REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1, REF _Ref431221262 \r \h \* MERGEFORMAT 63 A partilha de fatores de risco entre a DE e as DCV foi demonstrada em vários estudos, sendo a maioria passível de tratamento ou modifica??o, como a HTA, dislipidemia, tabagismo, sedentarismo, obesidade e diabetes. REF _Ref431219532 \r \h \* MERGEFORMAT 20, REF _Ref423373352 \r \h \* MERGEFORMAT 39 Assume-se inclusive que a DE é um marcador precoce de risco cardiovascular, que precede várias manifesta??es clínicas de aterosclerose sistémica, pelo que deve ser considerada como sinal de alarme de doen?a coronária. REF _Ref423373352 \r \h \* MERGEFORMAT 39, REF _Ref423373132 \r \h \* MERGEFORMAT 43, REF _Ref423372854 \r \h \* MERGEFORMAT 48, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93 Esta associa??o pode ser explicada pela “teoria do calibre arterial”, segundo a qual uma obstru??o aterosclerótica em artérias de pequeno calibre como as artérias penianas (1-2 mm) apresenta altera??es clínicas antes das manifesta??es clássicas de DCV causadas pela obstru??o das artérias coronárias (3-4mm) ou caróticas (5-7mm). REF _Ref423373294 \r \h \* MERGEFORMAT 60, REF _Ref423373025 \r \h \* MERGEFORMAT 64, REF _Ref423372760 \r \h \* MERGEFORMAT 67, REF _Ref423373864 \r \h \* MERGEFORMAT 97Uma vasta gama de subst?ncias pode estar também na origem de distúrbios eréteis e muitas delas s?o frequentemente administradas a pacientes diabéticos. Nesse contexto, a lista de fármacos mais comumente identificados como causadores de DE incluem anti-hipertensivos (diuréticos tiazídicos e β-bloqueadores), anti-depressivos tricíclicos, anti-androgénicos, anti-histamínicos H2, barbitúricos, bem como drogas ilícitas (cocaína, heroína, metadona, marijuana). REF _Ref423371901 \r \h \* MERGEFORMAT 22, REF _Ref423373132 \r \h \* MERGEFORMAT 43, REF _Ref423374225 \r \h \* MERGEFORMAT 47Em Portugal, num estudo elaborado em 2013 por Pacheco-Figueiredo et al. REF _Ref423373025 \r \h \* MERGEFORMAT 64 verificou-se uma elevada prevalência dos seguintes fatores de risco: hipertens?o (46,3%), intoler?ncia à glicose (36,0%), hipertrigliceridémia (24,8%), diminui??o de HDL (22,3%), obesidade (41,2%), tabagismo (22,1%) e síndrome metabólica (26,5%). No mesmo ano Macedo e Ferreira REF _Ref423374242 \r \h \* MERGEFORMAT 55 relataram uma prevalência de hipertens?o arterial de 23,9% em homens portugueses com DE. Segundo o Episex-pt REF _Ref423372941 \r \h \* MERGEFORMAT 88, entre as patologias que mais se correlacionaram com a DE estavam a hipercolesterolémia (23,1%), diabetes (18,9%), hipertens?o arterial (14,0%) e doen?a cardiovascular estabelecida (11,9%). Foi também observada uma considerável prevalência de distúrbios psicológicos entre estes indivíduos, estando a maioria dos inquiridos a passar por períodos de stress (67,2%), ansiedade (18,9%) ou depress?o (12,6%). A DE pode também estar relacionada com fatores neurológicos, hormonais, anatómicos ou cirúrgicos. REF _Ref423375024 \r \h \* MERGEFORMAT 57 Sabe-se que 6-12% dos homens entre 40 e 69 anos de idade sofrem de hipogonadismo REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21 e, dada a import?ncia dos androgénios na fisiologia da ere??o, é expectável que o baixo nível de testosterona (T) influencie negativamente a fun??o sexual de homens com hipogonadismo. REF _Ref423374990 \r \h \* MERGEFORMAT 73, REF _Ref423374992 \r \h \* MERGEFORMAT 74 Além disso, estudos relataram que 30-50% dos homens com DM tipo 2 apresentam deficiência androgénica, e que mais de 75% destes queixam-se de disfun??o sexual, principalmente DE. REF _Ref431221830 \r \h \* MERGEFORMAT 24PATOG?NESE DA DISFUN??O ER?TIL NA DIABETES A fisiologia da ere??o peniana é complexa, envolvendo mecanismos vasculares, neurológicos, hormonais e psicológicos. Como tal, uma perturba??o do funcionamento de um ou mais destes sistemas poderá levar a efeitos deletérios sobre a fun??o erétil. Atualmente acredita-se que 50-80% dos casos de disfun??o erétil sejam de etiologia org?nica multifatorial, e que a diabetes é uma das causas mais comuns deste distúrbio. REF _Ref423373048 \r \h \* MERGEFORMAT 29A hiperglicemia crónica que caracteriza a diabetes é responsável por inúmeras complica??es que afetam todos os órg?os e sistemas e que explicam a sua contribui??o direta ou indireta para o desenvolvimento de DE. REF _Ref423384303 \r \h \* MERGEFORMAT 95 Os mecanismos fisiopatológicos propostos para a DE na diabetes n?o est?o totalmente esclarecidos, mas sabe-se que contam com a influência de diversas altera??es como distúrbios vasculares e disfun??o endotelial, neuropatia, altera??es estruturais e funcionais do músculo liso do corpo cavernoso e hipogonadismo. REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56, REF _Ref423375024 \r \h \* MERGEFORMAT 57, REF _Ref423384303 \r \h \* MERGEFORMAT 95 Ambos os tipos 1 e 2 de DM exibem este tipo de altera??es, porém, existem diferen?as nos mecanismos subjacentes à DE nos dois tipos de DM.Disfun??o Endotelial O endotélio é responsável pela síntese e liberta??o de várias subst?ncias vasodilatadoras e vasoconstritoras. A disfun??o endotelial tem um papel chave na patogénese da doen?a vascular diabética, devendo-se essencialmente à diminui??o da síntese e atividade do NO como resultado da express?o comprometida da eNOS. REF _Ref423375024 \r \h \* MERGEFORMAT 57Vários mecanismos têm sido sugeridos, admitindo-se que os principais mediadores da disfun??o endotelial induzida pela hiperglicemia sejam a ativa??o da proteína cinase C (PKC), o aumento de atividade da via dos poliois, a glica??o n?o enzimática e o stress oxidativo. REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40O aumento da elimina??o do NO por agentes oxidativos e radicais livres, como o ani?o superóxido (O2-), tem um papel importante na disfun??o endotelial associada à DE. REF _Ref423385038 \r \h \* MERGEFORMAT 38 O O2- é rapidamente produzido e reage de imediato com o NO para formar peroxinitrito (OONO-), um radical livre com papel central na aterogénese. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21 Este é um mecanismo que justifica as recentes investiga??es sobre o papel da PKC na fisiopatologia da disfun??o endotelial em doentes com DM, uma vez que a hiperglicemia prolongada e o stress oxidativo esgotam o NADPH necessário para a regenera??o do glutati?o (antioxidante intracelular) e aumentam a síntese “de novo” de diacilglicerol (DAG), principal ativador fisiológico da PKC. A PKC inibe a NOS e estimula a produ??o O2-. REF _Ref431222072 \r \h \* MERGEFORMAT 26 A hiperglicemia crónica resulta também num acúmulo de produtos finais da glica??o avan?ada (FGA), que formam liga??es covalentes com o colagénio vascular, causando espessamento dos vasos sanguíneos, redu??o da elasticidade, disfun??o endotelial e aterosclerose. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423370422 \r \h \* MERGEFORMAT 62 Os FGA afetam a fun??o erétil através de les?o endotelial (eNOS) e neuronal (nNOS) e consequente interferência com a síntese de NO, bem como através da forma??o de espécies reativas de oxigénio. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423370422 \r \h \* MERGEFORMAT 62, REF _Ref423385166 \r \h \* MERGEFORMAT 72, REF _Ref423384303 \r \h \* MERGEFORMAT 95 Por outro lado acredita-se que estes produtos, quando ligados aos seus receptores (RFGA) aumentem a atividade da endotelina no tecido cavernoso contribuindo para a vasoconstri??o cavernosa inapropriada em diabéticos, e estimulem a produ??o de citocinas inflamatórias. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423385038 \r \h \* MERGEFORMAT 38Outro mecanismo proposto foi o compromisso da repara??o vascular mediada pelo fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) que, em condi??es normais, é responsável pela fosforila??o da eNOS regulada pela via Akt-dependente, contribuindo para a prolifera??o, migra??o, angiogénese e anti-apoptose em células endoteliais. REF _Ref431222225 \r \h \* MERGEFORMAT 5, REF _Ref423384784 \r \h \* MERGEFORMAT 6, REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56, REF _Ref423375024 \r \h \* MERGEFORMAT 57O efeito da diabetes mellitus na biodisponibilidade do NO foi demonstrado em vários modelos animais, sendo um mecanismo fisiopatológico comum tanto na DM tipo 1 como na DM tipo 2. REF _Ref431222336 \r \h \* MERGEFORMAT 10, REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref431222355 \r \h \* MERGEFORMAT 44Mecanismo de sinaliza??o da vasodilata??oA vasculopatia reflete o desequilíbrio entre as vias intracelulares responsáveis pela vasoconstri??o e vasodilata??o. REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56 A vasodilata??o pode estar prejudicada quer pela altera??o da atividade e sinaliza??o dos nervos parassimpáticos (principalmente NANC), quer pela diminui??o da liberta??o de NO mediada pelo endotélio. REF _Ref423385038 \r \h \* MERGEFORMAT 38Disfun??o veno-oclusivaA disfun??o erétil veno-oclusiva é caracterizada pela incapacidade de limitar o efluxo de sangue dos corpos cavernosos, por incompetência do sistema de drenagem, impedindo a manuten??o da press?o sanguínea necessária para a rigidez eficaz. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423375143 \r \h \* MERGEFORMAT 59 A veno-oclus?o pode ser causada por altera??es estruturais do pénis REF _Ref423375143 \r \h \* MERGEFORMAT 59 e/ou por altera??es celulares envolvendo a redu??o da express?o da VEGF, que está relacionada com a perda de células eréteis devido ao consequente aumento da concentra??o de proteínas pró-apoptóticas. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423385038 \r \h \* MERGEFORMAT 38 Muitos estudos efetuados em animais com DM tipo 1 foram inconclusivos, porém tem sido sugerido que a disfun??o erétil por veno-oclus?o seja mais frequente na DM tipo 2 do que na DM tipo 1. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref431222631 \r \h \* MERGEFORMAT 98 Estudos laboratoriais dirigidos por Chitaley et al. concluíram que na diabetes tipo 1 o mecanismo de veno-oclus?o permanece intacto, ao contrário da diabetes tipo 2. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16Hipercontratilidade cavernosaO músculo liso das arteríolas e sinusoides do corpo cavernoso contém recetores α-adrenérgicos, contraindo em resposta à liberta??o de noradrenalina por estimula??o simpática. A hipercontratilidade ocorre pela atividade exacerbada do sistema nervoso simpático e/ou pelo aumento da transmiss?o neuronal para o músculo liso, mantendo a flacidez peniana. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21 Este efeito é mediado pela PKC e pela ativa??o anormal da via RhoA/Rho-cinase, cuja atividade está elevada na DM, suprimindo a express?o do gene da eNOS e estimulando a produ??o de subst?ncias que perturbam o equilíbrio vasoconstri??o-vasodilata??o. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref423385663 \r \h \* MERGEFORMAT 96, REF _Ref423385666 \r \h \* MERGEFORMAT 99Grande parte dos estudos realizados sobre a DM tipo 1 n?o demonstraram altera??es significativas da capacidade contráctil máxima quando comparados com amostras sem diabetes, ao contrário dos animais e humanos com DM tipo 2. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16 A hiperinsulinemia, a resistência à insulina e adiposidade visceral, características da DM tipo 2, est?o associadas n?o só à hiperatividade simpática, mas também a um estado pró-inflamatório que leva à diminui??o da atividade e biodisponibilidade do NO, causando uma diminui??o do relaxamento muscular liso e DE em diabéticos obesos ou com excesso de peso. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56NeuropatiaOs mecanismos envolvidos n?o est?o completamente esclarecidos, contudo sabe-se que as les?es nervosas podem advir de altera??es como o stress oxidativo, a ativa??o da PKC e a presen?a de produtos FGA, causando uma redu??o da densidade das fibras mielínicas dos nervos periféricos e consequente atraso na neurotransmiss?o. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21 A hipóxia causada pelos mecanismos supracitados pode desencadear vários eventos neuronais, tanto no corpo celular como no axónio: distúrbios na condutividade da membrana, velocidade de condu??o nervosa e potencial de a??o, e diminui??o do transporte axonal. Isso explica porque é que, apesar de o tecido peniano n?o conter corpos celulares dos neurónios, a fun??o nitrérgica neste tecido se deteriora em condi??es de hipóxia. REF _Ref431222431 \r \h \* MERGEFORMAT 15 Na hipóxia ou isquemia aguda a express?o da eNOS e da nNOS é alterada transitoriamente devido aos mecanismos compensatórios que aumentam a express?o da nNOS para a reconstitui??o do fluxo sanguíneo através de vasodilata??o e neovasculariza??o. Na neuropatia diabética a hipoxia crónica pode estar associada à altera??o do transporte axonal e neurodegenera??o nitrérgica seletiva que diminui a atividade da nNOS. REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21 Tanto a neuropatia somática como a autonómica, podem contribuir para a DE induzida pela diabetes, através dos impulsos sensoriais débeis do pénis para o centro reflexogénico da ere??o e da atividade parassimpática reduzida ou ausente. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56 Vários estudos efetuados em animais com diabetes induzida relataram a diminui??o da express?o e atividade da nNOS devido à degenera??o de nervos nitrérgicos, tendo-se verificado que este efeito é mais significativo na DM tipo 1 REF _Ref431222431 \r \h \* MERGEFORMAT 15, REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16 do que na DM tipo 2. REF _Ref431222431 \r \h \* MERGEFORMAT 15, REF _Ref431221103 \r \h \* MERGEFORMAT 16, REF _Ref431222475 \r \h \* MERGEFORMAT 54HipogonadismoO hipogonadismo masculino é uma complica??o frequente na DM, afetando 1/3 dos diabéticos tipo 2 REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21 e cerca de 10% dos diabéticos tipo 1. REF _Ref423385719 \r \h \* MERGEFORMAT 101Os mecanismos envolvidos no défice de testosterona na DM incluem um baixo nível de globulina de liga??o às hormonas sexuais (SHBG) e testosterona livre (TL) devido à resistência à insulina, e estes par?metros apresentam uma rela??o inversa com o perímetro abdominal. O aumento do tecido adiposo aumenta também a produ??o de leptina e favorece a resistência à insulina e a hiperinsulinemia. REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423385038 \r \h \* MERGEFORMAT 38, REF _Ref423385757 \r \h \* MERGEFORMAT 45, REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56 Outra causa é a estimula??o da convers?o da testosterona em estradiol pela aromatase aumentada no tecido adiposo, provocando uma supress?o da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) e subsequente redu??o da liberta??o das hormonas luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH), o que, por sua vez, reduz a secre??o de testosterona pelas células de Leydig. REF _Ref423385745 \r \h \* MERGEFORMAT 9, REF _Ref423385745 \r \h \* MERGEFORMAT 9, REF _Ref423384574 \r \h \* MERGEFORMAT 21, REF _Ref423385038 \r \h \* MERGEFORMAT 38, REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56ABORDAGEM DIAGN?STICAO diagnóstico da disfun??o erétil em pacientes diabéticos é realizado respeitando o mesmo algoritmo internacionalmente utilizado na popula??o geral. Existem algumas formas de DE reversíveis (Tabela 1) pelo que um diagnóstico preciso é fundamental.O diagnóstico de DE é essencialmente clínico, baseado numa anamnese detalhada e exame físico que abranjam as possíveis causas da DE. A anamnese deve ser feita em ambiente descontraído e incluir a avalia??o psicossocial, a medica??o habitual, a história médica e sexual passada e atual, o início e dura??o dos sintomas e possíveis tratamentos anteriores, as características das ere??es (dura??o e rigidez) estimuladas e noturnas e investigar outras disfun??es sexuais. Deve-se também atentar à rela??o com a(o) parceira(o) e patologias concomitantes com o mesmo. REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94 Durante o exame físico, devem ser investigadas anomalias estruturais penianas (doen?a de Peyronie) e sinais de hipogonadismo e de doen?a prostática, bem como sinais clínicos de patologia cardiovascular ou neuropatia diabética. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36O uso de questionários validados, dos quais o mais utilizado é o ?ndice Internacional de Fun??o Erétil (International índex for Erectile Function - IIEF), tem-se mostrado útil no rastreio e avalia??o da gravidade da DE, porém a sua aplica??o na prática clínica n?o é mandatória. REF _Ref423386325 \r \h \* MERGEFORMAT 71, REF _Ref423386330 \r \h \* MERGEFORMAT 80, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93S?o recomendados exames laboratoriais (descritos na Tabela 2) dedicados à avalia??o dos fatores de risco de DE que incluem a avalia??o do eixo hipotalamo-hipofisário-gonadal e perfis lipídico e glicémico. REF _Ref423387282 \r \h \* MERGEFORMAT 34, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93 Em pacientes sem diabetes diagnosticada deve ser feita uma avalia??o do risco cardiovascular e exames laboratoriais preconizados pela IDF para o diagnóstico de diabetes mellitus (descritos na Tabela 3). A hemoglobina glicosilada (HbA1c) elevada tem sido mais fortemente associada à disfun??o erétil diabética do que os níveis de glicose em jejum. REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1, REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40 A pesquisa de altera??es hormonais é importante, dado que os níveis de testosterona total (TT), testosterona livre (TL) e globulina de liga??o às hormonas sexuais (SHBG) diminuídos foram considerados preditores independentes de diabetes e causa comum de DE. REF _Ref423374445 \r \h \* MERGEFORMAT 92 Após confirma??o de hipogonadismo, deve ser feita uma investiga??o no sentido de detetar possíveis causas e diferenciar em hipogonadismo primário (testicular) ou central (pituitário), com base nos níveis plasmáticos de LH e FSH. REF _Ref431223708 \r \h \* MERGEFORMAT 37Exames complementares de diagnóstico (ECD) (descritos na Tabela 5), s?o solicitados em situa??es especiais (referidas na Tabela 4), contudo n?o s?o necessários na maioria dos pacientes diabéticos. REF _Ref423387282 \r \h \* MERGEFORMAT 34, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94TRATAMENTOApós uma abordagem diagnóstica adequada e depois de identificados os fatores de risco associados à disfun??o erétil do paciente, devem ser proporcionados os recursos educacionais e op??es farmacológicas ao paciente e parceira(o), de acordo com os seus interesses e objetivos. Corre??o de fatores de riscoA corre??o dos fatores de risco que possam estar na etiologia da DE é primordial. Vários estudos demonstraram a import?ncia do aconselhamento sexual e da modifica??o do estilo de vida na melhoria da fun??o endotelial, como a cessa??o tabágica e alcoólica10,110, a prática de exercício físico frequente, a ado??o de uma dieta saudável e a perda de peso em indivíduos com excesso de peso ou obesidade. REF _Ref423375024 \r \h \* MERGEFORMAT 57, REF _Ref423372930 \r \h \* MERGEFORMAT 86Em pacientes diabéticos deve-se eliminar os sintomas relacionados com a hiperglicemia e reduzir ou eliminar as complica??es microvasculares e macrovasculares a longo prazo, identificando um nível alvo de controlo glicémico para cada paciente. A terapêutica convencional de sobrevivência para doentes com DM tipo 1 tem por objetivo o controlo glicémico através da administra??o de insulina exógena, que mimetize a secre??o fisiológica de insulina. Alternativas disponíveis à insulinoterapia s?o o transplante total ou segmentar de p?ncreas e o transplante de ilhéus pancreáticos. Na DM tipo 2 é importante tratar os fatores associados (obesidade, hipertens?o, dislipidémia, DCV) e a dete??o e controlo das complica??es associadas, podendo ser necessária uma abordagem farmacológica para um melhor controlo da glicemia. A redu??o no risco cardiovascular é de extrema import?ncia dado ser a principal causa de mortalidade nestes indivíduos. Os esfor?os para alcan?ar a press?o arterial adequada e metas lipídicas devem come?ar em conjunto com as medidas para a redu??o da glicemia, bem como a gest?o da medica??o habitualmente utilizada pelo paciente que possa interferir negativamente com a fun??o sexual. REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1, REF _Ref423382284 \r \h \* MERGEFORMAT 40Em caso de hipogonadismo, vários estudos demonstraram que a reposi??o de testosterona pode melhorar a fun??o erétil e o risco cardiovascular. Contudo a rela??o risco-benefício deve ser avaliada em indivíduos jovens com projetos de parentalidade uma vez que a administra??o de testosterona exógena inibe a espermatogénese. Este tratamento está contraindicado na história de cancro da próstata, sintomas urinários baixos de origem prostática, cancro de mama e doen?a cardíaca descompensada. Em homens idosos o benefício deste tratamento é incerto. Foi também demonstrado a eficácia da gonadotrofina coriónica humana (hCG) e do citrato de clomifeno na normaliza??o dos níveis de testosterona, verificando-se uma melhoria da atividade sexual em 50% e 39% dos homens, respetivamente, em vários estudos. REF _Ref423375086 \r \h \* MERGEFORMAT 56, REF _Ref423375105 \r \h \* MERGEFORMAT 66 Terapêutica de Primeira Linha:Terapia OralOs inibidores da fosfodiesterase-5 (iPDE5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil e avanafil), cujas propriedades farmacocinéticas est?o descritas na Tabela 6, têm um papel estabelecido como tratamento de primeira linha para a DE, devido à sua boa eficácia e tolerabilidade. Atuam potenciando a atividade do NO ao inibir a degrada??o do GMPc pela PDE5, presente em alta concentra??o nos corpos cavernosos normais. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref431219822 \r \h \* MERGEFORMAT 50 A eficácia destes fármacos fortemente dependente da estimula??o sexual e da integridade do endotélio vascular do corpo cavernoso e das fibras nervosas NANC. Por este motivo os iPDE5 s?o consideravelmente menos eficazes em pacientes diabéticos (40-60%) em compara??o com a popula??o geral (60-85%). REF _Ref423384245 \r \h \* MERGEFORMAT 31, REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref431219822 \r \h \* MERGEFORMAT 50, REF _Ref423386403 \r \h \* MERGEFORMAT 68, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94 Estudos de Boulton et al. REF _Ref431224017 \r \h \* MERGEFORMAT 11 e de Briganti et al. REF _Ref431224023 \r \h \* MERGEFORMAT 12 observaram uma taxa de eficácia dos iPDE5 em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 de 59% e 64% respetivamente. Os efeitos adversos mais comuns destes fármacos s?o cefaleias, rubor facial, dispepsia, rinite e perturba??es da vis?o. As principais contraindica??es dos iPDE5 s?o o uso concomitante com nitratos org?nicos, doentes com angina instável, insuficiência cardíaca grave ou enfarte recente, em que a atividade sexual esteja desaconselhada, e doentes alérgicos ao sildenafil.Dispositivos de Vácuo Os dispositivos de vácuo s?o uma op??o terapêutica mais económica e ideal para todas as etiologias de DE (principalmente em idosos), apesar de limitarem a espontaneidade do ato sexual. Estes funcionam sem utilizar as vias fisiológicas da ere??o, aplicando uma press?o negativa para provocar o afluxo de sangue venoso, mantido por um anel constritor (que deve ser removido ao fim de 30 minutos) na base peniana. REF _Ref423375105 \r \h \* MERGEFORMAT 66, REF _Ref423386403 \r \h \* MERGEFORMAT 68, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94 Este método pode ser aplicado em diabéticos, tendo demonstrado, segundo Price et al. uma eficácia de 75%. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36 Terapêutica de Segunda Linha:Em caso de resistência ou contra-indica??o à terapia oral, a monoterapia com alprostadil (prostaglandina E1) por via intracavernosa (5-40 μg ) tem mostrado uma eficácia que ronda os 70%, com taxas de satisfa??o de 87-93,5% nos pacientes, sendo o único fármaco aprovado para administra??o intracavernosa. Contudo foram descritas taxas de abandono de 41-68%, principalmente nos primeiros 2-3 meses. A associa??o de papaverina e/ou fentolamina revelou uma melhoria da eficácia do aprostadil para 90%, porém com um aumento dos efeitos laterais. REF _Ref423387282 \r \h \* MERGEFORMAT 34, REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94A inje??o intracavernosa é um método que exige aprendizagem e treino de administra??o pelo paciente. A ere??o resultante surge após 5 a 15 minutos e tem uma dura??o dose-dependente. As complica??es deste tratamento incluem dor peniana (em 50% dos doentes), ere??es prolongadas (5%), priapismo (1%) e fibrose (2%). Se o paciente tiver uma ere??o com dura??o superior a 4 horas deve recorrer ao servi?o de urgência para evitar as consequências de um priapismo prolongado. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94O alprostadil pode ser ainda administrado em cápsulas de gel por via intrauretral (125-1000 μg), tendo uma taxa de satisfa??o próximo dos 70%, menos efeitos adversos, dos quais destacam-se a dor local (29-41%), tonturas (1,9-14%) e uretrorragia (5%). REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94Em diabéticos, o alprostadil mostrou uma eficácia semelhante à da popula??o geral. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36 Terapêutica de Terceira LinhaA terceira linha, limitada a casos de pacientes que n?o respondam às op??es terapêuticas supracitadas ou que pretendam uma solu??o permanente, assenta em métodos cirúrgicos como as próteses penianas semi-rígidas (maleáveis) ou insufláveis (de dois ou três componentes), apresentando elevadas taxas de satisfa??o (70-87%). REF _Ref423387282 \r \h \* MERGEFORMAT 34, REF _Ref423370361 \r \h \* MERGEFORMAT 93, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94Outros tratamentosOndas de choque extracorpóreasUma nova op??o terapêutica atraente para homens com DE, dada a sua viabilidade e tolerabilidade, consiste no uso de ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade. Este método é usado no tratamento de neuropatia periférica e neovasculariza??o cardíaca, e nos últimos 8 anos tem-se mostrado eficaz na gest?o da DE vasculogénica. Atua através do recrutamento de células estaminais do mesenquima endógeno, estimulando a liberta??o de fatores angiogénicos e a regenera??o de nervos nitrérgicos, endotélio e músculo liso peniano em diabéticos com DE. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref431224315 \r \h \* MERGEFORMAT 70 Este tratamento mostrou ter um efeito clínico e fisiológico positivo a curto prazo sobre a fun??o erétil. REF _Ref431219281 \r \h \* MERGEFORMAT 36, REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94 Via do Sulfidro de HidrogénioUma recente descoberta com potencial terapêutico envolvendo a via do sulfidro de hidrogénio (H2S) na DE, tem sido reconhecida pelos seus efeitos benéficos no relaxamento do músculo liso cavernoso de doentes diabéticos. Estudos recentes indicam que, em condi??es em que a integridade dos nervos e endotélio do corpo cavernoso está comprometida, havendo diminui??o da biodisponibilidade do NO, a eficácia dos iPDE5 é reduzida. Uma vez que o H2S é sintetizado essencialmente no músculo liso do corpo cavernoso, o seu complexo mecanismo (envolvendo inibi??o da degrada??o do GMPc e do AMPc, a indu??o da síntese do fator relaxante e do fator hiperpolarizante derivados do endotélio e a ativa??o de canais de potássio dependentes do ATP e do cálcio), torna esta via uma alternativa promissora em doentes refratários aos iPDE5, quer por administra??o exógena, quer por estimula??o da produ??o endógena de H2S. REF _Ref431224449 \r \h \* MERGEFORMAT 69, REF _Ref431224426 \r \h \* MERGEFORMAT 90 Transplante de Células EstaminaisNumerosos estudos envolvendo o uso de células estaminais, principalmente derivadas da medula óssea, sugerem a sua utiliza??o no tratamento da neuropatia diabética. Han et al. REF _Ref431224475 \r \h \* MERGEFORMAT 33 demonstraram que estas células melhoram a neuropatia diabética por modula??o direta da angiogénese e da mieliniza??o dos nervos periféricos, podendo este método ser considerado em pacientes com sintomas intratáveis ou exacerba??es agudas. Com o objetivo de analisar o uso de células estaminais mesenquimais derivadas da medula óssea ou do tecido adiposo em pacientes com disfun??o erétil associada à diabetes foram conduzidos estudos pré-clínicos recentes em roedores. O transplante destas células tem-se mostrado benéfico pela sua capacidade de diferencia??o em tecidos com arquitetura peniana, capacidade de secretar fatores de crescimento como o VEGF e pela sua a??o anti-inflamatória. REF _Ref431224502 \r \h \* MERGEFORMAT 41, REF _Ref431224507 \r \h \* MERGEFORMAT 87 Estes estudos relataram uma melhoria significativa da fun??o erétil, verificando-se, em 4 semanas, um aumento da raz?o entre a press?o intracavernosa e a press?o arterial média (ICP/MAP), uma promo??o da regenera??o neuronal com melhoria da express?o da nNOS e regenera??o de células endoteliais e músculo liso cavernosos. Após 3-4 meses os níveis de GMPc no corpo cavernoso eram superiores aos verificados na 4? semana pós-transplante, o que pode significar que alguns efeitos terapêuticos possam ser observados num período mais prolongado. REF _Ref431224502 \r \h \* MERGEFORMAT 41, REF _Ref431224540 \r \h \* MERGEFORMAT 75 Foi também testada a eficácia de células estaminais com genes para a eNOS e para VEGF em diabéticos com DE, tendo-se verificado que ambas as transferências aumentaram a eficácia terapêutica destas células. REF _Ref431224502 \r \h \* MERGEFORMAT 41Bahk et al. REF _Ref431224670 \r \h \* MERGEFORMAT 8 elaboraram um estudo pré-clínico, injetando células estaminais mesenquimatosas no corpo cavernoso de 7 pacientes diabéticos com DE que, durante 6 meses, se mantinham irresponsivos à terapia oral com iPDE5. Um mês após a inje??o 3 pacientes recuperaram a ere??o noturna, mas a rigidez peniana n?o era suficiente para penetra??o. Administrando iPDE5 antes do coito, 2 pacientes conseguiram a penetra??o e o orgasmo, resultado que se prolongou mais de 6 meses. Neste estudo, foi reportado um aumento do desejo sexual por 6 destes pacientes.O destino das células estaminais transplantadas ainda n?o foi totalmente elucidado. Alguns autores referem que as células injetadas no tecido cavernoso migram naturalmente para a medula óssea, sendo posteriormente distribuídas para as regi?es danificadas. Esta hipótese é apoiada pela dete??o de células estaminais no g?nglio pélvico 4 semanas após o transplante, n?o sendo detetáveis no corpo cavernoso. REF _Ref431224540 \r \h \* MERGEFORMAT 75Apesar das conclus?es positivas destes estudos, a sua aplicabilidade cínica requer ainda maior investiga??o.CONCLUS?OA disfun??o erétil é altamente prevalente em homens diabéticos e tem um forte impacto na auto-confian?a e qualidade de vida dos doentes e seus parceiros. Esta é uma complica??o precoce e frequente da diabetes assintomática devido ao complexo mecanismo de les?o celular e molecular no sistema nervoso, endotélio, e corpos cavernosos. Adicionalmente, os homens diabéticos n?o respondem ao tratamento de primeira linha com inibidores da fosfodiesterase 5 com a mesma eficácia que a popula??o geral, sendo consideradas mais frequentemente op??es terapêuticas de segunda e terceira linha. Novas terapias têm sido desenvolvidas com a promessa de fornecer alternativas mais eficazes em homens diabéticos. Assim, a rela??o entre a DE e a diabetes tem sido alvo de vários estudos, mas é ainda de suma import?ncia a análise mais aprofundada dos mecanismos subjacentes à DE nos diferentes tipos de diabetes e elabora??o de estudos mais esclarecedores acerca de novas op??es terapêuticas para estes doentes.Sendo atualmente reconhecido o seu papel preditor de eventos cardiovasculares e prevendo-se que em 2025 a prevalência de DE ultrapasse os 300 milh?es, é indiscutível a necessidade de instru??o dos profissionais de saúde para uma abordagem deste tema em entrevistas clínicas, no sentido de rastrear possíveis dificuldades sexuais dos pacientes e implementar medidas preventivas e/ou terapêuticas em rela??o à diabetes e outros fatores de risco cardiovascular.REFER?NCIAS BIBLIOGR?FICASAmerican Diabetes Association (2015) Standards of Medical Care in Diabetes–2015. J of clinical and applied Res and Educ.38(1):S01-S89 Andersson DP, Ekstrom U, Lehtihet M (2015) Rigiscan Evaluation of Men with Diabetes Mellitus and Erectile Dysfunction and Correlation with Diabetes Duration, Age, BMI, Lipids and HbA1c. PLoS One.?17;10(7):e0133121Andersson KE (2011) Mechanisms of Penile Erection and Basis for Pharmacological Treatment of Erectile Dysfunction. Pharmacol Rev. 63:811–859. Andersson KE, Wagner G (1995) Physiology of penile erection. Physiol Rev.; 75: 191-236. Angulo J, Cuevas P, Gabancho S, Gonzalez-Corrochano R, Videla S, Saenz de Tejada I (2005) Enhancement of both EDHF and NO/cGMP pathways is necessary to reverse erectile dysfunction in diabetic rats. J Sex Med. 2(3):341-6. Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas P, Fernández A, La Fuente JM, Rolo F, Allona A, Sáenz de Tejada I (2010) Diabetes exacerbates the functional deficiency of NO/cGMP pathway associated with erectile dysfunction in human corpus cavernosum and penile arteries. J Sex Med. 7(2 Pt 1):758-68. Arackal BS, Benegal V (2007) Prevalence of sexual dysfunction in male subjects with alcohol dependence. Indian J Psychiatry. 49(2): 109–112. Bahk JY, Jung JH, Han H, Min SK, Lee YS (2010) “Treatment of diabetic impotence with umbilical cord blood stem cell intracavernosal transplant: preliminary report of 7 cases,” Experimental and Clinical Transplantation. 8(2):150–160.Bellastella G, Maiorino MI, Olita L, De Bellis A, Giugliano D, Esposito K (2013) Anti-pituitary antibodies and hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes: in search of a role. Diabetes Care. 36(8):e116–e117. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Adams D, Namara DB, Abdel-Mageed AB, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ (2003) Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase partially restores nitric oxide synthesis and erectile function in streptozotocin diabetic rats. J Urol. 169:1911–7. ?Boulton AJ, Selam JL, Sweeney M, Ziegler D (2001) Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with Type II diabetes mellitus. Diabetologia. 44:1296–1301.Briganti A, Salonia A, Deho' F, Zanni G, Barbieri L, Rigatti P, Montorsi F (2005) Clinical update on phosphodiesterase type-5 inhibitors for erectile dysfunction.?World J Urol. 23:374–384.HYPERLINK ""Brown JS,?Wessells H,?Chancellor MB,?Howards SS,?Stamm WE,?Stapleton AE,?Steers WD,?Van Den Eeden SK,?McVary KT (2005) Urologic complications of diabetes. Diabetes Care.?28(1):177-85.Castela A, Gomes P, Domingues V, Paigad P, Costa R, Vendeita P, Costa C (2015) Disfun??o erétil na diabetes – avalia??o de altera??es moleculares induzidas pelo stresse oxidativo. Acta Urol Portuguesa. 32(1):20–27. Cellek S, Rodrigo J, Lobos E, Fernandez P, Serrano J, Moncada S (1999) Selective nitrergic neurodegeneration in diabetes mellitus—a nitric oxide-dependent phenomenon. Br J Pharmacol. 128:1804–12.Chitaley K (2009) Type 1 and Type 2 Diabetic-Erectile Dysfunction: Same Diagnosis (ICD-9), Different Disease? J Sex Med.6(suppl 3):262–268Corona G, Rastrelli G, Filippi S, Vignozzi L, Mannucci E, Maggi M (2014) Erectile dysfunction and central obesity: an Italian perspective. Asian J Androl. 16: 581–591. De Vriese A, Verbeuren TJ, Van de Voorde J,?Lameire NH, Vanhoutte PM (2000) Endothelial dysfunction in diabetes. Br J of Pharm. 130:963-974Dean RC, Lue TF (2005) Physiology of penile erection and pathophysiology os erectile dysfunction.. Urol Clin North Am. 32 (4):379-v Costa E, Santos-Silva A, Paúl C, González Gallego J (2015) Aging and Cardiovascular Risk. BioMed Research InternationalDíaz-Díaz E, León MC, Arzuada NO, Timossi CM, Gómez Díaz RA, Salinas CA, Larrea F (2012) Erectile Dysfunction: A Chronic Complication of the Diabetes Mellitus. Erectile Dysfunction - Disease-Associated Mechanisms and Novel Insights into Therapy, Dr. Kenia Nunes (Ed), InTech. 69-96.Dusse LM, Vieira LM, Carvalho MG. (2003) Revis?o sobre óxido nítrico. J Br de Patol e Med Lab. 39(4):343-350. Eardley I (2002) Pathophysiology of erectile dysfunction. Br J Diabetes Vasc Dis. 2:272–6 El Saghier et al. Androgen Deficiency and Erectile Dysfunction in Patients with Type 2 Diabetes. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes 2015:8 55–62El-Sakka AI, Sayed HM, Tayeb KA (2008) Type 2 diabetes-associated androgen alteration in patients with erectile dysfunction. Int J Androl. 31(6):602-8. Esposito K, Ciotola M, Giugliano F, et al. (2007) Endothelial microparticles correlate with erectile dysfunction in diabetic men. Int J Impot Res. 19(2):161–166. Fedele D, Bortolotti A, Coscelli C, Santeusanio F, Chatenoud L, et al. (2000) Erectile dysfunction in type 1 and type 2 diabetics in Italy. On behalf of Gruppo Italiano Studio Deficit Erettile nei Diabetici. Int J Epidemiol. 29:524–531Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB (1994) Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 151(1):54-61. Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, et al. (2000) Erectile Dysfunction and coronary risk factors: prospective results from Massachussetts male aging study. Prev Med. 30:328-38. Ghalayini If, Al-Ghazo MA, Al-Azab R, Bani-Hani I, Matani YS, et al. (2010) Erectile dysfunction in a Mediterranean country: results of an epidemiological survey of a representative sample of men. Int J of Impotence Res. 22:196–203. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA, Trask BA, Day WW (2012) Avanafil For The Treatment of Erectile Dysfunction: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Study In Men With Diabetes Mellitus. Mayo Clin Proc. 87(9): 843-852. Guelho D, Paiva I, CarvalheiroM (2013) Diabetes mellitus – um ?continuum? fisiopatológico. Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 8(1):44–49. Han JW, Sin MY, Yoon Y (2013) Cell Therapy for Diabetic Neuropathy Using Adult Stem or Progenitor Cells. Diabetes Metab J. 37:91-105Harraz A, Shindel AW, Lue TF (2010) Emerging gene and stem cell therapies for the treatment of erectile dysfunction. Nat Rev Urol. 7(3): 143–152Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Moncada I, Salonia A, Vardi Y, Wespes (2014) EAU Guidelines on Male Sexual Dysfunction (Erectile Dysfunction and premature ejaculation). European Association of Urology. HYPERLINK ""Hatzimouratidis K,?Hatzichristou D (2014) How to treat erectile dysfunction in men with?diabetes: from pathophysiology to treatment. Curr Diab Rep.?14(11):545.Hedlund P, Aszo A, Pfeifer A, Alm P, Hofmann F, Ahmad M, Fassler R, Andersson KE (2000) Erectile dysfunction in cyclic GMP-dependent kinaseI-deficient mice. PNAS. 97(5):2349–2354. Hidalgo-Tamola J, Chitaley K (2009) Review type 2 diabetes mellitus and erectile dysfunction. J Sex Med. 6(4):916-26. Inman BA, Sauver JLS, Jacobson DJ, McGree ME, Nehra A, Lieber MM, et al (2009) A Population-Based, Longitudinal Study of Erectile Dysfunction and Future Coronary Artery Disease. Mayo Clin Proc. 84(2):108-113. International diabetes Federation (2014) IDF Diabetes Atlas, 6th Edition. Itchim TE, Warbington T, Cristea O, Chin JL, Patel AN (2013) Intracavernous administration of bone marrow mononuclear cells: a new method of treating erectiledysfunction? J of Translational Med. 11:139.Jansson SP, Fall K, Brus O, Magnuson A, W?ndell P, ?stgren CJ, Rolandsson O (2015) Prevalence and incidence of diabetes mellitus: a nationwide population-based pharmaco-epidemiological study in Sweden. Diabet Med. 12716. Javaroni V, Neves MF (2012) Erectile Dysfunction and Hypertension: Impact on Cardiovascular Risk and Treatment. Int J Hypertension. 2012:627278. Jesmin S, Sakuma I, Salah-Eldin A, Nonomura K, Hattori Y, Kitabatake A (2003) Diminished penile expression of vascular endothelial growth factor and its receptors at the insulin-resistant stage of a type II diabetic rat model: A possible cause for erectile dysfunction in diabetes. J Mol Endocrinol. 31: 401–18Kapoor D, Clarke S, Channer KS, Jones TH (2007) Erectile dysfunction is associated with low bioactive testosterone levels and visceral adiposity in men with type 2 diabetes. Int J Androl. 30:500–7. Karaki H, Ozaki H, Hori M, Mitsui-Saito M, Amano K, Harada K, et al. (1997) Calcium movements, distribution, and functions in smooth muscle. Pharmacol Rev. 49(2):157-230. Kloner R (2007) Erectile dysfunction and hypertension. Int J of Imp Res. 19:296–302. Kloner RA (2008) Erectile dysfunction as a predictor of cardiovascular disease. Int J of Imp Res. 20:460–465 Knowles RG, Moncada S (1994) Nitric oxide synthase in mammals. Biochem J; 298: 249-258. La Fuente J, Estev?o L, Soares J, Alcino O, Pimenta A (2001) A família das fosfodiesterases. Acta Urológica Portuguesa. 18(1): 29-33. Lin C-S (2014) Advances in Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction. Hindawi Publish Corp. 2014:140618, 20 pp.Lippi G, Plebani M, Montgnana M, Cervellin G (2012) Biochemical and genetic markers of erectile dysfunction. Adv Clin Chem. 57, 139-62.Lue TH, Tanagho EA (1987) Physiology of erection and pharmacological managemente of impotence. J Urol.137: 829-836. Luttrell IP, Swee M, Starcher B, Parks WC, Chitaley K (2008) Erectile dysfunction in the type II diabetic db/db mouse: Impaired venoocclusion with altered cavernosal vasoreactivity and matrix. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294:H2204–11 Macedo ME, Ferreira RC (2013) A Hipertens?o Arterial em Portugal 2013. DGS. Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K (2014) Diabetes and sexual dysfunction: current perspectives.?Diabetes Metab Syndr Obes. 7: 95–105. Maserolli E, Corona G, Rastrelli G, Lotti F, Cipriani S, Forti G, Mannucci E, Maggi M (2015) Prevalence of endocrine and metabolic disorders in subjects with erectile dysfunction: a comparative study.. J Sex Med. 12(4):956-65. McKinlay JB (2000) The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction.?Int J Impot Res. ??12(1): S6–S11.? Meller SM, Stilp E, Charles N. Walker CN, Mena-Hurtado C (2013) The Link Between Vasculogenic Erectile Dysfunction, Coronary Artery Disease, and Peripheral Artery Disease: Role of Metabolic Factors and Endovascular Therapy. J Invasive Cardio. 25(6):313-319. Montorsi F, Briganti A, Solonia A, Rigatti P, Margonato A,et al. (2003) Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented artery disease. Eur Urol. 44:360–5. Nehra A (2009) Erectile Dysfunction and Cardiovascular Disease: Efficacy and Safety of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in Men With Both Conditions. Mayo Clin Proc. 84(2):139-148. Neves D. (2015) Advanced glycation end-products: a common pathway in diabetes and age-related erectile dysfunction. Free Radical Res.; 47(1):49–69. Noble E, Melling J, Shoemaker K, et al. Innovation to reduce cardiovascular complications of diabetes at the intersection of discovery, prevention and knowledge exchange. Can J Diabetes. 2013;37(5):282-93Pacheco-Figueiredo L, Neves E, Coutinho P, Botelho F, Tomada I, Tomada N (2013) Síndrome metabólica e disfun??o eréctil - avalia??o de par?metros clínicos e hemodin?micos. Rev Int Androl. HYPERLINK ""Papadopoulou E,?Varouktsi A,?Boutari AC, ? Doumas M (2015) Erectile dysfunction in chronic kidney disease: From pathophysiology to management . World J Nephrol. 4(3): 379–387Pastuszak AW (2014) Current Diagnosis and Management of Erectile Dysfunction. Curr Sex Health Rep. 6(3): 164-176. Ponholzer A, Temmlb C, Obermayr R, Wehrberger C, Madersbacher S (2005) Is erectile dysfunction an indicator for increased risk of coronary heart disease and stroke? Eur Urol. 48(3):512-8. Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S, et al. (2013) SOP conservative (medical and mechanical) treatment of erectile dysfunction. J Sex Med. 10(1):130-171. Qiu X, Villalta J, Lin G, Lue TF (2012) Role of Hydrogen Sulfide in the Physiology of Penile Erection. J Androl. 33(4): 529–535.HYPERLINK ""Qiu X,?Lin G,?Xin Z,?Ferretti L,?Zhang H,?Lue TF,?Lin CS(2013) Effects of low-energy shockwave therapy on the erectile function and tissue of a diabetic rat model. J Sex Med. 10(3):738-46Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Pena BM (1999) Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J of Impot Res. 11:319-326. Seftel AD, Vaziri nd, NI Z, Razmjouei K, Fogarty J, Hampel N, et al. (1997) Advanced glycation end products in human penis: elevation in diabetic tissue, site of deposition, and possible effect through iNOS or eNOS. Urology. 50(6):1016-1026. Shabsigh R, Arver S, Channer KS, Eardley I, Fabbri A, et al. (2008) The Triad of Erectile Dysfunction, Hypogonadism and The Metabolic Syndrome. Int J Clin Pract. 62(5): 791-798Shabsigh R, Rajfer J, Aversa A, Traish AM, Yassin A, Kalinchenko SY; Buvat J (2006) The Evolving Role Of Testosterone In The Treatment Of Erectile Dysfunction. Int J Clin Pract. 60(9):1087-1092. Shan H, Chen F, Zhang T, He S, Xu L, Wei A (2015) Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction of Cavernous Nerve Injury Rats: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 10(4): e0121428.Simon D, Detournay B, Eschwege E, Bouee S, Bringer J, Attali C, Dejager S (2014) Use of Vildagliptin in Management of Type 2 Diabetes: Effectiveness, Treatment Persistence and Sfety from the 2-Year Real-Life VILDA Study. Diabetes Ther. 5:207-224.Sociedade Portuguesa de Diabetologia (2014) Diabetes: Factos e Números 2014 ? Relatório Anual do Observatório Nacional da Diabetes. Solomon H, Man JW, Jackson G (2003) Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator. Heart. 89:251–254. Sun P, Cameron A, Seftel A, Shabsigh R, NiederbergerC, Guay A (2006) Erectile Dysfunction—An Observable Marker of Diabetes Mellitus? A Large National Epidemiological Study. J of Urol. 176: 1081-1085Tang Z, Li D, Zhang X, Yi L, Zhu X, Zeng X, Tang Y (2014) Comparison of the simplified International Index of Erectile Function (IIEF-5) in patients of erectile dysfunction with different pathophysiologies. BMC Urol. 14:52 HYPERLINK "" Task FM,?Rydén L,?Grant PJ,?Anker SD,?Berne C,?Cosentino F,?Danchin N,?Deaton C,?Escaned J,?Hammes HP, et al (2013) ESC Guidelines on?diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on?diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of?Diabetes(EASD). Eur Heart J.?34(39):3035-3087. Teles AG, Carreira M, Alarcao V, Sociol D, Aragues JM, Lopes L, Mascarenhas M, Costa JG (2008) Prevalence, severity, and risk factors for erectile dysfunction in a representative sample of 3,548 portuguese men aged 40 to 69 years attending primary healthcare centers: results of the Portuguese erectile dysfunction study. J Sex Med, 5, 1317-24.Tomada N (2010) Disfun??o Sexual Masculina – Disfun??o Eréctil. Associa??o Portuguesa de Urologia. Tostes R, Carneiro FS, Lee AJ, Giachini FRC, Leite R, Osawa Y, Webb RC (2008) Cigarette Smoking and Erectile Dysfunction: Focus on NO Bioavailability and ROS Generation. J Sex Med.; 5(6): 1284–1295. Valles-Antu?a C, Fernandez-Gomez J, Fernandez-Gomez F (2011) Peripheral neuropathy: an underdiagnosed cause of erectile dysfunction. BJU International.; 108(11):1855-1859. Vasan SS (2010) Synopsis of results from European male ageing study. J Midlife Health.; 1(2):93–94. HYPERLINK "" Vassena R, Eguizabal C, Heindryckx B,? Sermon K, Simon C,?van Pelt AMM, Veiga A, Zambelli F (2015) Stem cells in reproductive medicine: ready for the patient? Human Reproduction. 0(0): 1 –8Vendeira P, Pereira NM, Tomada N, La Fuente JM (2011) Estudo EPISEX-PT/Masculino: prevalência das disfun??es sexuais masculinas em Portugal. iSEX Cadernos de Sexologia.; 4: 15-22.Vickers MA, Wright EA (2004) Erectile Dysfunction in the Patient with Diabetes Mellitus. The American Journal of Managed Care. 10: 5-11.Villa Bianca E, Sorrentino B, Mirone V, Cirino G (2011) Hydrogen sulfide and erectile function: a novel therapeutic target. Nat Rev Urol.; 8:286–289. Vinik A, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R (2003) Diabetic Autonomic Neuropathy. Diabetes Care. 26(5):1553-1579. Wang C, Jackson G, Jones TH, Matsumoto AM, Nehra A, et al. (2011) Low Testosterone Associated With Obesity and the Metabolic Syndrome Contributes to Sexual Dysfunction and Cardiovascular Disease Risk in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care.; 34(7): 1669–1675. Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA (2012) Campbell-Walsh Urology 10th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 1:688-720Wespes E, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Moncada I, Salonia A, Vardi Y (2013). The updated Guidelines on Male Sexual Dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2, 3: 6-36Wessels H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT, Shade DS, Sarma AV (2011) Effect of Intensive Glycemic Therapy on Erectile Function in Men With Typo 1 Diabetes in The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study. J Urol.; 185(5): 1828-1834. Wingard C, Fulton D, Husain S (2007) Altered Penile Vascular Reactivity and Erection in the Zucker Obese-Diabetic Rat. J Sex Med.; 4:348–363. Yamada T, Hara K, Umematsu H, Suzuki R, Kadowaki T (2012) Erectile Dysfunction and Cardiovascular Events in Diabetic Men: A Meta-analysis of Observational Studies. PLoS ONE 7(9): e43673Yamanaka M, Shirai M, Shiina H, Tanaka Y, Enokida H, Tsujimura A, Matsumiya K, Okuyama A, Dahiya R (2005) Vascular endothelial growth factor restores erectile function through inhibition of apoptosis in diabetic rat penile crura. J Urol. 173:318–23.Yao L, Romero MJ, Toque HA, Yang G, Caldwell RB, Caldwell W (2010) The role of RhoA/Rho kinase pathway in endothelial dysfunction. J Cardiovasc Dis Res. 1(4):165-70. Zhang MG, Shen ZJ, Zhang CM, Wu W, Gao PJ, Chen SW, and Zhou WL (2011) Vasoactive intestinal polypeptide, an erectile neurotransmitter, improves erectile function more significantly in castrated rats than in normal rats. BJU Int. 108: 440–446Saad F, Yassin A, Almehmadi Y, Doros G, Gooren L (2015) Effects of long-term testosterone replacement therapy, with a temporary intermission, on glycemic control of nine hypogonadal men with type 1 diabetes mellitus - a series of case reports. Aging Male. 15:1-5ANEXOSTabela 1. Formas curáveis de disfun??o erétilTipos de DETratamentoDE psicogénicaTerapia psicossexual isolada ou em combina??o (morosa e com resultados variáveis)DE arteriogénica pós-traumática em doentes jovensRevasculariza??o peniana (taxa de sucesso a longo-prazo de 60-70%)DE hormonalTerapêutica de substitui??o com testosterona* (contraindicada na história de cancro da próstata, sintomas urinários baixos de origem prostática e doen?a cardíaca descompensada)*Requer follow-up com toque retal (DRE), doseamento de antigénio específico da próstata (PSA) e avalia??o do hematócrito, atendendo ao desenvolvimento da doen?a hepática ou prostática.Adaptado de: “Wespes E, et al. (2013). The updated Guidelines on Male Sexual Dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2, 3: 6-36” REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94Tabela 2. Exames laboratoriais recomendados na avalia??o de disfun??o erétilHemoglobina Glicosilada (HbA1c)Avalia??o do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal- Testosterona Total (TT)- Testosterona Livre (TL)- Globulina de liga??o às hormonas sexuais (SHBG)- Prolactina(PL)- Hormona Luteinizante (LH)- Hormona Foliculoestimulante (FSH)3. Perfil Lipídico- Colesterol Total (CT)- Colesterol HDL (HDL-c)- Colesterol LDL (LDL-c)- Triglicerídeos (TG)4. Fun??o Tireoideia (se indicado)- Hormona tireoideia estimulante (TSH)- Triiodotiroxina (T3)- Tiroxina Total (T4)- Tiroxina Livre (FT4)Adaptado de: “Pastuszak AW (2014) Current Diagnosis and Management of Erectile Dysfunction. Curr Sex Health Rep. 6(3): 164-176” REF _Ref423375105 \r \h \* MERGEFORMAT 66Tabela 3. Critérios de diagnóstico de diabetes mellitus Glicemia em jejum ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L). (Jejum de pelo menos 8 horas)ou Sintomas clássicos de hiperglicemia + glicemia ocasional ≥ 200 mg/dL (11.1mmol/L) (Os sintomas clássicos de hiperglicemia incluem poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicável)ouGlicemia ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) duas horas após PTOG*. (O teste deve ser realizado como descrito pela OMS, utilizando uma carga de glicose contendo o equivalente a 75 g de glicose)ouHbA1c*≥ 6.5%*HbA1c – Hemoglobina glicosilada; PTOG – Prova de toler?ncia oral à glicoseNOTA: na ausência de hiperglicemia inequívoca associada a sintomas clássicos, os critérios 1, 3 e 4 devem ser confirmados num segundo tempoAdaptado de: “American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes–2015. J of clinical and applied Res and Educ. 2015;38(1)” REF _Ref431218787 \r \h \* MERGEFORMAT 1Tabela 4. Indica??es para exames complementares de diagnóstico específicos Doentes com disfun??o erétil primária (n?o causada por doen?a org?nica ou perturba??o psicogénica) Doentes jovens com história de trauma pélvico ou perineal que podem beneficiar de cirurgia de revasculariza??o potencialmente curativa Doentes com deformidade peniana (ex. doen?a de Peyronie, curvatura congénita) que possa requerer corre??o cirúrgicaDoentes com distúrbios psiquiátricos ou psicossexuais complexosDoentes com distúrbios endócrinos complexosDoentes ou casais que solicitem exames específicosMotivos médico-legais (ex. implante de prótese peniana, abuso sexual).Adaptado de: “Wespes E, et al. (2013). The updated Guidelines on Male Sexual Dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2, 3: 6-36” REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94Tabela 5. Exames Complementares de Diagnóstico específicosTeste de tumescência noturna e rigidometria peniana (NTPR) com Rigiscan? Estudos vasculares- inje??o intracavernosa de fármaco vasoativo- eco-doppler das artérias cavernosas- cavernosometria/cavernosografia com perfus?o din?mica (DICC)- arteriografia da artéria pudenda interna Estudos neurológicos (ex. latência do reflexo bulbocavernoso, estudos da condu??o nervosa)Estudos endócrinos Avalia??o psicodiagnóstica especializadaAdaptado de: “Wespes E, et al. (2013). The updated Guidelines on Male Sexual Dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2, 3: 6-36” REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94Tabela 6. Características farmacocinéticas dos inibidores da fosfodiesterase 5Par?metroSildenafil (100 mg)Tadalafil (20 mg)Vardenafil (20 mg)Avanafil(200mg)Cmax*560 ?g/L378 ?/L18,7 ?/L5,161 ?/LTmax*0,8-1 h2h0,9h0,5hT1/2*2,6-3,7 h17,5 h3,9h10,6hDura??o de ac??o0,5-4h1-36h0,5-5h6hLigacao as pp*96%94%94%99%Biodisponibilidade41%-15%-*Cmax - concentracao maxima; Tmax-. tempo necessário para atingir Cmax; T1/2 - tempo de semivida;pp - proteínas plasmáticasAdaptado de: “Wespes E, et al. (2013). The updated Guidelines on Male Sexual Dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2, 3: 6-36” REF _Ref423370363 \r \h \* MERGEFORMAT 94 ................
................

In order to avoid copyright disputes, this page is only a partial summary.

Google Online Preview   Download