LA NORADRENALINA - SciELO

[Pages:15]ARTICULO DE REVISION

LA NORADRENALINA

SU ROL EN LA DEPRESI?N

JORGE TEI.I.EZ VARGAS*

A partir de las investigaciones realizadas en los a?os 60 y la respuesta al tratamiento con antidepresivos tric?clicos se ha involucrado a la noradrenalina en la etiolog?a del episodio depresivo mayor. La aparici?n de los inhibidores selectivos de la recaptaci?n de serotonina, con igual eficacia y menor incidencia de efectos secundarios que los antidepresivos tric?clicos impuls? y desarroll? la etiolog?a serotonin?rgica en los trastornos afectivos. Investigaciones recientes y dise?o de mol?culas antidepresivas, como la reboxetina, consideradas inhibidoras selectivas de la recaptaci?n de noradrenalina (NARI), han puesto nuevamente de relieve los aspectos noradren?rgicos en la etiolog?a y terap?utica de los episodios depresivos.

El presente art?culo revisa los aspectos biomoleculares, los modelos de investigaci?n animal y la farmacodin?mica de las nuevas mol?culas antidepresivas de tipo noradren?rgico. Palabras Claves: Noradrenalina, depresi?n, antidepresivos, reboxetina.

NORADRENALINE ITS ROLE IN DEPRESSION

From investigation in the 60's and therapeutic response to tricyclic antirepressants, naradrenaline has been involved in the etiology of major depressive episodes. Introduction of selective serotonin reuptake inhibitors, equally efficientbut with lesser incidence of secondary effects than tricyclics, favored serotoninergic etiology in the affective disorders.

Recent investigations and synthesis of antidepressive molecules, such as reboxetine, selective noradrenaline reuptake inhibitors (NARI), newly emphasizes the role of noradrenaline in etiology and therapy of depressive episodes. This paper reviews biomolecular aspects, animal investigation models and pharmacodynamics of noradrenergic antidepressive molecules.

Key Words: Noradrenaline, Depression Disorder, Antidepres^?nts, Reboxetine.

Jefe Departamento de Psiquiatr?a. Fundaci?n Universitaria de Ciencias de la Salud. Hospital San Jos?, Bogot?. Vicepresidente Federaci?n Latinoamericana de Psiquiatr?a Biol?gica. Director Cient?fico de la Asociaci?n Colombiana contra la Depresi?n y el P?nico. E-mail: tellezjorge@

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INTRODUCCI?N

Schildkraut, Bunney y Davis pos-

tularon en 1965 la teor?a que invo-

caba el d?ficit de noradrenalina

como la causa de la enfermedad

depresiva, trabajo que constituy? el

primer intento de explicaci?n biol?gica del s?ndrome depresivo (1/2).

Con base en estos postulados se di-

se?? el tratamiento farmacol?gico

con inhibidores de la monoamino

oxidasa (IMAOS) y los antidepre-

sivos tric?clicos, f?rmacos que par-

cialmente respaldaron la teor?a

no-radren?rgica porque act?an en

forma simult?nea sobre los

receptores

noradren?rgicos,

serotonin?rgicos e histamin?rgicos.

La noradrenalina es un neurotrans-misor que se ha relacionado con la motivaci?n, el estado de alerta y vigilia, el nivel de conciencia, la percepci?n de los impulsos sensitivos,

la regulaci?n del sue?o, del apetito y de la conducta sexual y la neu-romodulaci?n de los mecanismos de recompensa, aprendizaje y memoria, funciones que con frecuencia se encuentran alteradas en el paciente deprimido. A excepci?n de la vigilancia, las dem?s funciones involucran la acci?n conjunta de la noradrenalina y otro neurotransmi-sor (Figura 1).

La disminuci?n en la concentraci?n de noradrenalina encontrada en los pacientes con trastornos de la conducta alimentaria parece ser la responsable de la hipotensi?n arterial, la bradicardia, la hipotermia y la depresi?n que se observa en este grupo'

,(3)

ASPECTOS NEUROANAT?MICOS

Las neuronas noradren?rgicas est?n localizadas en el locus ceruleus,

Figura 1

sueno humor emoci?

nciones coonoscrtivas

motivaci?n

La etiolog?a de los cuadros afectivos es polig?nica y multifactorial e involucra la acci?n de varios neurotrasmisores. En la figura se incluyen las funciones cognoscitivas y afectivas moduladas por noradrenalina, serotonina y dopamina.

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situado en el piso del cuarto ventr?culo, y en el ?rea tegmental lateral y desde all? proyectan sus conexiones al t?lamo, la am?gdala, el hipocampo, el hipot?lamo y la corteza cerebral (neocortex). El locus ceruleus juega un papel preponderante en las respuestas de adaptaci?n y vigilancia preparando al individuo para la lucha o la huida, coordinando las respuestas al estr?s y al miedo (Figura 2).

El locus ceruleus act?a como un sistema f?sico que mantiene el estado de vigilia y prepara al animal o al individuo para luchar o huir. Este sistema puede desincronizarse y originar alteraciones a nivel simp?tico central y perif?rico, disfunci?n que constituir?a las bases neuroana-t?mica y neurof?siol?gica de los trastornos psiqui?tricos relacionados

con el estr?s, como la depresi?n mayor o el trastorno de estr?s post-traum?tico.

Con la edad disminuyen el n?mero de las c?lulas del locus ceruleus, los receptores y la producci?n de noradrenalina.

El ?rea tegmental integra las fun-

ciones auton?micas a trav?s de las

neuronas

pre-ganglionares

sin?pti-cas y los n?cleos del tracto

solitario y el motor dorsal del vago.

Su activaci?n produce bradicardia e

hipotensi?n arterial.

La hormona liberadora de cortico-tropina (CRH) act?a como un neu-rotransmisor sobre las neuronas del locus ceruleus, estimulando la producci?n de noradrenalina, la cual por un mecanismo de retroalimen-taci?n inhibe la CRH.

Figura 2

V?as noradren?gicas del cerebro humano. El hipot?lamo secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) la cual estimula la producci?n de noradrenalina en el locus ceruleus, cuyas neuronas est?n conectadas con el neocortex, el t?lamo, el sistema Ifmbico, el hipot?lamo, el cerebelo y la medula espinal. Parece existir una mecanismo de retraolimentaci?n negativa entre los niveles de CRH y noradrenalina que se altera en el estr?s cr?nico y en la depresi?n.

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METABOLISMO DE LA NORADRENALINA

La noradrenalina es sintetizada a partir del amino?cido fen?alanina, el cual por acci?n de la fenilalanina hidrox?asa y el cofactor pteridina es convertido en tirosina, que por acci?n de la tirosina hidrox?asa y la presencia del ion ferroso, de ox?geno y del cofactor tetrahidropte-ridina, es trasformada en dopa.

La dopa sufre p?rdida de un ?tomo de carbono, por acci?n de la dopa decarboxilasa y es trasformada en dopamina, que por acci?n de la dopamina beta hidrox?asa en presencia de cobre, ox?geno y fosfato asc?rbico es convertida en la noradrenalina (Figura 3).

Una parte es tras-formada en normetanefrina, que por acci?n de catecol-orto-met?-trasferasa (COMT) es convertida en el ?cido 3-hidroxi-4-metoxi-mand?-lico. Otra porci?n es trasformada en ?cido 3-4 dihidroximand?lico, que por acci?n de la monoamino oxida-sa (MAO) es convertido en ?cido 3-hidroxi-4-metoxi mand?lico, y otra es trasformada en 3,4 dihidroxi-fe-n?-glicol que por acci?n de la MAO es metabolizado a 3-hidroxi 4-me-toxi-fen? glicol (HMPG) el metabo-lito m?s importante de la noradre-nalina(4).

El metabolismo de la noradrenalina sigue tres v?as.

A partir del estudio pionero de Maas(5) diferentes investigadores

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han utilizado los niveles s?ricos o urinarios del HMPG corno un marcador biol?gico de la actividad no-radren?rgica y un predictor de la respuesta antidepresiva.

Teniendo en cuenta los hallazgos de

Maas se supuso que los pacientes

deprimidos, con inhibici?n

psico-motora y con niveles

disminuidos

de

HMPG

responder?an mejor a la

desipramina y a la imipramina, en

tanto que aquellos con depresi?n

ansiosa y con niveles normales de

HMPG mejorar?an con el uso de la

amitriptilina, pero los resultados

cl?nicos no sustentaron esta hip?tesis.

Estudios posteriores (6>T> utilizaron los niveles s?ricos del HMPG, para precisar el empleo de imipramina o amitriptilina, en pacientes deprimidos con niveles disminuidos, en tanto que usaron antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptaci?n de serotonina (ISRS) en aquellos con cifras normales. Estudios que presentan fallas metodol?gicas e impiden generalizar los resultados obtenidos.

Una investigaci?n adelantada por Garvey y Tuason(8) con 16 pacientes deprimidos, con historia familiar de trastornos depresivos, encontr? que los niveles de HMPG no se modificaron despu?s de seis semanas de tratamiento. Este resultado permiti? concluir que la alteraci?n del metabolismo de la nora-drenalina y los consiguientes niveles bajos del HMPG se deben a un mecanismo bioqu?mico adaptativo

existente en los pacientes deprimidos, y que por lo tanto no se puede considerar como un predictor de la respuesta farmacol?gica.

Datos tan disimiles en las concentraciones urinarias y plasm?ticas del HMPG permiten concluir a los investigadores, que este metaboli-to, por si solo, no es un buen indicador del metabolismo de la nora-drenalina ni un predictor de la respuesta farmacol?gica.

NORADRENALINA Y RECEPTORES

Los receptores noradren?rgicos son de dos clases: alfa y beta. Los receptores alfa-1 son excitadores y est?n localizados en el cerebro, las fibras musculares lisas vasculares e intestinales, y el m?sculo card?aco. Su estimulaci?n produce aumento del calcio intracelular y activaci?n de los sistemas del fosfatidilinosi-tol y de la protein-kinasa C.

Los receptores alfa-2 son inhibidores y se encuentran en el cerebro, las fibras musculares lisas vasculares e intestinales, la terminal nerviosa y las plaquetas, donde parece estar relacionado con el fen?meno de agregaci?n plaquetaria. Su acci?n origina disminuci?n de la ade-nil ciclasa e inhibici?n de los canales del calcio. Este se corr?porta como un autorreceptor, es decir, es el responsable de la informaci?n de la retroalimentaci?n en la producci?n de noradrenalina: su excitaci?n produce disminuci?n de la libera-

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ci?n del neurotransmisor, en tanto que al ser bloqueado se produce mayor liberaci?n por parte de las neuronas noradren?rgicas.

Los betarreceptores son denominados beta-1, beta-2 y beta-3 y su acci?n excitadora o inhibitoria utiliza la v?a de la adenilciclasa. Los receptores beta-1, est?n localizados a nivel card?aco y son excitadores. Los beta-2 tambi?n tienen acci?n excitadora y est?n localizados en el m?sculo liso, el m?sculo estriado, el h?gado y los linfocitos. Los receptores beta-3 se localizan en el tejido graso.

Los

antidepresivos

noradren?rgi-cos act?an sobre los

receptores beta del cerebro y de los

linfocitos produciendo una

disminuci?n de la respuesta del

receptor.

La noradrenalina activa los receptores beta-adren?rgicos responsables de la activaci?n de la v?a del monofosfato c?clico de adenosina (AMPc), de los segundos y terceros mensajeros de la trasducci?n intra-celular y del sistema regulador de los factores neurotr?ficos de la neurona.

La primera acci?n ocurre mediante fosforilaci?n y regulaci?n de la pro-tein-kinasa del AMPc, de la fosfoli-pasa C, del fosfoinositol-3 del receptor post-sin?ptico y las protein-kinasas dependientes del calcio(9).

Los receptores alfa-2 act?an como autorreceptores en la terminal no-

radren?rgica y su afinidad aumenta en los estados depresivos, lo cual sugiere una alteraci?n en la liberaci?n de noradrenalina. Adem?s, se ha encontrado una respuesta plana del AMPc al estimular el adreno-rreceptor alfa-2, lo cual hace pensar en la existencia de una alteraci?n a nivel del receptor (10).

El receptor N-Metil-D Aspartato (NMDA) juega un papel importante en la modulaci?n de la transmisi?n noradren?rgica en el SNC. Los amino?cidos que excitan el receptor NMDA producen aumento en la estimulaci?n de liberaci?n de noradrenalina en el hipocampo01}.

INTERACCIONES ENTRE NORADRENALINA Y SEROTONINA

Varios hechos cl?nicos y

neuroana-t?micos hacen suponer la

existencia de un sistema de

retroalimenta-ci?n

entre

noradrenalina y seroto-nina:

1) Niveles elevados de noradrenalina activan el autorreceptor alfa-1 en la neurona serotonin?rgica, aumentando la tasa de disparo y liberaci?n de serotonina.

2) Las fibras noradren?rgicas iner-

van los n?cleos del rafe donde est?n

situadas

las

neuronas

serotoni-n?rgicas. A su vez, la

serotonina puede inhibir la

actividad del locus ceruleus ,

especialmente la relacionada con/los

est?mulos dolorosos, mediantje la

acci?n sobre los receptores 5-HTla

y el 5-HT2a, utili-

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zando la v?a de los amino?cidos excitadores, como el glutamato (12). Este mecanismo explicar?a la eficacia cl?nica de la amitriptilina en el tratamiento del dolor cr?nico de tipo neurop?tico.

3)

Algunas

funciones

noradren?r-gicas como la regulaci?n

del sue?o, la ansiedad y la

irritabilidad son compartidas con

los mecanismos serotonin?rgicos,

como se esquematiz? en la figura 1.

4) Las crisis del trastorno de p?nico parecen ser originadas por una desincronizaci?n del locus ceru-leus; raz?n por la cual, los antidepresivos noradren?rgicos ser?an los f?rmacos indicados para su tratamiento. Sin embargo, la experiencia cl?nica ha demostrado que s?lo la imipramina y la clomipramina, que poseen acci?n noradren?rgica y serotonin?rgica, son los ?nicos antidepresivos que han demostrado ser eficaces. Por otra parte, se han obtenido excelentes resultados terap?uticos al utilizar los ISRS y los inhibidores de la mono-amino-oxi-dasa (1MAOS), f?rmacos de un marcado perfil serotonin?rgico.

5) El pindolol un betabloquedor no-radren?rgico ha demostrado poseer acci?n serotonin?rgica. Algunos investigadores, lo han empleado junto con los ISRS, tipo fluoxetina, obteniendo una respuesta antidepresiva m?s temprana que disminuye la duraci?n del per?odo de la-tencia del antidepresivo.

NORADREHALINA Y DEPRESI?N

NORADRENALINA Y DEPRESI?N

En los estados depresivos se ha observado desincronizaci?n de las descargas de noradrenalina del locus ceruleus que podr?an explicar las anormalidades de sus funciones a nivel central y perif?rico.

En el estr?s cr?nico, el hipot?lamo secreta hormona liberadora de cor-ticotropina (CRH) que al actuar sobre el locus ceruleus incrementa la s?ntesis de noradrenalina y al mismo tiempo disminuye la utilizaci?n de los cambios adaptativos del individuo, lo cual se traduce en incremento en la concentraci?n del neurotrasmisor. Este modelo de estr?s cr?nico se emplea, por analog?a, como modelo para la enfermedad depresiva y permite evaluar los cambios en el sistema noradren?r-gico: reducci?n de la densidad de los beta-adrenorreceptores, aumento en la densidad de los receptores alfa-1 y alfa-2 y disminuci?n de la respuesta del AMPc (13).

Los cambios en los adrenorecepto-res conforman una funci?n adap-tativa (plasticidad neuronal) cuyo objetivo es disminuir el desarrollo de la enfermedad depresiva, pero resultan insuficientes para impedir la aparici?n de los s?ntomas depresivos (Figura 4).

Esta afirmaci?n ha sido corrobora/

da por las investigaciones de Leo-nard(13) quien cre? un modelo animal de la depresi?n., Al extirpar los

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bulbos olfatorios de la rata, se producen cambios en la funci?n de la am?gdala, en donde disminuyen las concentraciones de noradrenalina; disminuci?n que origina aumento de la densidad de los adrenorrecep-tores alf a-1 y alfa-2, modificaciones similares a las observadas en los pacientes deprimidos.

Los cambios adaptativos

post-bul-bectom?a

olfatoria

desaparecen al cabo de algunas

semanas de tratamiento con

reboxetina (inhibidor selectivo de la

recaptaci?n de la noradrenalina).

Diferentes hechos sugieren que existe un d?ficit en la actividad no-radren?rgica responsable de la

aparici?n de los s?ntomas depresivos:

a) Niveles urinarios de MHPG frecuentemente disminuidos en los pacientes con depresi?n end?gena

(5,6,7,14,15)

b) Menores concentraciones urinarias de HMPG en los pacientes con depresi?n bipolar que los pacientes con depresi?n monopolar (14/15).

c) Tanto los antidepresivos como la terapia electroconvulsiva (TEC) producen down-regulat?on de los beta-adrenorreceptores, acci?n que es aceptada por varios autores como un marcador bioqu?mico de la eficacia antidepresiva (12/16).

Figura 4

Receptor postsinaptico

alfa 2

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La acci?n de la noradrenalina es modulada por los autoreceptores y las respuestas de los receptores post-sin?pticos alfa 2. El aumento de la densidad de los receptores pre y postsin?pticos (up-regulation) resulta insuficiente para impedir el progreso de la enfermedad depresiva. El mecanismo de recaptaci?n (A) es inhibido por las nuevas mol?culas, como la reboxetina, lo cual permite una mayor concentraci?n del neurotransmisora nivel pre-sin?tico y la disminuci?n de la sintomatolog?a depresiva.

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