Puesta al día en las aplicaciones de la melatonina ...

Puesta al d?a en las aplicaciones de

la melatonina+tript?fano+vitamina

B6 en Pediatr?a

G. Pin1, E. Cardo2, S. Rey3, P. Smeyers4, M. Merino5, O. Sans6, R. Kireev7

1Jefe del servicio de la Unidad de Pediatr?a Integral. Unidad de Sue?o, Hospital Quir?nsalud, Valencia, 2Neuropediatra del Hospital Son Llatzer. Miembro del grupo de investigaci?n Desarrollo y Psicopatolog?a (DEVPSY), Instituto Universitario de Investigaci?n en Ciencias de la Salud (IUNICS), Palma de Mallorca, 3Pediatra de la Unidad de Cuidados Intensivos Pedi?tricos (UCIP), Urgencias Pedi?tricas del Complejo Hospitalario Universitario de Orense (CHUO), 4Responsable de Epilepsia del Servicio de Neuropediatr?a y Unidad Multidisciplinar de Epilepsia del Hospital Universitario y Polit?cnico La Fe, Valencia, 5Responsable de la Unidad de Neurofisiolog?a Cl?nica Infantil, Hospital Universitario La Paz, Madrid, 6Unidad de Trastornos del Sue?o. Departamento de Neurofisiolog?a. Servicio de Neurolog?a, Hospital Sant Joan de D?u, Barcelona, 7Investigador s?nior del Instituto de Investigaci?n Sanitaria Galicia Sur (IISGS)

Justificaci?n

L a aparici?n en el mercado de diferentes productos asociados a la melatonina obliga a clarificar su farmacolog?a, caracter?sticas e indicaciones en Pediatr?a. Para tal fin, un grupo de profesionales de diferentes ?reas y centros pedi?tricos ha realizado una revisi?n de la literatura disponible en el momento actual sobre la seguridad, eficacia e indicaciones de la asociaci?n de melatonina y tript?fano, que fue puesta en com?n en una reuni?n presencial realizada en Diciembre de 2016 en Madrid (Espa?a).

Declaraci?n de conflicto de intereses: la reuni?n presencial recibi? el apoyo log?stico de laboratorios Humana Espa?a, que financi? el desplazamiento de los integrantes del grupo de estudio.

Melatonina. S?ntesis,

metabolismo, mecanismos

moleculares de acci?n y

funciones

La melatonina, n-acetil-5-metoxitriptamina, es una indolamina end?gena producida principalmente por la gl?ndula pineal. Se secreta durante la noche como consecuencia de la actividad de un reloj circadiano localizado en el

n?cleo supraquiasm?tico del hipot?lamo (NSQ ), y su secreci?n es suprimida por la luz(1-4). Juega un papel clave en la regulaci?n del ritmo circadiano, adem?s de tener efectos sobre el sistema inmunitario, ser un potente antioxidante, tener propiedades oncost?ticas(1) y estar implicada en el desarrollo embrionario temprano(2).

Otros ?rganos donde se sintetiza y que justifican su influencia en diferentes funciones fisiol?gicas son: la retina, el tracto gastrointestinal, la piel y la m?dula ?sea, habi?ndose descrito tambi?n su secreci?n en los linfocitos(5).

S?ntesis y metabolismo de la melatonina

La gl?ndula pineal sintetiza melatonina a partir del L-tript?fano de la dieta que, tras su hidroxilaci?n y descarboxilaci?n, se convierte en serotonina. A su vez, la serotonina es transformada en n-acetilserotonina por la n-acetiltransferasa y, posteriormente, por acci?n de la hidroxiindol-O-metiltransferasa, se forma la melatonina(1). Adem?s, se ha demostrado que algunos factores nutricionales, como la disponibilidad de tript?fano, folato y vitamina B6, tambi?n podr?an influir en su producci?n(1,6) (Fig. 1).

La melatonina es muy lipof?lica, por lo que no se almacena, sino que se libera a la circulaci?n y, por tanto, est?

O

OH N NH2 H Tript?fano

Tript?fano hidroxilasa HO

O

OH N NH2 H

5-Hidroxiript?fano

Amino?cido arom?tico-

HO

descarboxilasa

5-HT

N-acetiltransferasa

Monoaminooxidasa

N NH2

+ Aldehido

H

desidrogenasa

Serotonina (5-HT)

HO

HO

O

OH

O

N NH2 H

N-acetil serotonina

5-hidroxiindol-O-

O

metiltransferasa

O

HN

?cido 5hidroxiindolac?tico

N NH2 H MELATONINA Gl?ndula pineal

Figura 1. V?a de s?ntesis de la melatonina.

290.e1 PEDIATR?A INTEGRAL

Pediatr Integral 2017; XXI (4): 290.e1?290.e7

de inter?s especial

biodisponibilidad es baja, con variaciones en funci?n del sujeto (3-15%), su t1/2 presenta valores similares a la observada en ni?os y adolescentes. Sin embargo, en ni?os prematuros privados de la exposici?n circadiana normal intrauterina a la melatonina materna, la t1/2 es de aproximadamente 16 h. Dado que ambos perfiles farmacocin?ticos difieren, la dosificaci?n de melatonina para estos ?ltimos no puede ser extrapolada a partir de estudios de adultos(9).

presente en diversos fluidos, tejidos y compartimentos celulares. Circula en plasma unida en un 80% a la alb?mina y el resto en forma libre(6). La mayor parte (85-90%) se metaboliza en el h?gado por acci?n del citocromo P450 (CYP1A1 y CYP1A2), convirti?ndose en 6-hidroximelatonina, que es conjugada con sulfato para ser excretada en orina como 6-sulfatoximelatonina, forma bajo la que se elimina aproximadamente el 90% de la melatonina administrada(1). Su metabolismo es r?pido y su vida media en los seres humanos despu?s de la administraci?n ex?gena es corta, oscilando entre 10 y 60 minutos(6).

Figura 2. Diferentes mecanismos de acci?n de la melatonina.

pg/ml, mientras que los que se alcanzan tras la administraci?n de 2 mg de melatonina de liberaci?n lenta son 5-10 veces los valores fisiol?gicos (500 pg/ml para edades de 18-45 a?os). La misma dosis de liberaci?n r?pida produce un aumento entre 20-30 veces sobre la concentraci?n end?gena, con una concentraci?n m?xima de 2.000-3.000 pg/ml(1,8). A pesar de que en individuos adultos su

Mecanismos moleculares de acci?n de la melatonina y funciones

La melatonina puede actuar a trav?s de la interacci?n con receptores de membrana (MT1 y MT2) y con receptores nucleares (RZR/ROR). Adem?s, ejerce funciones no mediadas por receptor al interaccionar directamente con algunas prote?nas citos?licas, como son el complejo calcio-modulina y la calreticulina, as? como de depuraci?n de radicales libres de ox?geno y nitr?geno (ROS/RNS)(10) (Fig. 2).

A trav?s de esta interacci?n con diversos receptores y complejos, es capaz de mediar en numerosos procesos a diferentes niveles, que se resumen en la figura 3(11-14).

Seguridad y farmacocin?tica

En cuanto a su farmacocin?tica, esta depende del tipo de melatonina y de la dosis(1). As?, en ni?os y adolescentes una dosis de 2 mg de melatonina de liberaci?n r?pida alcanza concentraciones plasm?ticas m?ximas entre 30-60 min tras su ingesti?n (independientemente de si se ingiere con alimento)(1,7) y sus valores permanecen elevados hasta 3-4 horas, tras las que retornan a su concentraci?n basal. Sin embargo, la melatonina de liberaci?n lenta, a igual dosis, permanece elevada durante 5-7 horas tras su administraci?n y su cin?tica, es muy dependiente de la ingesta, aumentando sus valores cuando se ingiere con alimento(1). Sus valores plasm?ticos end?genos en sujetos j?venes durante la noche, se sit?an alrededor de los 100

Figura 3. Principales funciones de la melatonina.

PEDIATR?A INTEGRAL 290.e2

de inter?s especial

Estudios eficacia/seguridad de melatonina

En un estudio de fase I, se evalu? la farmacocin?tica y seguridad de la melatonina en voluntarios adultos sanos. Se administraron distintas dosis de melatonina: 20, 30, 50 y 100 mg. Se encontraron algunos cambios en las presiones sist?lica y diast?lica, pero dentro del rango de la normalidad. A nivel bioqu?mico, se objetiv? una peque?a disminuci?n en los niveles de glucosa, pero tambi?n dentro de los rangos fisiol?gicos(7). Sin embargo, existen escasos estudios que avalen su inocuidad a medio y largo plazo, cuando su administraci?n se alarga en el tiempo(15).

Adem?s de ser una mol?cula segura, el uso de melatonina ha demostrado eficacia en diversas patolog?as y pruebas diagn?sticas que a continuaci?n se detallan.

Uso en la realizaci?n de

pruebas diagn?sticas en ni?os

En el caso de poblaci?n pedi?trica, la dificultad para lograr la cooperaci?n de los ni?os implica la necesidad de utilizar sedaci?n a la hora de realizar pruebas diagn?sticas(16), pues se logra un control de su comportamiento que permite llevar a cabo un procedimiento seguro. Generalmente, aquellos ni?os menores de 6 a?os o que presenten retraso en su desarrollo requerir?n una sedaci?n m?s profunda para controlar su comportamiento(17).

Entre los f?rmacos que se emplean con mayor frecuencia con esta finalidad destacan: los opioides, las benzodiacepinas, los barbit?ricos, la ketamina, el propofol, el hidrato de cloral, el etomidato o la dexmedetomidina. Sin embargo, es preciso indicar que estos medicamentos se asocian con una serie de efectos adver-

sos: amnesia anter?grada, efecto sedante desproporcionado, efecto parad?jico, frecuentes problemas de comportamiento a largo plazo o deterioro frecuente de la funci?n respiratoria, por lo que se requiere la presencia de un anestesista para su administraci?n(16).

Estas evidencias crean la necesidad de buscar alternativas que no tengan un efecto sedante desproporcionadamente largo en relaci?n con la duraci?n del procedimiento diagn?stico y que no tengan el riesgo de producir una depresi?n respiratoria(18), ventajas que aportar?a la melatonina.

Electroencefalograma (EEG)

El EEG es una prueba diagn?stica que no suele ser bien tolerada por los ni?os, particularmente si estos padecen problemas del desarrollo. Adem?s, estos registros de la actividad cerebral resultan dificultosos cuando el ni?o est? en vigilia activa, sobre todo en el caso de ni?os de corta edad. Por este motivo, es habitual que se duerma al ni?o durante la realizaci?n de la prueba, para lo cual se lleva a cabo una privaci?n parcial del sue?o previa o se administran f?rmacos inductores del sue?o(19).

No obstante, es sabido que la privaci?n del sue?o afecta al rendimiento del EEG, incrementando la detecci?n de anomal?as epileptiformes. Asimismo, la mayor?a de medicamentos utilizados como inductores del sue?o afectan a la actividad el?ctrica del cerebro, interfiriendo directamente con el EEG(20).

La melatonina se postula como una alternativa en la inducci?n de la sedaci?n, pues carece de las desventajas mencionadas. En el estudio retrospectivo llevado a cabo por Gustaffson y col.,(21) se compar?, en una serie de ni?os de edades comprendidas entre 1 y 16 a?os, la acci?n de la melatonina

frente al procedimiento habitual de privaci?n parcial del sue?o, apreci?ndose similares efectos en la inducci?n del sue?o, pero con la diferencia de que la melatonina no afect? a la aparici?n de descargas epileptiformes en el registro del EEG(21).

En cuanto a la comparativa con los f?rmacos utilizados habitualmente, los principales ensayos cl?nicos constataron una mayor eficacia de la melatonina en la inducci?n del sue?o, m?s acorde a la duraci?n de la prueba y carente de la toxicidad asociada a otros f?rmacos (Tabla I)(4,22).

Resonancia magn?tica nuclear (RMN)

La dificultad para lograr la cooperaci?n de los ni?os en este tipo de pruebas puede implicar la necesidad de que requieran sedaci?n o anestesia general, a fin de garantizar que permanezcan inm?viles durante la realizaci?n de la misma.

Se han publicado dos estudios que sugieren la utilidad de la melatonina (sin combinaci?n con otros f?rmacos) en la inducci?n de la sedaci?n en pacientes pedi?tricos sometidos a esta prueba (Tabla II)(23,24). La principal limitaci?n de estos estudios es la ausencia de aleatorizaci?n, por lo que aquellos pacientes que se sedaron con facilidad pudieran haber sido seleccionados involuntariamente(25).

Potenciales evocados auditivos

Las pruebas que se realizan en ni?os para evaluar la respuesta auditiva del tronco encef?lico requieren que el paciente est? dormido para obtener resultados v?lidos. En algunos casos en los que el ni?o no coopera, la prueba se lleva a cabo bajo anestesia general(26). Las propiedades sedantes/anest?sicas de la melatonina parecen ser de uti-

Tabla I. Ensayos cl?nicos realizados para contrastar la eficacia de melatonina en comparaci?n con las principales alternativas como sedante en ni?os sometidos a EEG

Estudio

Fallah y col.(22)

F?rmacos

Melatonina vs. midazolam

Dosis

0,3 mg/kg (oral) vs. 0,75 mg/kg (oral)

Conclusiones

Mayor eficacia de la melatonina en la sedaci?n para el registro del EEG, as? como una menor incidencia de efectos adversos

Ashrafi y col.(4)

Melatonina vs. hidrato de cloral 5%

2-6 mg/kg (oral) vs. 1 ml/kg (oral)

La melatonina demostr? conseguir una duraci?n del sue?o m?s acorde al tiempo de la prueba, con un despertar m?s espont?neo y carente de toxicidad asociada

290.e3 PEDIATR?A INTEGRAL

de inter?s especial

Tabla II. Estudios realizados sobre ni?os sometidos a RMN para determinar la eficacia de la melatonina

Estudio

Wassmer y col.(23)

Johnson y col.(24)

F?rmacos Melatonina

Dosis

0,25-0,5 mg/kg (oral)

Conclusiones

De los 25 ni?os sometidos a la prueba, 16 la completaron exitosamente, sin incidencias durante el proceso

Melatonina 10 mg (oral)

22 ni?os de los 40 incluidos en el estudio completaron la prueba diagn?stica satisfactoriamente tras la sedaci?n con melatonina. Adem?s, la tasa de ?xito se increment? en aquellos ni?os sometidos adicionalmente a una privaci?n del sue?o

lidad como alternativa inductora del sue?o en estos ni?os, pues administrada oralmente en dosis que oscilan entre 5-20 mg, en funci?n de la edad del paciente, se obtienen buenos resultados, principalmente cuando los ni?os son menores de 3 a?os(27).

Sedaci?n para procedimientos dolorosos y cirug?as

El midazolam es uno de los f?rmacos m?s empleados como premedicaci?n en anestesia general, si bien, presenta una serie de efectos adversos, como son: la sedaci?n excesiva, amnesia, desorientaci?n, deterioro del rendimiento psicomotor, biodisponibilidad y semivida variable o posible interacci?n con opi?ceos, lo que crea la necesidad de buscar alternativas. Los efectos sedantes e hipn?ticos de la melatonina sugieren su potencial utilidad como alternativa en premedicaci?n. No obstante, los datos recogidos en los distintos estudios realizados resultan contradictorios, no quedando claramente determinada la efectividad de este f?rmaco(25) (Tabla III).

Tambi?n se ha considerado la posibilidad de emplear la melatonina como adyuvante de la anestesia general, pues sus propiedades resultan insuficientes para considerar su empleo como anest?sico general(25).

Dermatitis at?pica

Los trastornos del sue?o son frecuentes en ni?os que padecen dermatitis at?pica. Aunque la fisiopatolog?a de las alteraciones en el sue?o no es del todo comprendida, se cree que la melatonina, seg?n los datos de los ?ltimos estudios realizados, puede jugar un papel importante como tratamiento de las mismas. La evidencia est? sustentada en los efectos sedantes de la melatonina, que influyen en la regulaci?n del sue?o y el ritmo circadiano. Adem?s, su acci?n inmunomoduladora, antiinflamatoria y antioxidante puede mejorar la inflamaci?n de la piel y ayudar a mantener funcional la barrera epid?rmica en estos pacientes(31).

No obstante, los estudios realizados hasta la fecha son limitados y quedan muchas cuestiones pendientes: no se conoce la concentraci?n eficaz ?ptima de melatonina en las poblaciones celulares cut?neas, tampoco se conoce la regulaci?n de los receptores cut?neos de melatonina, as? como los diferentes genes diana de su acci?n, ni el papel de los receptores MT3 en la biolog?a cut?nea. Tampoco se conoce con seguridad, si la s?ntesis cut?nea de melatonina sigue o no el ritmo circadiano pineal, ni la seguridad de la terapia con melatonina en pacientes con una enfermedad que

dura a?os y es m?s prevalente en etapas iniciales de la vida(32).

Casos de uso/experiencia de uso en medio hospitalario

Los resultados obtenidos en los diferentes estudios realizados con melatonina para las aplicaciones descritas sustentan la posibilidad de incorporar el tratamiento para su uso hospitalario. De esta manera, en el Complejo Hospitalario Universitario de Ourense, se ha instaurado en su protocolo el empleo de melatonina en ni?os sometidos a EEG, resonancia/TAC, potenciales evocados, como sedante para procedimientos invasivos y en el despertar posquir?rgico.

Asimismo, se empieza a valorar la posibilidad de incluir formulaciones que incluyan melatonina junto con tript?fano y vitamina B6 para potenciar su acci?n farmacol?gica. Actualmente, en el Hospital de La Fe de Valencia, se est? llevando a cabo un estudio en el que se eval?a la utilidad de la melatonina frente a la combinaci?n con tript?fano y vitamina B6 en ni?os sometidos a EEG; los resultados preliminares parecen indicar que la combinaci?n resulta positiva para la opini?n de los padres y profesionales implicados, logrando la optimizaci?n del tiempo de exploraci?n y el confort del paciente.

Tabla III. Estudios realizados para evaluar la acci?n sedante de la melatonina como premedicaci?n en anestesia general sobre ni?os

Estudio

F?rmacos

Dosis

Conclusiones

Samarkandi y col.(28)

Midazolam vs. melatonina

0,1; 0,25 o 0,5 mg/kg (oral) vs. 0,1; 0,25 o 0,5 mg/kg (oral)

La melatonina demostr? una eficacia similar a midazolam en el alivio de la ansiedad, con una menor incidencia de excitaci?n y trastornos del sue?o postoperatorios

Kain y col.(29) Midazolam vs. 0,5 mg/kg (oral) vs. 0,05;

melatonina

0,2 o 0,4 mg/kg (oral)

Midazolam demostr? ser m?s efectivo en la inducci?n de la anestesia; aunque los pacientes que recibieron melatonina desarrollaron menor delirio de emergencia

Isik y col.(30)

Midazolam vs. 15 mg (oral) vs. 3 mg,

La melatonina no pareci? mostrar un efecto superior al

melatonina

0,50 o 0,75 mg/kg (oral) midazolam como sedante

PEDIATR?A INTEGRAL 290.e4

de inter?s especial

Otras aplicaciones en

alteraciones del sue?o

asociadas a trastornos del

neurodesarrollo

Los trastornos del neurodesarrollo (TND) comprenden un amplio espectro de procesos patol?gicos que se inician en etapas tempranas de la vida y que afectan negativamente al funcionamiento personal, social, acad?mico y ocupacional del afectado(33,34). Las manifestaciones son variables para cada individuo, pudiendo incluir desde s?ntomas relacionados con un exceso de actividad(34) hasta d?ficits o retrasos en diferentes etapas del desarrollo(35).

A su vez, el sue?o ejerce un papel fundamental en el desarrollo infantil, la conducta, el aprendizaje y el crecimiento. Aproximadamente, un 30% de los ni?os presentan en alg?n momento un trastorno del sue?o (TS), cifra que se eleva dr?sticamente al 80% en aquellos con TND(36). En el caso de estos ?ltimos, los TS suelen ser m?s severos, con tendencia a cronificarse y agravar los s?ntomas relacionados con el TND(37), por lo que resulta vital establecer un abordaje adecuado.

Trastornos del espectro autista (TEA)

En el caso de los TEA, la prevalencia de TS var?a entre el 50-80%(42), aunque el profesional sanitario apenas indaga en un 8% de los casos. Estos pacientes presentan alteraciones enzim?ticas que conducen a un d?ficit de melatonina, que parece ser uno de los principales factores de riesgo relacionados con el desarrollo de TEA. Esto supone un menor tiempo de sue?o total, mayores dificultades en el inicio del sue?o y m?s despertares y de forma m?s precoz(43).

Las recomendaciones generales comprenden el uso de terapia no farmacol?gica, consistente en una adecuada higiene del sue?o mediante la elaboraci?n de una agenda, as? como terapia conductual personalizada, combinada con la administraci?n de melatonina(44). El efecto terap?utico de esta reside en su efecto antioxidante, antiinflamatorio, modulador del sistema inmune y estimulante del sistema GABA?rgico, mejorando el desequilibrio entre el sistema nervioso excitador y el sistema nervioso inhibidor caracter?stico en estos pacientes(45).

Epilepsia

Al igual que en otros TND, existe un v?nculo entre la epilepsia y los TS; de modo que el sue?o modula la g?nesis de crisis epil?pticas al mismo tiempo que el tratamiento para estas influye en la organizaci?n de los ciclos de sue?o y vigilia, contribuyendo a mejorar los TS. En lo relativo al descanso, estos pacientes presentan una mala calidad del sue?o, debido a que duermen de forma fragmentada con numerosos despertares nocturnos, cuya frecuencia y duraci?n aumenta en pacientes no tratados(46).

Existen indicios de que la melatonina, adem?s de sus propiedades neuroprotectoras y antioxidantes, ejerce un efecto hipn?tico y anticonvulsivo en pacientes con epilepsia, por lo que existe un incipiente uso combinado con otros f?rmacos antiepil?pticos (FAES), como carbamazepina o gabapentina, que podr?a ayudar a reducir la dosis de estos y, por tanto, sus efectos adversos asociados(25).

Otros s?ndromes

Existen adem?s otros TND de origen gen?tico, en los cuales diversos

Trastorno por d?ficit de atenci?n e hiperactividad (TDAH)

La prevalencia de los TS en TDAH oscila entre el 25-50%, siendo 5 veces m?s frecuentes que en ni?os sanos(38), lo que hace pensar en una relaci?n rec?proca entre ambos. En lo relativo al descanso, estos pacientes se caracterizan por un cuadro de resistencia a irse a dormir con dificultad para conciliar y mantener el sue?o (m?s de dos despertares nocturnos), trastornos respiratorios como ronquidos (m?s de la mitad de la noche) y apneas, dificultades en el despertar matutino y excesiva somnolencia diurna(39).

Se recomienda una revisi?n del tratamiento pautado para el TDAH, valorando la posibilidad de retirarlo o sustituirlo por un agente no estimulante, as? como el uso de melatonina(40), que ha mostrado inducir una mejora del sue?o significativa que pr?cticamente se triplica si se combina con una adecuada higiene del sue?o(41) e influir de modo positivo sobre otros s?ntomas del TDAH.

Tabla IV. Principales alteraciones del sue?o en diversos trastornos del neurodesarrollo (TND) de origen gen?tico y prevalencia asociada a cada uno de ellos

TND

S?ndrome de Down

Principales alteraciones del sue?o

- Insomnio de mantenimiento - Despertar temprano - Hipersomnolencia - SAOS

Prevalencia 50-80%

S?ndrome de Angelman

- Insomnio de inicio y de mantenimiento - Ciclos sue?o-vigilia irregulares - Parasomnias

Variable seg?n s?ntomas*

S?ndrome de Prader Willi

- Hipersomnolencia diurna - Narcolepsia - SAOS

90%

S?ndrome X-fr?gil

- Insomnio de inicio y de mantenimiento - Apneas - SPI

27%

S?ndrome de

- Hipersomnolencia diurna

Variable seg?n

Smith-Magenis - Sue?o nocturno reducido y fragmentado

s?ntomas**

SAOS: s?ndrome de apnea obstructiva del sue?o; SPI: s?ndrome de piernas inquietas. *Un 37% experimentan despertares nocturnos y un 10% despertares tempranos(47). **Un 43-50% experimentan alteraciones del sue?o REM y un 96% inversi?n del patr?n de secreci?n de melatonina.

290.e5 PEDIATR?A INTEGRAL

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