Fertilidad masculina modulada por melatonina
嚜澤rt赤culo de revisi車n
Fertilidad masculina
modulada por
melatonina
Archivo
Mireya Vel芍zquez Paniagua*, Josafat Guti谷rrez-Ruiz*,
Bertha Prieto-G車mez*
Resumen
La melatonina en algunos pa赤ses se usa desde hace mucho
tiempo para reducir los s赤ntomas de algunas enfermedades
neuropsiqui芍tricas infantiles. En adultos se toma primordialmente para combatir problemas de trastornos del sue?o.
Por sus propiedades antioxidantes tambi谷n ha sido utilizada
como coadyuvante para contrarrestar algunos tipos de c芍ncer. Esta hormona es usada en cremas y bloqueadores solares para la piel que prometen el antienvejecimiento celular.
Los efectos secundarios producidos por el uso prologado
de la melatonina no est芍n del todo claros. Con el prop車sito
de conocer si el uso cr車nico de esta hormona altera la reproducci車n y los eventos que a 谷sta subyacen (como lo es
la fertilidad), se propuso revisar la influencia que tiene sobre
el eje reproductor de mam赤feros masculinos, incluyendo al
ser humano.
Palabras clave: melatonina, reproducci車n, masculina, mam赤feros y fertilidad.
Male fertility regulated by melatonin
Abstract
In some countries melatonin is chronically used to reduce
the symptoms of certain neuropsychiatric diseases in chil-
*Departamento de Fisiolog赤a, Facultad de Medicina, UNAM.
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Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
dren. Adults consume it mainly to treat sleep disorders. Due
to its antioxidant properties, it has also been used in the
treatment of some types of cancer. This hormone is used in
dermal creams and sunscreens, which promise an antiaging
effect on cells. Side effects provoked by long-term use of
melatonin are not completely clear. In order to know whether the chronic use of this hormone alters reproduction
and the events underlying it, fertility for instance, a review of
the influence that melatonin has on the reproductive axis of
male mammals, including humans, was proposed.
Key words: melatonin, reproduction, male, mammals and fertility.
INTRODUCCI?N
La melatonina es una hormona producida principalmente por la gl芍ndula pineal, sintetizada y secretada
durante la escotofase. Esta hormona ha sido involucrada en m迆ltiples funciones fisiol車gicas, entre
las que se encuentra la regulaci車n de ritmos biol車gicos, la regulaci車n neuroinmunol車gica, la modulaci車n del citoesqueleto y la funci車n reproductiva.
Adem芍s, se ha demostrado que tiene actividad antioxidante y tiene propiedades antiproliferativas.1
Por esta 迆ltima funci車n, en el humano se ha usado en el tratamiento de c芍ncer de seno (es capaz
M. Vel芍zquez Paniagua, J. Guti谷rrez-Ruiz, B. Prieto-G車mez
Tabla 1. Usos de la melatonina en la cl赤nica
Patolog赤a
Poblaci車n
Uso basado
en evidencia
cient赤fica
Efecto
Trastornos psiqui芍tricos, retardo
mental, epilepsia, autismo43
Ni?os
Disminuye el tiempo de inicio de sue?o
y mayor duraci車n del mismo
Grado B
Crisis convulsivas44
Ni?os
Disminuye la duraci車n y frecuencia de
las crisis
Grado C
S赤ndrome de la fase retardada del
sue?o45
Adultos-ancianos
Disminuye el tiempo de latencia del
sue?o
Grado B
C芍ncer de seno o pr車stata46
Adultos
Efecto coadyuvante que estimula al
sistema inmune
Grado B
Enfermedades
neurodegenerativas: Alzheimer47
Ancianos
Mejora el sue?o y suprime la agitaci車n
en estos pacientes
Grado C
Enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington48
Adultos-ancianos
Aumenta el sue?o total, disminuye
s赤ntomas nocturnos
Grado C
Desfase horario (jet lag)49
Adultos-ancianos
Reduce los s赤ntomas del jet lag y mejora
la calidad de sue?o
Grado A
de reducir la proliferaci車n de c谷lulas cancerosas
de mama estr車geno-dependientes) y de c芍ncer de
pr車stata.1,2
Una de las propiedades m芍s sobresalientes de
este indol es su potencial antioxidante, la hormona atraviesa todas las membranas celulares, por lo
que tiene la capacidad de capturar radicales libres
directa e indirectamente en todos los compartimentos de la c谷lula, con lo que se disminuye el
estr谷s oxidativo celular. Esto la ha hecho parte de
los componentes de cremas y bloqueadores solares
que prometen protecci車n y el antienvejecimiento
de la piel.3
En pa赤ses como M谷xico se usa terap谷uticamente para el insomnio cr車nico, para contrarrestar los
s赤ntomas producidos por el jet lag en la tripulaci車n
de vuelos internacionales y en pacientes ciegos con
trastornos del sue?o. La prescripci車n m谷dica es v赤a
oral con tabletas de 1 a 3 mg. En ancianos es usada
para disminuir el insomnio, uno de los s赤ntomas
que se presentan en Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson.4,5 En pediatr赤a, en ni?os con discapacidad neurol車gica de entre 3 y 14 a?os de edad,
la melatonina es prescrita para contrarrestar tras-
tornos del sue?o.5 En cada uno de los usos terap谷uticos se ha observado una mejor赤a paulatina,
aunque los mismos autores de estos ensayos cl赤nicos, proponen un mayor n迆mero de estudios controlados con la melatonina, como 迆nica variable,
para confirmar si sus beneficios son significativos.
Los efectos secundarios al uso de la melatonina que
reportan estos pacientes son: fatiga, mareos, n芍usea, cefalea, y somnolencia.6 La tabla 1 resume los
usos cl赤nicos que hasta ahora se le han dado a esta
hormona.
En pa赤ses como Espa?a, Francia e Inglaterra est芍
prohibido el uso de la melatonina en la cl赤nica debido a la falta investigaci車n b芍sica sobre sus efectos
secundarios a largo plazo. Por esta raz車n es necesario profundizar sobre los efectos que esta hormona
tiene en el proceso de la reproducci車n, y reflexionar sobre su uso en poblaci車n con capacidad reproductiva.
Desde el siglo pasado la melatonina ha sido involucrada en la funci車n reproductiva. En los mam赤feros, dependiendo de la especie en estudio, se le ha
propuesto como antigonadotr車pica y progonadotr車pica. En el humano existe controversia acerca de
Vol. 54, N.o 4. Julio-Agosto 2011
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Fertilidad masculina modulada por melatonina
2
1
NPV
N迆cleo supraquiasm芍tico
Nervio 車ptico
Gl芍ndula
pineal
5
M
E
L
A
T
O
N
I
N
A
3
Pico alcanzado a la
medianoche
MELATONINA
Inicio de la
producci車n
de melatonina
2:00 pm 8:00 pm
4 NA
disminuci車n de
los niveles de
melatonina
3:00 am
- Receptor MT1 MT2
- Receptor nuclear ROR o RZR
- Atrapada radicales libres
- Prote赤nas citoplasm芍ticas
(calmodulina, calreticulina, tubulina)
- Una porci車n se une a la alb迆mina
8:00 am
Hora del d赤a
M谷dula espinal
6
Sitios a los que
se une la
melatonina
7
6-hidroximelatonina
6-sulfatoximelatonina
Hidroxilaci車n y dealquilaci車n
H赤gado
Excreci車n urinaria
Figura 1. V赤as nerviosas involucradas en el encendido de la se?al para la s赤ntesis de la melatonina (MEL) en la gl芍ndula
pineal durante la escotofase (1-5). Durante la oscuridad se activan se?ales nerviosas que viajan a trav谷s del nervio
車ptico y llegan al n迆cleo paraventricular NPV (1), al n迆cleo supraquiasm芍tico (2) y de ah赤 hasta la m谷dula espinal
(3), la cual a trav谷s de los ganglios cervicales superiores que terminan con el nervio conario (este 迆ltimo libera a la
noradrenalina NA [5]), este neurotransmisor al unirse a sus receptores adren谷rgicos desencadena la s赤ntesis de la
melatonina en el pinealocito. La gr芍fica a la derecha muestra el pico alcanzado de los niveles de melatonina en humano
secretados por la gl芍ndula pineal durante la noche, el cual se encuentra alrededor de los 80 pg/ml. Una vez liberada
la melatonina al plasma, 谷sta es capaz de unirse a diferentes sitios blancos (6). La melatonina es metabolizada en el
h赤gado y su metabolito es excretado en orina (7-9).
En pa赤ses como Espa?a,
Francia e Inglaterra
est芍 prohibido el uso
de la melatonina en la
cl赤nica debido a la falta
investigaci車n b芍sica sobre
sus efectos secundarios a
largo plazo.
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Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
sus efectos sobre la actividad reproductiva. En consideraci車n a los escasos resultados de las investigaciones en este campo, nuestro proposito es revisar
los efectos producidos por la melatonina ex車gena
sobre la reproducci車n masculina de mam赤feros para
evaluar los efectos colaterales que pudiera tener su
uso cr車nico en el proceso reproductivo de algunas
especies de mam赤feros masculinos y en el hombre.
S赤ntesis y metabolismo de la melatonina
La melatonina (N-acetyl-5-metoxitriptamina) es una
hormona lipof赤lica sintetizada y liberada tanto por
la gl芍ndula pineal como por otros sitios extrapinea-
M. Vel芍zquez Paniagua, J. Guti谷rrez-Ruiz, B. Prieto-G車mez
PINEALOCITO
TRIPT?FANO
5-hidroxitriptofano
PKC
5-hidroxitriptamania
CREB
NAT
AMPc
?
N-acetilserotonina
ATP
HIOMT
melatonina
MELATONINA
Figura 2. Se muestra la s赤ntesis de la melatonina en el pinealocito una vez que se une la noradrenalina a sus receptores
汐, 汕. Esta uni車n provoca la s赤ntesis de cAMP y la activaci車n de la enzima prote赤na kinasa C (PKC), la cual induce una
serie de fosforilaci車n de prote赤nas para promover la transcripci車n del gen CREB. La traducci車n de este gen a prote赤na
produce la enzima limitante de la s赤ntesis de la melatonina, la N-acetiltransferasa. Finalmente, la N-acetilserotonina es
transformada a melatonina a tr芍ves de la enzima hidroxiortometiltransferasa.
les.7 En el cerebro, el mayor aporte de melatonina
es proporcionado por la gl芍ndula pineal, en este
sitio su s赤ntesis y liberaci車n depende de los ciclos
luz-oscuridad, y se obtiene el pico m芍ximo de la
1:00 a las 3:00 de la ma?ana, de acuerdo con la
especie (figura 1).
Una vez iniciada la fase de oscuridad, esta informaci車n es trasmitida por el nervio 車ptico al n迆cleo
paraventricular, al n迆cleo supraquiasm芍tico y a la
m谷dula espinal, de donde emergen los nervios del
ganglio cervical superior que alcanzan a la gl芍ndula
pineal a trav谷s del nervio conario (figura 1). Finalmente, las terminales nerviosas del nervio conario,
liberan noradrenalina (NA), que al unirse a sus
receptores _-`-adren谷rgicos en el pinealocito ac-
tivan una cascada de se?alizaci車n que promueve
la s赤ntesis de la N-acetiltransferasa (NAT), la enzima limitante de la s赤ntesis de melatonina.7
La s赤ntesis de melatonina en el pinealocito requiere de tript車fano, como sustrato, que es transformado a serotonina gracias a una serie de reacciones enzim芍ticas. La serotonina en presencia de la
enzima hidroxindol-O-metiltransferasa (HIOMT)
es transformada a melatonina. En la figura 2 se
muestra la s赤ntesis de la melatonina dependiente
de la v赤a noradren谷rgica, as赤 como las enzimas involucradas en 谷sta.8 Una vez liberada la hormona
al l赤quido extracelular se une a alb迆mina (prote赤na
trasportadora) o a sus sitios blancos (figura 1). La
vida media de la melatonina es aproximadamente
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Tambi谷n en las c谷lulas epiteliales del
epid赤dimo de rata se han encontrado
sitios de uni車n de alta afinidad para
los receptores MT1 y MT2.Estos
hallazgos sugieren que la melatonina
podr赤a estar involucrada en alguno o
algunos de los eventos de maduraci車n,
transporte y almacenamiento de los
espermatozoides.
de 25 a 35 minutos y su concentraci車n en plasma
est芍 en el orden de los picogramos. La melatonina
es metabolizada por el h赤gado a trav谷s de una serie de reacciones enzim芍ticas que involucran a la
P450 y a diferentes subformas de enzimas (CYP1A2,
CYP1A1 y CYP1B1), las cuales catalizan hidroxilaci車n y dealquilaci車n. El metabolito derivado de
estas reacciones es la 6-hidroximelatonina, que por
una reacci車n de conjugaci車n es transformada a
6-sulfatoximelatonina, este metabolito es excretado por la orina9 (figura 1).
Receptores de melatonina asociados
al eje reproductivo en mam赤feros
La melatonina es una hormona muy lipof赤lica, atraviesa cualquier membrana biol車gica. En mam赤feros
se han descrito 2 receptores membranales, el MT1
(alta afinidad) y el MT2 (baja afinidad). La figura
2 muestra los receptores a la melatonina en mam赤feros del sexo masculino localizados en 車rganos,
tejidos y c谷lulas involucradas en la funci車n reproductora.7 Tambi谷n se resumen las principales se?ales de transducci車n derivadas de la uni車n de melatonina a su receptor membranal. Los receptores
MT1 y MT2 son de 7 dominios transmembranales y est芍n acoplados a prote赤nas Gi, por lo que su
estimulaci車n inhibe la formaci車n de monofosfato
de adenosina c赤clico (cAMP). El receptor MT1 se
acopla a diversas prote赤nas G (Gi?2, Gi?3, G?q G?s,
G?z y G?16), lo que provoca una diversidad de respuestas fisiol車gicas inhibidoras principalmente, por
ejemplo, la disminuci車n del cAMP, que origina la
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Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
disminuci車n de la prote赤na kinasa A (PKA) y de
la fosforilaci車n de CREB. Los receptores MT1 se
acoplan tambi谷n a canales de K+ activados por Ca2+
y a canales de K+ activados por prote赤na G.10 Los
receptores MT2 tienen una distribuci車n m芍s restringida, se han descrito en retina, pr車stata y epid赤dimo
de rata. Funcionalmente se les ha involucrado en
la fisiolog赤a de la retina y en la modulaci車n de la
amplitud de los ritmos circadianos.11 Los MT2
est芍n acoplados a la inhibici車n de la cascada del
cAMP, son capaces de estimular a la prote赤na Gq,
lo que induce la hidr車lisis de fosfatidilinositol. Sin
embargo, difieren de los MT1 en que su activaci車n
produce una disminuci車n de monofosfato de guanosina c赤clico (cGMP).10
Otro receptor detectado para este indol ha sido
localizado en el n迆cleo y pertenece a la superfamilia RZR/ROR, correspondiente a los receptores
hu谷rfanos. Una vez que la melatonina se une a estos receptores es capaz de regular la transcripci車n
de varios genes, por ejemplo, el que codifica para
la super車xidodismutasa, una enzima antioxidante,7
hasta la fecha se desconoce si estos receptores est芍n
involucrados en la regulaci車n de genes que participen en los procesos de reproducci車n. Existe un
solo reporte que demuestra una disminuci車n en la
producci車n celular epitelial por la activaci車n de los
receptores nucleares en el epid赤dimo de la rata.12
Efectos de la melatonina sobre el eje
hipot芍lamo-hip車fisis-g車nadas
Los estudios de la melatonina sobre este eje reproductivo se han realizado principalmente en
roedores. En el hipot芍lamo de la rata Wistar, la
melatonina es capaz de inhibir la liberaci車n de la
hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)
como consecuencia de hiperpolarizar a las neuronas Gn-RH-谷rgicas en el hipot芍lamo anterior, con
lo que se inhibe la secreci車n puls芍til de dichas neuronas.13 Otros autores reportan que los implantes
de melatonina en el hipotal芍mo inhiben la secreci車n de gonadotropinas y la actividad gonadal de
roedores.13
Recientemente se ha descrito un nuevo sistema
de neurotrasmisi車n aferente a las neuronas Gn-RH谷rgicas denominado sistema kisspeptinas/KiSS-1R.
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