TEMA 4 -2019

Revista Cl?nica de la Escuela de Medicina UCR-HSJD

V.9 N.2: 22-29 ISSN-2215 2741

TEMA 4 -2019:

Generalidades del c?ncer g?strico

Recibido: 14/01/2019 Aceptado: 15/04/2019

1 Valent?n Rojas-Montoya 2 Nicole Montagn?

1 Especialista en oncolog?a quir?rgica. Hospital San Juan de Dios, San Jos?, Costa Rica. Correo electr?nico: varomo14@

2 Medicina general y cirug?a. Universidad de las Ciencias M?dicas, San Jos?, Costa Rica. Correo electr?nico: montagnenicole1@

Resumen El c?ncer g?strico conlleva un gran impacto social a nivel mundial por ser una de las primeras causas de muerte por c?ncer. ?nicamente entre el 1-3 % de los casos se detecta un componente hereditario(5), lo que indica que su origen es mayoritariamente ambiental. El c?ncer g?strico tiende a emerger de una gastritis o inflamaci?n cr?nica subyacente acompa?ada de hipoclorhidia, la cual suele ser ocasionada por Helicobacter pylori. Ante un est?mulo lesivo, el epitelio normal del est?mago desarrolla gastritis cr?nica atr?fica que evoluciona a metaplasia y posteriormente a lesiones displ?sicas(9). La sintomatolog?a suele ser muy inespec?fica y el examen f ?sico es normal al inicio. El diagn?stico, entonces, es tard?o y se realiza por medio de endoscop?a con toma de biopsia(7). El cribado rutinario con gastroscop?a no est? recomendado a pesar de que los datos epidemiol?gicos del c?ncer g?strico siguen siendo alarmantes(7).

Abstract Gastric cancer has an important social impact because it is one of the leading causes of cancer death. Only 1-3 % of cases have a hereditary component(7), which suggests an environmental origin. Gastric cancer tends to emerge from gastritis or underlying chronic inflammation accompanied by hypochlorida, which is usually caused by Helicobacter pylori. When faced with a harmful stimulus, the normal epithelium of the stomach develops chronic atrophic gastritis that progresses to metaplasia and subsequently to dysplastic lesions(9). The symptomatology is usually very nonspecific and initially the physical examination is normal. The diagnosis is then delayed and is performed by means of endoscopy plus biopsy. Routine screening with gastroscopy is not recommended even if the epidemiological data of gastric cancer remains alarming.

Palabras clave

Key words

C?ncer g?strico; Helicobacter pylori; adenocarcino- Gastric cancer; Helicobacter pylori; gastric adenocar-

ma g?strico; endoscop?a.

cinoma; endoscopy.

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Introducci?n El c?ncer g?strico (CG) conlleva un gran impacto social por su alta morbimortalidad(7). Es una patolog?a con origen mayoritariamente ambiental y tiende a emerger de una gastritis o inflamaci?n cr?nica subyacente acompa?ada de hipoclorhidia, la cual suele ser ocasionada por Helicobacter pylori. La sintomatolog?a inespec?fica y el examen f ?sico normal al inicio construyen el mal pron?stico del paciente por un abordaje y tratamiento tard?o. Es importante conocer las generalidades del CG por su alta prevalencia y agresividad en la poblaci?n.

Epidemiolog?a

A nivel mundial, el CG corresponde a la segunda causa de muerte por c?ncer en hombres y a la tercera en mujeres(13). La incidencia ha descendido principalmente por la erradicaci?n de Helicobacter pylori; sin embargo, el n?mero de casos ha aumentado debido a una mayor supervivencia de la poblaci?n y a un n?mero mayor de diagn?sticos a edades m?s tempranas(7). Las tasas m?s altas se presentan en China, Jap?n, Corea, Europa del este, pa?ses tropicales de Am?rica del Sur y Costa Rica(11). Las tasas m?s bajas ocurren en los Estados Unidos, Australia y ?frica.

La migraci?n internacional modifica la exposici?n a factores de riesgo ambientales y esto implica cambios en los datos epidemiol?gicos. Al parecer la influencia ambiental es mayor que la gen?tica, por ejemplo, los japoneses que migran a los Estados Unidos disminuyen la incidencia y mortalidad(7).

gastritis cr?nica atr?fica que evoluciona a metaplasia y posteriormente a lesiones displ?sicas(9). Su localizaci?n m?s frecuente es en el est?mago distal con ulceraciones y suele ser bien diferenciado.

El CG difuso presenta alta invasi?n, mal pron?stico y es indiferenciado. Este predomina en ambos sexos con una mediana edad a los 38 a?os(7). Con frecuencia existe historia familiar con penetrancia autos?mica dominante. En este caso, el tumor de tipo difuso no deriva de lesiones premalignas, sino que el carcinoma es la primera expresi?n de la enfermedad. Implica engrosamiento generalizado del est?mago; especialmente en el cardias se puede presentar como linitis pl?stica por la infiltraci?n de la pared del est?mago con el tumor. Se relaciona con mutaciones en el gen CDH1 entre el 30 y 50% (5). Esta mutaci?n predomina en mujeres e implica p?rdida de la funci?n de la E-cadherina (mol?cula implicada en uniones intercelulares y migraci?n celular).

La incidencia del linfoma g?strico est? aumentando con un predominio en el g?nero masculino y un pico a los 60 a?os(4). La mayor?a son linfomas no Hodgkin, y el est?mago es el sitio extraganglionar m?s com?n. En hombres j?venes el linfoma primario de c?lulas B del est?mago deriva del tejido linfoide asociado mucosas (MALT) y est? asociado con la infecci?n por Helicobacter pylori(4). Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) corresponden al 5 % de todos los sarcomas y el est?mago es el sitio m?s frecuentemente afectado(4). Estos surgen mayormente de la pared intestinal y parecen originarse de c?lulas intersticiales de Cajal, que tienen funci?n perist?ltica.

Clasificaci?n

La mayor?a de los tumores del est?mago se clasifican como adenocarcinomas y han sido divididos en dos principales tipos: difuso e intestinal. Por a parte, el linfoma g?strico corresponde a menos del 5 % de todos los tumores g?stricos malignos y est? particularmente asociado con el virus de Ebstein-Barr(4).

El adenocarcinoma g?strico de tipo intestinal conforma hasta 70% de los casos(7). Es el subtipo histol?gico m?s frecuente en ?reas de alta incidencia y est? plenamente influenciado por factores ambientales. Predomina en hombres de mayor edad, con un pico a los 70 a?os(11). Ante un est?mulo lesivo, el epitelio normal del est?mago desarrolla

Factores de riesgo mm Diet?ticos Son factores de riesgo los alimentos salados, ahumados y ricos en grasas, as? como la ingesta de alcohol, bebidas calientes y una dieta pobre en fibra, frutas y vegetales. El consumo de compuestos N-nitrosos y las nitrosaminas end?genas promueven la carcinog?nesis g?strica, mientras que algunos antioxidantes, por ejemplo el ?cido asc?rbico, pueden bloquear la preparaci?n de esos compuestos(11). En Jap?n existe una aparente asociaci?n con el consumo de pescado.

mm Historia familiar Los casos hereditarios corresponden ?nicamente a un rango entre el 1 y 3 % de todas las neoplasias

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g?stricas. La prevalencia de metaplasia intestinal, de gastritis atr?fica e hipoclorhidria es significativamente mayor en familiares de primer grado de pacientes con adenocarcinoma g?strico hereditario de tipo difuso, s?ndrome de Lynch y poliposis adenomatosa familiar(11).

Existe una asociaci?n gen?tica ligada a mutaciones en el gen CDH1 hasta el 40 % de los familiares con adenocarcinoma difuso hereditario(5). Se estima que el riesgo a lo largo de la vida para contraer este c?ncer a los 80 a?os es 67 % en hombres y 83 % en mujeres(7). Es por esto por lo que se recomienda una gastrectom?a profil?ctica en familiares mayores de 20 a?os con mutaciones en el gen CDH1(5).

Mientras que el CG de tipo difuso tiene relaci?n con sangre de tipo A, el g?nero femenino, con la mutaci?n de la E. cadherina y el CDH1, el tipo intestinal es m?s ambiental, pues solamente tiene relaci?n con la mutaci?n en el gen APC(4). Se ha reportado un aumento de tres veces el riesgo de CG entre familiares de primer grado(4).

mm Lesiones premalignas Las lesiones premalignas son las que se asocian con gastritis cr?nicas (H. pylori, anemia perniciosa, gastritis cr?nica atr?fica, metaplasia intestinal, entre otros). Estas se relacionan sobre todo con el tumor de subtipo intestinal. La enfermedad de M?n?trier o gastritis hipertr?fica grande tiene un 10 % de asociaci?n con el CG(13).

mm Helicobacter pylori Helicobacter pylori es una bacteria gram negativo que se adquiere temprano en la infancia y permanece durante el resto de la vida adulta si no se trata. Al menos el 50 % de los adultos est?n infectados por esta bacteria(7); sin embargo, la minor?a (menos del 1 %) desarrollan CG(7).

El Centro Internacional de Investigaciones sobre el C?ncer,que forma parte de la Organizaci?n Mundial de la Salud, declar? en 1994 al Helicobacter pylori como carcin?geno humano clase I para el CG de ambos subtipos (difuso e intestinal)(7,9). Es responsable de hasta el 90 % de los c?nceres que no son del cardias(9). De hecho, el c?ncer del cardias no se asocia fuertemente a esta infecci?n, suponiendo que surge de factores de riesgo similares a los del c?ncer esof?gico y es?fago de Barret(9).

El CG tiende a emerger de una gastritis o inflamaci?n cr?nica subyacente acompa?ada de hipoclorhidia, la cu?l

suele ser ocasionada por H. pylori(9). La gastritis promueve la carcinog?nesis mediante la cascada de Correa(3), que inicia con gastritis cr?nica atr?fica, evoluciona luego a metaplasia intestinal, a displasia y por ?ltimo a neoplasia. Este mecanismo sucede entre los 30 y 50 a?os y los cambios iniciales ocurren en la primera d?cada de la vida, que es cuando coloniza H. pylori(9).

Algunos estudios documentan que la tasa de infecci?n por H. pylori no es mayor que en la que se observa en pacientes sin CG. Esto se explica probablemente porque cuando se desarrolla la neoplasia, hay abundante metaplasia intestinal e hipoclorhidia que ocasionan un est?mago mucho menos habitable para la persistencia del H. pylori.

Las cepas de H. pylori m?s virulentas son las productoras de la citotoxina vacuolizante A (VacA) y las que poseen el gen A asociado a citotoxina (CagA). Especies reactivas de ox?geno pueden ser generadas por la infecci?n y causar mutaciones en el ADN. En cuanto a factores del hospedero, los que poseen bajos niveles de hierro inducen una mejor adherencia de la bacteria al epitelio de la mucosa g?strica. Tambi?n pueden presentar polimorfismos del gen que codifica la citoquina inflamatoria interleucina-1B y tienen mayor riesgo de padecer lesiones precancerosas.

VacA es una citotoxina que se introduce en c?lulas de hospedero para formar canales i?nicos o poros en la membrana plasm?tica para cambiar su permeabilidad. VacA tambi?n induce apoptosis porque interfiere en la funci?n mitocondrial. Adem?s, esta citotoxina puede actuar como un inmunosupresor, pues inhibe el desarrollo de c?lulas T.

El gen citot?xico CagA codifica para una oncoprote?na que ingresa directamente a las c?lulas g?stricas por un mecanismo de secreci?n tipo IV(2). Una vez dentro del citoplasma, el CagA se fosforila en secuencias EPIYA que inician la carcinog?nesis. Las secuencias EPIYA se clasifican en A, B, C y D, de acuerdo con los amino?cidos terminales. En el este de Asia predominan las cadenas D, las cuales inducen m?s atrofia g?strica y metaplasia intestinal, mientras que individuos como los africanos solo presentan una atrofia g?strica muy leve.

La expresi?n de la interleucina-1B disminuye las secreciones ?cidas del est?mago y crea un ambiente de riesgo para la gastritis cr?nica y ?lceras p?pticas. Esto conduce a la acumulaci?n de bacterias y sus toxinas y de mediadores antiinflamatorios. Por

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ende, el CG es meramente una consecuencia de esta inflamaci?n cr?nica y no acompa?a de manera simult?nea a la gastritis.

mm Otros factores de riesgo Algunos de los factores de riesgo modificables son la presencia de obesidad, el tabaco y el formar parte de un nivel socioecon?mico bajo, pues este ?ltimo es consistente con la mayor prevalencia de H. pylori. Por otra parte, los factores de riesgo no modificables comprenden el g?nero masculino, la edad avanzada y el hecho de pertenecer al grupo sangu?neo A.

Cl?nica Los s?ntomas al inicio son inespec?ficos y similares a los de otras patolog?as g?stricas, como la ?lcera p?ptica, por ejemplo. El dolor epig?strico que se alivia temporalmente con anti?cidos es un s?ntoma temprano en el 70 % de los casos(7). Conforme avanza la enfermedad, puede presentarse dolor abdominal difuso, n?useas, v?mitos, saciedad temprana y s?ndrome constitucional (anorexia, astenia y p?rdida de peso).

El examen f ?sico es normal al inicio y solo un tercio de los pacientes presentar?n sangre oculta en heces. Posteriormente, se puede hallar caquexia, masa abdominal y hepatomegalia. Algunas adenopat?as podr?an predecir met?stasis, como ocurre con la adenopat?a supraclavicular izquierda (n?dulo de Virchow), adenopat?a periumbilical (n?dulo de hermana Mar?a Jos?) y adenopat?a axilar izquierda (n?dulo de Irish).

Las localizaciones m?s frecuentes de afectaci?n metast?sica son: h?gado, peritoneo, ganglios locorregionales y, a distancia, ovario, sistema nervioso central, hueso y pulm?n. La afectaci?n metast?sica ov?rica se conoce como tumor de Krukemberg. La afectaci?n peritoneal (carcinomatosis peritoneal) puede provocar estre?imiento, dolor abdominal difuso y ascitis. Tambi?n la enfermedad metast?sica podr?a presentarse con fracturas patol?gicas o derrame pleural.

En estadios avanzados se pueden encontrar cuadros paraneopl?sicos, los cuales son infrecuentes. Lo m?s prevalente es el estado de hipercoagulabilidad (s?ndrome de Trousseau), que podr?a presentarse con tromboembolismo y trombosis venosa profunda. Menos frecuentemente podr?an aparecer lesiones cut?neas como queratosis seborreica, acantosis nigricans o vasculitis sist?micas.

mm Diagn?stico El est?ndar de diagn?stico es la gastroscop?a con toma de biopsia. Al visualizar la existencia del tumor primario por este m?todo, se puede valorar su tama?o, su riesgo de sangrado, obstrucci?n o perforaci?n. Para observar posible afectaci?n metast?sica y ganglionar se utiliza la tomograf ?a toraco-abdomino-p?lvica.

En algunos casos, la laparoscop?a exploradora tiene alta sensibiladad para detectar met?stasis, como ocurre en el caso de la carcinomatosis peritoneal, la cual puede ser indetectable mediante pruebas de imagen. La tomograf ?a por emisi?n de positrones ocasiona falsos positivos como falsos negativos y no es una prueba imprescindible.

mm Estadificaci?n La estadificaci?n del tumor se realiza con endoscop?a y con tomograf ?a toraco-abdomino-p?lvica y consiste en analizar el tama?o y profundidad de afectaci?n del tumor primario (T), la existencia o no de afectaci?n ganglionar locorregional (N) y la existencia de met?stasis a distancia (M). La estadificaci?n se divide en dos: cl?nica (c) y patol?gica (p). En el cuadro I se ilustra la estadificaci?n TNM del c?ncer g?strico.

Cuadro I. Estadificaci?n TNM del c?ncer g?strico

TNM

T1a T1b T2 T3 T4a T4b N0 N1 N2 N3a N3b M0 M1

Hallazgo anatomopatol?gico

L?mina propia Submucosa

Muscular propia Subserosa Serosa

Estructuras adyacentes 0 ganglios afectos 1-2 ganglios afectos 3-6 ganglios afectos

7-15 ganglios afectos 16 ganglios afectos No afectaci?n de ?rganos a distancia Afecta ?rganos a distancia

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Estadio

T y N

M

IA

T1N0

M0

IB

T2N0; T1N1

M0

IIA

T3N0; T2N1; T1N2

M0

IIB T4aN0; T3N1; T2N2; T1N3 M0

IIIA

T4aN1; T3N2; T2N3

M0

IIIB

T4bN2-3; T4aN3

M0

IV

Cualquier T y N

M1

Los niveles de pepsin?geno tipo I y II (PG I y PG II) en suero reflejan el estado funcional de la mucosa g?strica. El PG I se produce en la mucosa g?strica y el tipo II en el duodeno; por ende, si se atrofia la mucosa g?strica, el PG I deja de producirse. Un cociente disminuido de PGI/ PG II detecta ?nicamente gastritis cr?nica atr?fica y no determina la existencia o no de c?ncer(11). Este m?todo funciona entonces para detectar un factor de riesgo del CG bien diferenciado, pero no del c?ncer de tipo difuso. Podr?a utilizarse como un m?todo de cribado sencillo y barato, aunque antes de usarlo masivamente, se deben determinar en la poblaci?n donde se va a emplear. Por otra parte, el tamizaje rutinario del CG con gastroscop?a no est? recomendado(7).

Fuente: Lamarca Lete, A. et al. (2013)(7).

Tratamiento

Mediante exploraci?n f?sica y t?cnicas de imagen se logra una estadificaci?n cl?nica; por ejemplo, un cM1 es hallar ganglio Virchow porque el ganglio est? fuera de la zona regional g?strica, un cN1 es hallar 2 adenopat?as mediast?nicas y un cT2 es afectaci?n de la capa muscular en una endoscop?a. La estadificaci?n patol?gica es la que se obtiene por estudios anatomopatol?gicos, es decir, en un pT2 no se observa infiltraci?n m?s all? de la capa muscular y una infiltraci?n en 12 de los ganglios afectos ser? un estadio pN3a(7).

Figura I. Algoritmo de actuaci?n ante el diagn?stico de neoplasia g?strica. PET: tomograf?a por emisi?n de positrones; RMN: resonancia magn?tica nuclear; Qt: quimioterapia; QtRt: quimio-radioterapia concomitante; TC: tomograf?a computarizada. Lamarca Lete, A. et al. (2013)(7).

mm Prevenci?n La erradicaci?n del H. pylori disminuye el riesgo de CG en un 40 % para la prevenci?n primaria (individuos asintom?ticos) y en un 54 % para la prevenci?n terciaria (previene la ocurrencia de una segunda neoplasia g?strica)(13). El n?mero necesario que se debe tratar para prevenir un caso de CG va desde 15, en hombres chinos, hasta 245, en mujeres en los Estados Unidos(9). Existe una preocupaci?n acerca de eliminar este agente, pues est? inversamente relacionado con el adenocarcinoma esof?gico(9). La ausencia de H. pylori podr?a causar da?os m?s severos en la mucosa esof?gica. Adem?s, se cuestiona la erradadicaci?n masiva de esta bacteria por el riesgo de que esta genere cepas resistentes a los antibi?ticos y porque no ofrece garant?as de eliminaci?n definitiva. Un buen medio de eliminaci?n podr?a ser la vacunaci?n; sin embargo, todav?a no se ha aprobado una vacuna.

La estadificaci?n del tumor se clasifica en enfermedad localizada, localmente avanzada o metast?sica (figura I). Para la enfermedad localizada que incluye pacientes hasta T2N0, se puede plantear tratamiento endosc?pico para todo tumor de menos

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