IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DOIS - SISTEMA COMPLEMENTO

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IMUNOLOGIA ? CAP?TULO DOIS SISTEMA COMPLEMENTO

Gene Mayer, Ph.D. Tradu??o: PhD. Myres Hopkins

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DR MYRES HOPKINS ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

EITURA (EM INGL?S) Male et al. Immunology 7th edi??o, cap?tulo 4 OBJETIVOS - Compreender as diferentes vias da ativa??o do complemento (C). - Conhecer os mecanismos enzim?ticos e n?o enzim?ticos da ativa??o do complemento - Conhecer as propriedades biol?gicas dos produtos da ativa??o do complemento - Conhecer o significado do sistema C na resist?ncia do hospedeiro, inflama??o e danos ao pr?prio organismo - Compreender os mecanismos de regula??o da ativa??o do complemento e seus produtos

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Jules Bordet (1870-1961), descobridor do sistema complemento Biblioteca Nacional de Medicina

Figura 1 Etapas da ativa??o do complemento

I. FUN??ES DO COMPLEMENTO

Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um componente termo l?bil do soro que era capaz de lisar bact?ria (atividade destru?da (inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o complemento ? hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro tamb?m de outras maneiras. O complemento pode opsonizar bact?ria para uma melhor fagocitose; pode recrutar e ativar v?rias c?lulas incluindo c?lulas polimorfonucleares (PMNs) e macr?fagos; pode participar na regula??o de respostas de anticorpos e pode auxiliar na elimina??o de complexos imunol?gicos e c?lulas apopt?ticas. Complemento tamb?m tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflama??o e danos tissulares e pode disparar anafilaxia. O complemento compreende mais de 20 prote?nas s?ricas diferentes (ver Tabela 1) que s?o produzidas por uma variedade de c?lulas incluindo, hepat?citos, macr?fagos e c?lulas epiteliais do intestino. Algumas prote?nas do complemento ligam-se a imunoglobulinas ou a componentes de membrana das c?lulas. Outras s?o proenzimas que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras prote?nas do complemento. Com a clivagem algumas das prote?nas do complemento liberam fragmentos que ativam c?lulas, aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bact?ria.

Nomenclatura do

complemento

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Tabela 1. Prote?nas do sistema Complemento

Via Cl?ssica Via da Lectina Via Alternativa Via L?tica

Prote?nas de ativa??o:

C3, Fatores B & D*, Properdina (P)

C1qrs, C2, C3, C4

Prote?nas de Controle: C1-INH, C4-BP

Prote?na de liga??o ? manana (MBP), protease mananaassociada a serina (MASP, MASP2)

C5, C6, C7,

Fatores I* & H,

C8, C9

fator acelerador de

decaimento (DAF),

Receptor de

complemento

1(CR1), etc.

Prote?na S

Componentes sublinhados adquirem atividade enzim?tica quando ativados.

Componentes marcados com um asterisco t?m atividade enzim?tica na sua forma inativa.

II. VIAS DE ATIVA??O DO COMPLEMENTO

A ativa??o do complemento pode ser dividida em quatro vias (figura 1): a via cl?ssica, a via da lectina, a via alternativa e a via do ataque ? membrana (ou via l?tica). Ambas as vias cl?ssica e alternativa levam ? ativa??o da C5 convertase e resulta na produ??o de C5b que ? essencial para a ativa??o da via do ataque ? membrana.

FILME Ativa??o do Complemento e Fun??es Biol?gicas

Alta Resolu??o Quicktime Baixa Resolu??o Quicktime

? Scott R. Barnum, Universidade do Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary

CGAP

Vias do complemento com mais detalhes da CGAP/Biocarta

A. VIA CL?SSICA (Figura 2)

Ativa??o de C1 C1, uma prote?na multi-subunit?ria contendo tr?s prote?nas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga ? regi?o Fc das mol?culas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com ant?geno. A liga??o de C1 n?o ocorre a anticorpos que n?o se complexaram com ant?geno e a liga??o requer ?ons c?lcio e magn?sio. (N.B. Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superf?cies em pat?genos na aus?ncia de anticorpo). A liga??o de C1 a anticorpo ? via C1q e esta prote?na deve realizar liga??o cruzada com pelo menos duas mol?culas de anticorpo para ser firmemente fixada. A liga??o de C1q leva ? ativa??o de C1r que por sua

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vez ativa C1s. O resultado ? a forma??o de uma "C1qrs" ativada, que ? uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b.

Ativa??o de C4 e C2 (gera??o de C3 convertase) O fragmento C4b liga-se ? membrana e o fragmento C4a ? liberado no microambiente. "C1qrs" ativada tamb?m cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se ? membrana em associa??o com C4b, e C2b ? liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a ? uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b.

Ativa??o de C3 (gera??o de C5 convertase) C3b liga-se ? membrana em associa??o com C4b e C2a, e C3a ? liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante ? uma C5 convertase. A gera??o de C5 convertase ? o fim da via cl?ssica.

Alguns dos produtos da via cl?ssica t?m atividades biol?gicas potentes que contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tamb?m t?m efeitos detrimentais se produzidos de maneira n?o regulada. Tabela 2 sumariza as atividades biol?gicas dos componentes da via cl?ssica.

Tabela 2. Atividade Biol?gica dos produtos da via cl?ssica

Componente Atividade Biol?gica

C2b

Procinina; clivada pela plasmina para liberar cinina, que resulta em edema

Anafilotoxina; pode ativar bas?filos e

mast?citos induzindo sua degranula??o

C3a

resultando no aumento da permeabilidade

vascular e contra??o das c?lulas da

musculatura lisa, levando ? anafilaxia

Opsonina; promove fagocitose pela liga??o

C3b

a receptores do complemento

Ativa??o de c?lulas fagocit?rias

C4a

Anafilotoxina (mais fraca que C3a)

C4b

Opsonina; promove fagocitose pela liga??o a receptores do complemento

Se a via cl?ssica n?o for regulada poder? haver produ??o cont?nua de C2b, C3a, e C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via cl?ssica. Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via cl?ssica ? regulada.

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Tabela 3. Regula??o da Via Cl?ssica

Componente Regula??o

Todos

C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q

C3a

CInativador C3a (C3a-INA; Carboxipeptidase B); inactiva C3a

C3b

Fatores H e I; Fator H facilita a degrada??o de C3b pelo Fator I

C4a

C3-INA

Prote?na ligadora de C4 (C4-BP) e Fator

I; C4-BP facilita a degrada??o de C4b pelo

C4b

Fator I; C4-BP tamb?m previne a

associa??o de C2a com C4b bloqueando

assim a forma??o da C3 convertase

A import?ncia de C1-INH na regula??o da via cl?ssica ? demonstrada pelo resultado de uma defici?ncia neste inibidor. Defici?ncias de C1-INH est?o associadas com o desenvolvimento de angioedema heredit?rio.

A. Gera??o da C3 convertase na via cl?ssica B Ativa??o de C3 pela via cl?ssica Figura 2 C Gera??o da C5 convertase na via cl?ssica

Figura 3 Via iniciada pela lectina

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