Melatonina y su utilidad en la Carlos F Pérez-Beltrán1 ...

Art?culo de revisi?n Med Int M?x 2014;30:419-424.

Melatonina y su utilidad en la

pr?ctica diaria

RESUMEN

La melatonina es una indolamina sintetizada de manera end?gena por la gl?ndula pineal, cuya regulaci?n est? dada por el ciclo luz-oscuridad. Se le ha atribuido un gran n?mero de propiedades terap?uticas; sin embargo, s?lo se ha comprobado su utilidad en el tratamiento del insomnio, la descompensaci?n horaria y su propiedad como antioxidante. Con base en la bibliograf?a, se sabe que las concentraciones s?ricas y en l?quido cefalorraqu?deo var?an considerablemente seg?n la edad de las personas, por lo que el descenso en las concentraciones de ?sta podr?a relacionarse con los procesos neurodegenerativos que sufren en especial los adultos mayores. En la enfermedad de Alzheimer se ha estudiado la utilidad de la melatonina para disminuir su progresi?n; sin embargo, a?n falta informaci?n que justifique su prescripci?n en esa enfermedad.

Palabras clave: melatonina, enfermedad de Alzheimer.

Carlos F P?rez-Beltr?n1 Enrique Juan D?az-Greene2 Federico L Rodr?guez-Weber3

1 Residente de Medicina Interna. 2 Profesor titular del curso de Medicina Interna. 3 Profesor adjunto del curso de Medicina Interna. Hospital ?ngeles Pedregal. Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad La Salle.

Melatonin and its Usefulness in the Daily Practice

ABSTRACT

Melatonin in an indolamine, which has an endogenous synthesis by pineal gland, which is regulated by the light-darkness cycle. It has been attributed many therapeutic properties; however, it has been proved its use in the management of insomnia, jet lag, and its antioxidant function. Based on literature, it is known that serum and cerebrospinal fluid concentrations vary depending on people age, whereby decreased levels of melatonin could be related with nerodegenerative processes undergo mainly older adults. It has been studied the usefulness of melatonin to diminish the development of Alzheimer disease; however, there is a lack of information that justify its use in this disease.

Key words: melatonin, Alzheimer disease.

Recibido: 12 de noviembre 2013 Aceptado: 28 de marzo 2014

Correspondencia: Dr. Federico L Rodr?guez Weber fweber@

Este art?culo debe citarse como P?rez-Beltr?n CF, D?az-Greene EJ, Rodr?guez-Weber FL. Melatonina y su utilidad en la pr?ctica diaria. Med Int M?x 2014;30:419-424.

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Volumen 30, N?m. 4, julio-agosto, 2014

ANTECEDENTES

Desde el punto de vista farmacol?gico, se ha reconocido claramente el papel de la melatonina; algunos la consideran medicina naturista y, por tanto, es tomada indiscriminadamente por la poblaci?n que le atribuye muchos beneficios y ning?n o casi ning?n efecto colateral.

Por lo anterior, en este art?culo revisamos el conocimiento que se encuentra en la bibliograf?a m?dica para subrayar el papel de la melatonina como recurso terap?utico y reconocer sus efectos secundarios.

La melatonina es una indolamina cuyas caracter?sticas bioqu?micas (lipof?lica e hidrof?lica) le confieren la capacidad de atravesar las barreras corporales con facilidad, incluida la barrera hematoencef?lica1,2 y, adem?s, actuar sobre receptores de membrana, citos?licos y nucleares.3

Se identific? por primera vez en extractos de la gl?ndula pineal de bovinos a mediados del siglo XX. Se cre?a que ten?a cierto efecto en la agregaci?n de gr?nulos de melanina, lo que confer?a un cambio de coloraci?n dependiente de la luz solar en la piel de las ranas, por lo que se pens? ser?a ?til en el tratamiento contra el vit?ligo;1 sin embargo, con base en los estudios realizados con esta indolamina, se le han atribuido m?ltiples propiedades ajenas a la pigmentaci?n cut?nea, como su utilidad en el tratamiento del insomnio,1,2,4,5 el posible efecto neuroprotector contra enfermedades neurodegenerativas,2,4-7 como la enfermedad de Alzheimer,4 as? como su capacidad para resincronizar el reloj biol?gico, como en la descompensaci?n horaria.8,9

Fisiolog?a y metabolismo

La producci?n de melatonina ocurre en la gl?ndula pineal y est? regulada por el n?cleo supraquiasm?tico, considerado "el reloj biol?gico"

del organismo (regulador del ciclo circadiano). La oscuridad total es el principal est?mulo para su bios?ntesis y, por tanto, su concentraci?n en los l?quidos corporales se relaciona directamente con el ciclo luz-oscuridad.1

Se ha detectado mayor secreci?n de melatonina en periodos de oscuridad total1 y sus concentraciones disminuyen durante los primeros 30 minutos de exposici?n a la luz.2 De manera fisiol?gica, muestra un pico en su secreci?n entre las 2 y las 4 am para despu?s descender gradualmente en la segunda mitad de la noche.1 Por otro lado, las concentraciones s?ricas de melatonina var?an seg?n la edad del individuo, son mayores en ni?os entre uno y tres a?os de edad y alcanzan concentraciones s?ricas de aproximadamente 325 pg/mL en comparaci?n con las de los adultos j?venes: en promedio, 10 a 60 pg/mL.1

Ante la luz, los fotorreceptores retinianos se encuentran hiperpolarizados. Al suprimir totalmente este est?mulo, ?stos trasmiten la se?al hacia el n?cleo supraquiasm?tico a trav?s de la v?a retinohipotal?mica. De aqu? se proyectan fibras que descienden por el tallo cerebral hasta la cadena ganglionar cervical superior. Estas fibras ganglionares simp?ticas se dirigen a la gl?ndula pineal, donde se libera norepinefrina que act?a sobre receptores beta-adren?rgicos que inducen la s?ntesis de melatonina1,2 y, posteriormente, es liberada a la circulaci?n cerebral y de all? al l?quido cefalorraqu?deo.

La melatonina es metabolizada principalmente en el h?gado por el sistema enzim?tico del citocromo P-450.2 Su principal metabolito es la 6-sulfatoximelatonina, que puede detectarse en sangre y en orina. Administrada por v?a intravenosa, se distribuye de manera sist?mica r?pidamente, con vida media en suero de 0.5 y 5.6 minutos, seg?n la actividad enzim?tica del individuo.1,10 Su excreci?n principalmente es por v?a renal1 y se lleva a cabo en forma de sulfato.2

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Mecanismo de acci?n

La melatonina ejerce sus acciones farmacol?gicas mediante dos receptores principalmente: MT1 y MT2.2 El primero se distingue por ser un receptor de alta afinidad y el MT2 es de baja afinidad.1,4 Ambos receptores se encuentran en el n?cleo supraquiasm?tico del hipot?lamo, aunque tambi?n se encuentran en ciertos tejidos, como el intestino, el endotelio de vasos sangu?neos y los ovarios.1 Ambos forman parte de la familia de receptores acoplados a prote?nas G que inhiben la adenilato ciclasa.2

La acci?n en el receptor MT1 genera el efecto promotor de sue?o. Por otro lado, a la acci?n en los receptores MT2 se le atribuyen propiedades cronobi?ticas, es decir, la capacidad de modificar la fase o periodo del ciclo circadiano.2 Con base en esta propiedad cronobi?tica, se ha estudiado la utilidad de la melatonina en el tratamiento de distintos padecimientos, como el s?ndrome de fase retardada del sue?o, el s?ndrome de descompensaci?n horaria y el trastorno por cambios en el turno laboral.2

La melatonina activa las enzimas antioxidantes, incluidas la super?xido dismutasa, la glutati?n peroxidasa, la glutati?n reductasa y la catalasa,6 adem?s de facilitar el transporte de electrones a trav?s de la cadena respiratoria mitocondrial, con lo que reduce la p?rdida neuronal por apoptosis, la lipoperoxidaci?n, la formaci?n de carbonilos y el da?o secundario al ADN.11 Adem?s, la melatonina protege al citoesqueleto neuronal, lo que incluye a los microt?bulos, microfilamentos y filamentos intermedios, que constituyen estructuras esenciales para mantener las diversas formas y funciones neuronales a trav?s de la inhibici?n de la hiperfosforilaci?n de la prote?na Tau.7

Se ha vinculado a la melatonina con una gran variedad de procesos celulares, neuroendocri-

nos y neurofisiol?gicos, entre los que destacan: el ritmo circadiano (inicio del sue?o fisiol?gico y ciclos de sue?o-vigilia),1,4 la liberaci?n de hormonas c?clicas,5 la regulaci?n del sistema inmunol?gico4,12 y como potente antioxidante, lo que se atribuye a su funci?n "barredora" de radicales libres.1,4,13 Con respecto a esta ?ltima funci?n (antioxidante), por tener gran facilidad para atravesar las barreras corporales, tiene efecto neuroprotector al prevenir el estr?s oxidativo en el sistema nervioso central.4,14 En 1993 se descubri? el potencial antioxidante de la melatonina contra el hidroxilo (OH), radical libre con alta toxicidad, producto de la respiraci?n aerobia,15 responsable de m?s de 50% del da?o total celular secundario a radicales libres, que incluye a las neuronas y a las c?lulas de la gl?a. La evidencia hasta el momento apunta a que la melatonina y sus metabolitos act?an en los radicales libres, ejerciendo su acci?n "barredora" de especies t?xicas reactivas de ox?geno.4

Las especies reactivas de ox?geno tienen efecto t?xico en la membrana mitocondrial interna. Esto aumenta el flujo de calcio hacia el interior del organelo, que induce la formaci?n de radicales libres. El mecanismo por el que se atribuye el efecto antioxidante de la melatonina no se ha aclarado por completo; sin embargo, se considera que la melatonina se une a la membrana mitocondrial y estabiliza la fluidez de esa membrana, con lo que se normaliza el flujo de calcio hacia el interior.4

Brzezinski se?ala la ausencia de efectos adversos graves con la ingesti?n de melatonina a dosis fisiol?gicas (0.1-0.3 mg/d?a) y farmacol?gicas (110 mg/d?a).1 Entre los efectos secundarios poco frecuentes que se le atribuyen a la melatonina destacan: dolor de cabeza, somnolencia, pesadillas, mareos, depresi?n, ataques de p?nico, dolores estomacales, diarrea y cambios en la presi?n arterial.

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Melatonina y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una afecci?n relacionada con el envejecimiento cerebral en la que ocurren procesos neurodegenerativos que se distinguen por la p?rdida cognitiva progresiva y alteraciones del comportamiento. Ciertas caracter?sticas histopatol?gicas en pacientes con enfermedad de Alzheimer delatan la existencia de placas seniles extracelulares, formadas principalmente por prote?na -amiloide y ovillos neurofibrilares intracelulares, mismos que est?n compuestos principalmente por prote?na Tau hiperfosforilada y prote?na asociada con microt?bulos. El origen de esta enfermedad contin?a siendo incierto, aunque se considera multifactorial. Se han propuesto como factores implicados en la predisposici?n gen?tica, procesos inflamatorios relacionados con liberaci?n de citocinas, estr?s oxidativo y neurotoxicidad por iones met?licos.4

Braak y su grupo destacan concentraciones bajas de melatonina en el l?quido cefalorraqu?deo, as? como la p?rdida del ciclo circadiano en la secreci?n de esta indolamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Adem?s, se ha observado un descenso progresivo en las concentraciones de melatonina en el l?quido cefalorraqu?deo a medida que progresa la enfermedad.4 Por lo anterior, se sugiere que las concentraciones bajas de melatonina en el l?quido cefalorraqu?deo pueden servir como un biomarcador temprano en los primeros estadios de la enfermedad de Alzheimer.

Asimismo, se ha sugerido que la p?rdida del ciclo circadiano en la producci?n de melatonina y su descenso en el l?quido cefalorraqu?deo en pacientes con enfermedad de Alzheimer son secundarias a la p?rdida del ARNm que codifica para el receptor adren?rgico 1 y a la regulaci?n a la alza de la expresi?n gen?tica de la MAO, que provocar?a una alteraci?n de la inervaci?n

noradren?rgica y la disminuci?n en las concentraciones de serotonina, que es precursora en la bios?ntesis de ?sta. La administraci?n complementaria con melatonina ha demostrado mejor?a en la ritmicidad del ciclo circadiano y en la memoria de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por tal motivo, se sugiere que la administraci?n complementaria con esta indolamina podr?a constituir una posible estrategia para el tratamiento preventivo y sintom?tico de esta enfermedad.4

Prote?na Tau

Esta prote?na promueve el ensamblaje y la estabilidad entre los microt?bulos en el sistema nervioso central, y esta funci?n est? deteriorada cuando sufre hiperfosforilaci?n.

La hiperfosforilaci?n puede tener su origen en m?ltiples situaciones, por ejemplo, por estr?s oxidativo secundario a la existencia de radicales libres. El cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer tiene hiperfosforilaci?n de la prote?na Tau tres a cuatro veces m?s que el cerebro de adultos sin esta enfermedad. Adem?s, existe una relaci?n positiva entre el n?mero de ovillos neurofibrilares y el d?ficit cognitivo en estos pacientes.4

En la actualidad se desconoce el porcentaje de las acciones de la melatonina que protegen los organelos celulares del deterioro morfol?gico y alteraciones fisiol?gicas. Sin embargo, las acciones combinadas de la melatonina que protegen a las neuronas y a la gl?a de la destrucci?n, por su conocido mecanismo de acci?n, no se observan por alg?n otro antioxidante fisiol?gico conocido. Esta capacidad antioxidante y la gran facilidad de atravesar las m?ltiples barreras corporales, como la barrera hematoencef?lica, hace a la melatonina un f?rmaco importante a considerar en la prevenci?n y tratamiento de la neurodegeneraci?n. Asimismo, se ha documentado el da?o al citoesqueleto, secundario a la exposi-

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ci?n cr?nica de radicales libres4 y a la ingesti?n cr?nica de antipsic?ticos, como el haloperidol y el beneficio atribuido a la melatonina contra estos da?os.

Para demostrar la importancia de las concentraciones de melatonina en el sistema nervioso central se realiz? un experimento con ratas, a las que se administr? haloperidol, v?a intratecal, que inhibe a la enzima 5-hidroxiindol-O-metiltranferasa, indispensable en la bios?ntesis de melatonina. Se observ? que hab?a afectaci?n de la memoria espacial, as? como hiperfosforilaci?n de la prote?na Tau. Posteriormente se administr? melatonina de manera complementaria y simult?nea a la administraci?n de haloperidol y se demostr? una disminuci?n gradual y parcial en el da?o molecular, as? como disminuci?n del deterioro en la conducta.4,16

Utilidad de la melatonina en la descompensaci?n horaria

Una revisi?n que incluy? 10 estudios doble ciego que compararon la capacidad de la melatonina (a dosis de 0.5, 5 y 8 mg) para tratar los efectos adversos generados por la descompensaci?n horaria, en comparaci?n con placebo, efectuados en personas que realizan viajes que atraviesan cinco o m?s husos horarios, determin? que la melatonina reduce los s?ntomas a dosis de 5 mg v?a oral. No se encontraron diferencias significativas entre la administraci?n de 5 y 8 mg de melatonina. Con respecto a la comparaci?n realizada con dosis de 0.5 y 5 mg se encontr? que tienen un efecto similar en la disminuci?n de los s?ntomas de la descompensaci?n horaria; sin embargo, fue menor el tiempo de latencia para lograr el sue?o con dosis de 5 mg.

Asimismo, se report? que la administraci?n de melatonina justo antes de dormir y de que fueran apagadas las luces durante los vuelos no s?lo disminuye el tiempo de latencia del sue?o,

sino que tambi?n mejora la calidad del mismo y disminuye el cansancio matutino.

Un estudio compar? la administraci?n de melatonina pre y posr?gimen (es decir, antes, durante y despu?s de arribar al destino programado) contra posr?gimen (despu?s de arribar al destino programado) y contra placebo; se encontr? que no hubo diferencia significativa entre la administraci?n de melatonina pre y posr?gimen. Sin embargo, la administraci?n de melatonina como posr?gimen se relacion? con menor incidencia de descompensaci?n horaria y menores alteraciones del sue?o, con p < 0.005 y p < 0.01, respectivamente. Por lo anterior se concluye que no ofrece ninguna ventaja administrar melatonina como medida profil?ctica para evitar los s?ntomas inducidos por la descompensaci?n horaria. Con respecto al posr?gimen, la melatonina mejora la calidad del sue?o (p < 0.05), disminuye el tiempo de latencia para conciliar el sue?o (p < 0.05), la somnolencia diurna y la fatiga generada por la descompensaci?n horaria (p < 0.05).8

CONCLUSI?N

Con base en la evidencia, la melatonina tiene dos funciones comprobadas, a saber: inductora del sue?o y antioxidante.

La utilidad de la melatonina contra el insomnio se atribuye a la reducci?n que ?sta genera del tiempo de latencia del sue?o, de los despertares nocturnos y a que adem?s promueve y prolonga la duraci?n y calidad del mismo.

La funci?n antioxidante se debe a la activaci?n de m?ltiples enzimas antioxidantes, como la super?xido dismutasa, glutati?n peroxidasa y glutati?n reductasa.

Se han reportado otras cualidades, como su utilidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer,

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